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AntineoplasticAgent第九章抗肿瘤药物主要内容掌握熟悉了解掌握环磷酰胺、氟尿嘧啶、巯嘌呤、甲氨蝶呤的化学结构、理化性质及用途。熟练应用该类药物的结构特点和性质，解决药物的生产、检验、运输、贮存的相关问题

。熟悉抗肿瘤药物的分类、生物烷化剂和抗代谢抗肿瘤药的结构类型，熟悉常用生物烷化剂和抗代谢抗肿瘤药的结构特点、作用特点。了解天然抗肿瘤药物和金属抗肿瘤药物及生物烷化剂、抗代谢抗肿瘤药的作用机理；学会认识药物的结构及疗

效之间的关系。学习要求授课内容重点难点拓展链接学习小结抗肿瘤药物学以致用主要内容重点难点环磷酰胺、氟尿嘧啶、巯嘌呤、甲氨蝶呤的名称、化学结构、理化性质、临床用途。典型药物的化学结构和结构特点。学习要求授课内

容重点难点拓展链接学习小结学以致用抗肿瘤药物主要内容概述第一节第二节生物烷化剂抗代谢药物学习要求授课内容重点难点拓展链接学习小结学以致用第三节抗肿瘤抗生素第四节抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物抗肿瘤药物主要内容学习要求授课内容重点难点拓展链接学习小结学

以致用抗肿瘤药物概述第一节第二节生物烷化剂抗代谢药物第三节抗肿瘤抗生素第四节抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物主要内容学习要求授课内容重点难点拓展链接学习小结学以致用抗肿瘤药物第一节第二节生物烷化剂小结抗代谢药物

小结第三节抗肿瘤抗生素小结第四节抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物小结主要内容单选题多选题问答题学习要求授课内容重点难点拓展链接学习小结学以致用案例分析抗肿瘤药物概述严重威胁人类健康的常见病和多发病；死亡率第二位--

-仅次于心脑血管疾病肿瘤定义肿瘤现状肿瘤治疗化疗作用药物分类1、肿瘤定义细胞或变异细胞的异常增殖形成的肿块；良性者称瘤：包在荚膜内，增值慢，不转移；恶性肿瘤：不包在荚膜内，增值快，转移；Cancer：螃蟹（汉译）。异常细胞的失控生长，无限制地向外周扩散、浸润。2、肿瘤现状2020年全

世界癌症发病率将比现在增加50%。新患者由每年1000万增到1500万，死亡数由每年600万增至1000万。•目前我国每年癌症的发病人数约为200万，死于癌症的人数超过140万。•我国恶性肿瘤排行：肺癌、肝癌、胃癌、食管癌、结直肠癌、乳腺癌、宫颈癌及鼻

咽癌。•每年的4月15日到4月22日是“全国抗癌宣传周”3、肿瘤治疗手术治疗化学治疗放射治疗生物治疗其它治疗4、化学治疗的作用用化学药物治疗肿瘤。强调综合治疗，主要作用有以下三方面：1、根治性治疗手段；2、术后辅助化疗；3、晚期肿瘤病人姑息性治疗手段。5、药物分类一）.生

物烷化剂：氮芥二）.抗代谢药物：５－氟尿嘧啶三）.抗肿瘤抗生素：阿霉素四）.抗肿瘤的植物药有效成分及其衍生物：紫杉醇❖药物在体内能形成缺电子活泼中间体或其他具有活泼的亲电性基团的化合物，进而与肿瘤细胞的生物大分子（

ＤＮＡ，ＲＮＡ，酶）中富电子基团（氨基，巯基，羟基等）发生共价结合，使其丧失活性，致肿瘤细胞死亡．❖属于细胞毒类药物.第一节生物烷化剂BioalkylatingAgents药物的分类与特点❖一．氮芥类❖二.亚乙基亚胺类❖三.甲磺酸酯及多元

醇类❖四.亚硝基脲类❖五.金属铂配合物C链接拓展氮芥类药物的起源氮芥类药物源于芥子气（硫芥，二氯二乙硫醚）。芥子气为无色或淡黄色油状液体，具有大蒜或芥末的气味，性质稳定。第一次世界大战期间芥子气被德国作为军用毒气使用，后来发现其对淋巴癌有治疗作用，但由于对人的毒性太大，不可能作为药物使用，后来对其

结构进行改造得到了氮芥类抗肿瘤药物。SCH2CH2ClCH2CH2Cl芥子气一、氮芥类❖结构通式NRCICI载体部分烷化剂部分双--氯乙胺R=脂烃基，脂肪氮芥；R=芳烃基，芳香氮芥。β-氯乙胺类发现SCICI芥子气

一次大战毒气，对淋巴癌有治疗作用，毒性大NH3CCICI氮芥作用机制---脂肪氮芥：先生成亲电性的高活性亚乙基亚铵正离子。RNCHCH2Ch2CH2ClClRN+CH2CH2Cl-Cl-RNCHCH2CH2CH2XCl-Cl-X-RN+CH2CH2X

X-RNCH2CH2XCH2CH2Xquickquickslowslow先失去氯离子生成碳正离子中间体，再与细胞中的亲核中心起烷基化反应。作用机制---芳香氮芥：ArNCHCH2CH2CH2ClCl-Cl-ArNCH2CH2CH2CH2XCl-Cl-

X-X-ArNCH2CH2XCH2CH2XArNCH2CH2ClCH2CH2+ArNCH2CH2XCH2CH2+quickquickslowslow典型药物❖N-甲基-N-（2-氯乙基）-2-氯乙胺盐酸盐（N-Methyl-N-（2-chloroethyl）2-chloroethylam

inehydrochloride）盐酸氮芥:ChlormethineMeNCH2CH2ClCH2CH2ClHCl.盐酸氮芥的性质❖理化性质：易溶于水和乙醇,有腐蚀性；❖临床用途：第一个在临床中使用的抗肿瘤药，选择性

差，毒性很大。❖稳定性：PH>7(注射剂水剂PH3.0-5.0)NClClNOHOHH2OpH>7衍生物：•载体为苯环和芳香氨基酸美法仑(溶肉瘤素)NCH2CH2ClCH2CH2ClHOOCNH2提高药物在肿瘤部位的浓度和亲和性，从而提高药物的疗效Melp

halan氮甲NCH2CH2ClCH2CH2ClHOOCNHO(Formylmerphalan)(+/-)-N-甲酰基-对-[双(-氯乙基)-氨基]苯丙氨酸环磷酰胺CyclophosphamideN,N-双-(-氯乙基)-N’-(3-羟丙基)磷酰二胺内酯一水合物化学名：P-[N,N-

双-(2-氯乙基)]-1-氧-3-氮-2-磷杂环己烷-P-氧化物一水合物。CH2CH2ClCH2CH2ClNNHPOO环磷酰胺的性质❖理化性质：含一分子结晶水，为白色结晶或粉末。失去结晶水即液化。环磷酰胺可溶于水，水溶液不稳定。❖临床用途：抗瘤

谱较广，毒性较小。对淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤等均有效。❖作用机制：潜效化-前药环磷酰胺的作用环磷酰胺毒性比其他氮芥类小A.分子中氮芥基连在吸电子的磷酰基上，降低了氮原子的亲核性，在体外几乎无抗肿瘤活性B.进入

体内后，在正常组织中的代谢产物是无毒的4-酮基环磷酰胺和羧基化合物，在肿瘤组织中的代谢产物是丙烯醛、磷酰氮芥及去甲氮芥，三者都是较强的烷化剂，所以对正常组织影响小，毒性比其它氮芥药物小选择性:在正常组织中–—进行酶催化反应生成无毒化合物在肿瘤组织中–—缺乏正常组织所具

有的酶异环磷酰胺IfosfamideNPONHCH2CH2ClOCH2CH2Cl——前体药物毒性小于环磷酰胺二、亚乙基亚胺类设计依据:在脂肪氮芥的生物转化过程中是通过亚乙基亚胺活性中间体发挥作用的。为降低反应性，N上用强的吸电子基团❖替派(Tepa)

:临床用于治疗白血病。❖塞替派(Thiotepa)：三(1-氮杂环丙基)硫代磷酰胺，替派的前药。临床用于治疗乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌等。分子中含有体积较大的硫代磷酰基，脂溶性大，对酸不稳定，不能口服，须通过静脉

注射给药。PSNNNPONNNThio-TEPATepa三.甲磺酸酯及多元醇类例如白消安（Busulfan,又称马利兰Myleran），化学名为1,4-丁二醇二甲磺酸酯。临床用于慢性粒细胞白血病的治疗。临床应用的多元醇类药物主要是卤代

多元醇。白消安BusulfanOOSSOOOO——分子中含有磺酸酯基本品在碱性条件下水解成丁二醇，再脱水生成乙醚样特臭的四氢呋喃本品是双功能（两侧）烷化剂，具有很强的烷化性质，由于磺酸酯基是较好的离去基团，使C-O键断

裂可和DNA中的N发生分子内交联，也可与蛋白质或氨基酸的-SH反应，从而使肿瘤细胞死亡作用机理:临床用途:主要用于治疗慢性粒细胞白血病，不良反应为消化道反应及骨髓抑制白消安Busulfan四、亚硝基脲类用于临床的例如：

卡莫司汀，洛莫司汀(环己亚硝脲)，司莫司汀(甲环亚硝脲)，尼莫司汀等。具有β-氯乙基亚硝基脲结构典型药物卡莫司汀Carmustine,BCNU，卡氮芥1,3-双(2-氯乙基)-1-亚硝基脲ClNNHONOCl临床用途:结构中的β-氯乙基具有较强的亲酯性，易通过血脑屏障进入脑脊液中，主要适用于

脑瘤、转移性脑瘤及其它中枢性神经系统肿瘤，恶性淋巴瘤等，其副作用为迟发性和累积性骨髓抑制作用机理:由于N-亚硝基的存在，使氮原子与邻近羰基之间的键变得不稳定，在生理pH值环境下分解，生成亲核性试剂与DNA组分发生烷基化，达到治疗作用ClNNHONO洛莫司汀Lomustin

e疗效不如卡莫司汀司莫司汀SemustineClNNHONO司莫司汀抗肿瘤活性优于前两者，毒性较低，临床用于脑瘤、肺癌和胃肠道肿瘤五.金属铂配合物PtNH3NH3CICIZ-二氨二氯铂，1969用于治疗膀胱癌，前列腺癌

，肺癌，头颈部癌，乳腺癌，恶性淋巴癌和白血病等。为治疗睾丸癌和卵巢癌的一线药物,但伴有严重的肾毒性顺铂Cisplatin性质：1．顺铂为亮黄色或橙黄色结晶性粉末，对光及空气不敏感，室温下稳定。2．顺式异构体有效，反式异构体无效。3．顺铂微溶于水，水溶液不稳定，逐渐水解和转化为反式异构体，

水解生成的水合物进一步生成有毒的低聚物。但在0.9%氯化钠液中，低聚物可迅速转化为顺铂，因此不会导致中毒。作用机理PtNH3NH3CICIPtOH2OH2H3NH3NPtOHOHH3NH3N在体内水解为羟基络合物，破坏DNA结构，使DNA复制停止，阻碍细胞分裂这类药物

是使肿瘤细胞DNA复制停止，阻碍细胞的的分裂。进入体内后，顺铂可扩散通过带电的细胞膜，在Cl-浓度较高的条件下较稳定，进入细胞后，由于细胞Cl-浓度低，水解后呈羟基化物，该化合物比较活泼，与DNA的两个鸟嘌呤碱基N7络合呈五员环，破坏

了DNA的双螺旋结构，进而丧失复制能力。顺铂是最早用于临床的金属铂配合物抗肿瘤药，不良反应主要为消化道反应，肾脏毒性、骨髓抑制、听神经毒性。为减小毒副反应，发展了第二代铂配合物，例如卡铂肾脏毒性、神经毒性较顺铂低，骨髓抑制相等或

略高。卡铂CarboplatinPtOOH3NH3NOOZ-二氨络(1，1环丁二羧酸)铂小细胞肺癌、卵巢癌疗效好，对膀胱癌和颈部癌不如顺铂，无交叉耐药性；肾毒性小，主要为骨髓抑制奥沙利铂OxaliplatinPtOOH2NH2

NOO稳定性好、水溶性高对黑色素瘤、卵巢癌、胃癌、淋巴癌有效；外周神经毒性及骨髓抑制第二节抗代谢药物干扰正常代谢反应进行的物质称为抗代谢物。在体内通过抑制生物合成酶；或掺入生物大分子合成，形成伪大分子，干扰核酸的生物合成，使肿瘤细胞

丧失功能而死亡。抗代谢物是应用代谢拮抗原理设计的，在结构上与代谢物类似，一般是将正常代谢物的结构作细小改变，例如将代谢物结构中的-H换为-F或-CH3；将-OH换为-SH或-NH2。这种改变应用了电子等排原理。一、嘧啶拮抗物氟尿嘧啶Fluorouracil氟尿

嘧啶抗瘤谱比较广，对消化道癌和其他实体肿瘤有良好疗效，但毒副作用较大。化学名：5-氟-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮HNNHOOF本品是胸腺嘧啶合成酶(TS)抑制剂，该酶被抑制使胸腺嘧啶脱氧核苷酸(TDRP)合成失败，从而抑制DNA的合成，导致肿瘤细胞死亡.盐酸阿

糖胞苷化学名：1-β-D-阿拉伯呋喃糖基-4-氨基-2(1H)-嘧啶酮盐酸盐。阿糖胞苷在体内转化为活性的三磷酸阿糖胞苷，发挥抗肿瘤作用。阿糖胞苷口服吸收较差，需注射给药。由于该药在体内迅速被肝脏的胞嘧啶脱氨酶作用脱氨，因此

需要静脉连续滴注给药。盐酸阿糖胞苷临床用于急性粒细胞白血病。NNH2NOOHOOHHO含有嘧啶酮结构和阿拉伯呋喃糖的结构，易水解失效二、嘌呤拮抗物巯嘌呤6-Mercaptopurine化学名：6-嘌呤巯醇一水合物，为黄色结晶性粉末，性质不稳定，遇光易变色。化学结构与黄嘌呤类似，在体内转变为

有活性的6-巯代次黄嘌呤核苷酸（硫代肌苷酸），抑制腺酰琥珀酸合成酶和肌苷酸脱氢酶，从而抑制DNA和RNA的合成，可用于各种急性白血病的治疗。NHNNNSH(6-MP)结构改造NHNNNSHNHNNNSSO3Na6-Mercap

topurineTisupurine巯嘌呤,6-MP磺硫嘌呤钠(Tisupurine)水溶性好，选择性高水溶性差三、叶酸拮抗物叶酸是核酸生物合成的代谢物，叶酸缺乏时白细胞减少，因此叶酸拮抗物可用于治疗急性白血病。用于临床的

例如甲氨喋呤。NNNNNHNHOHOOH2NOHOOH甲氨喋呤Methotrexate,MTX化学名：L-(+)-N-[4-[[(2，4-二氨基-6-蝶啶基)甲基]甲胺基]苯甲酰基]谷氨酸NNNNNNHOHOOH2NNH2OOH性质：1．甲氨喋呤为橙黄色结晶性粉末，

几不溶于水。具酸、碱两性，可溶于稀盐酸，易溶于稀碱。2．在强酸性溶液中不稳定。用途：甲氨喋呤为二氢叶酸还原酶抑制剂。临床用于急性白血病和绒毛膜上皮癌。临床上常与亚叶酸钙合用降低毒性。第三节抗肿瘤抗生素（一）多肽类博莱霉素(Bleomycin)属于多肽类抗肿瘤抗生素，直接作用于肿瘤细胞的DNA，

使DNA链断裂最终导致肿瘤细胞死亡。同类药物还有放线菌素D，又称更生霉素。放线菌素DDactinomycin1.结构特点——含有吩噁嗪结构和两个多肽链2.作用机制直接作用于DNA，与DNA结合能力强，通过抑制以DNA为模板的RNA多聚酶，从而抑

制RNA的合成3.临床用途用于肾母细胞癌、恶性淋巴癌、绒毛膜上皮癌等（二）蒽醌类阿霉素（多柔比星）与柔红霉素是蒽醌类抗生素，结构中含有蒽醌环与糖基，易溶于水。是酸碱两性化合物。阿霉素的抗瘤谱广，但对心脏毒性大；柔红霉素用于白血病治疗,也有心脏毒性。其衍生物表阿霉素较低。多

柔比星DoxorubicinOOHOOOOHOHOHOOOHNH2蒽醌环和糖基，易溶于水，是酸碱两性物——阿霉素——天然抗肿瘤药物作用机制：结构中的蒽醌嵌合到DNA中，每6个碱基对嵌入2个蒽醌环，蒽醌

环的长轴与碱基对的氢键呈垂直取向，氨基糖位于DNA的小沟处，D环插到大沟部位。这种嵌入作用使碱基对之间的距离增大，引起DNA的裂解临床用途：主要用于治疗急性粒细胞白血病及急性淋巴细胞白血病，但有骨髓抑制和心脏毒性的毒副作用米托蒽醌MitoxantroneOHOHOOHNHNHNOHNHOH2

HCl1.结构特点含有蒽醌环、1,4-苯二酚的结构，是全合成的蒽醌类抗肿瘤药1,4-二羟基-5,8-双[[2-[（2-羟乙基）氨基]乙基]氨基]-9,10-蒽二酮2.性质固体非常稳定，在碱性水溶液中可能降解3.临床用途用于治疗晚期乳腺癌，非霍奇金病淋巴癌和成人急性非淋巴细胞白血病复发。抗肿

瘤作用是多柔比星的5倍，心脏毒性较小。第四节抗肿瘤植物药有效成分（一）喜树碱和羟基喜树碱是从中国特有珙桐科植物喜树中分离得到的两种生物碱，作用于DNA拓扑异构酶I，对肝癌、大肠癌、白血病等有效，但副作用较大。

喜树羟喜树碱HydroxycamptothecinONNOOHOOH10-羟基喜树碱——五环稠合形成内酯生物碱，天然的抗肿瘤生物碱1.性质（1）本品为黄色柱状结晶，不溶于水，具有酚羟基而溶于碱性水溶液中，有黄色荧光（2）分子中两个氮原子碱性都弱，不能与酸成

稳定的盐2.临床用途用于消化道肿瘤、肝癌、膀胱癌和白血病等的治疗，毒性小于喜树碱3.结构衍生物伊立替康Irinotecan,CPT-11分子中引入碱性的哌嗪结构，可和盐酸成盐，增加了药物的水溶性，对结肠癌、胸癌、小细胞肺癌和白血病有显著疗效，但有使中性粒细胞减少和腹泻的副作用

。拓扑替康Topotecan分子中引入二甲氨甲基，水溶性增大，是半合成水溶性喜树碱衍生物，主要用于转移性卵巢癌的治疗。4.作用机制喜树碱类药物是TopoⅠ抑制剂，其抗癌机制并非由于抑制该酶的催化活性，而是通过阻断酶与DNA反应的最后一步，即单链或双链DNA在切口部位的重新结合，从

而导致DNA断裂和细胞死亡。长春碱用于治疗各种实体瘤，长春新碱(VCR)用于急性及慢性白血病等。对长春碱进行结构改造，合成长春地辛(VDS)和长春瑞滨(NRB)。与微管蛋白结合阻止微管蛋白双微体聚合成为微管；又可诱导微管的解聚，使纺锤体不能形成，细胞停止于分裂中期，从而阻止肿瘤细胞分

裂繁殖。（二）长春碱(Vinblastine,VLB)和长春新碱——天然的抗肿瘤生物碱，结构中含有吲哚环（三）鬼臼毒(Podophyllotoxin)及其衍生物鬼臼毒是一种生物碱，具有抗癌活性，由于毒性大不能用于临床，它的半合成衍生物依托泊苷（VP-16）、替尼泊苷(VM-

26)用于临床。从红豆杉的树皮和树叶中提取的生物碱，为具有紫杉烯环的二萜类化合物，临床用于卵巢癌和乳腺癌的治疗。（四）紫杉醇Paclitaxel1.结构特点具有紫杉烷骨架的二萜类化合物2.使用缺陷（1）水溶

性差，难制成制剂，生物利用度低（2）含量低，来源受到限制学习小结单项选择题1．环磷酰胺做成一水合物的原因是A．易于溶解B．不易分解C．可成白色结晶D.提高生物利用度2．下列药物中不属于烷化剂类抗肿瘤药物的是A．

环磷酰胺B．塞替派C．氟尿嘧啶D．白消安3.下列药物中，哪些药物不是前体药物：A．紫杉醇B．贝诺酯C．环磷酰胺D．异环磷酰胺4．下列药物不属于抗肿瘤植物药有效成分的是A．长春碱B．鬼臼毒素C．白消安D．紫杉

醇5．白消安属哪一类抗癌药A．抗生素B．烷化剂C．金属络合物D．抗代谢类学以致用6．下列药物属于抗代谢抗肿瘤药物的是A．塞替派B．环磷酰胺C．巯嘌呤D．氮甲7．环磷酰胺在肿瘤组织中生成的具有烷化作用的代谢产物是A．4-羟基

环磷酰胺B．4-酮基环磷酰胺C．醛基磷酰胺D．磷酰氮芥、丙烯醛、去甲氮芥8.具有抗肿瘤作用的抗生素为A．氯霉素B．青霉素钠C．红霉素D．博来霉素9.下列药物在稀盐酸和氢氧化钠溶液中均能溶解的是A.顺铂B

.卡莫司汀C.氟尿嘧啶D.阿糖胞苷10．烷化剂类抗肿瘤药物的结构类型不包括A．氮芥类B．乙撑亚胺类C．亚硝基脲类D．硝基咪唑类单项选择题1．下列描述与环磷酰胺性质不相符的是A.水溶液稳定B.失去结晶水即液化C.对热不稳定D.淡黄色结晶或结晶性粉末E.水解产物显氯化物和磷酸盐的反应2

．下列哪些药物不是白色结晶性粉末A．顺铂B．巯嘌呤C．氟尿嘧啶D．白消安E.盐酸阿糖胞苷3.下列药物属于抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物的是A.多柔比星B.长春新碱C.紫杉醇D.羟喜树碱E.氟尿嘧啶4.下列药物中含有硫元素的有A.顺铂B.巯嘌呤C.塞替派D.

氟尿嘧啶E.环磷酰胺多项选择题1.氮芥类抗肿瘤药物是如何发展而来的？其结构由哪两部分组成？写出氮芥类药物的结构通式，并简述各部分的主要作用。2.写出环磷酰胺、氟尿嘧啶的化学结构，并说明它们分别属于哪一类型的抗肿瘤药物。问答题根据下列药物的化学结构

并通过查阅文献资料，试分析它属于哪一类抗肿瘤药物及临床应用情况，说明理由？HNNHOONCH2CH2ClCH2CH2Cl实例分析实例分析ThankYou！