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药品安全监管之生产监督国家食品药品监督管理局药品认证管理中心闫兆光1药品生产监督的基本形式★日常监督检查★GMP跟踪检查★GMP飞行检查★特殊专项检查2[药品生产监督]日常监督：主要由省（自治区、直辖市）级及市级药品监督管理部门完成。专项检查：

特殊时期或特殊情况下组织的针对性很强的监督检查。也有可能以药品GMP跟踪检查的形式组织检查。3[药品生产监督]跟踪检查：对认证企业的定期检查。飞行检查：目前均为有因检查，即事先未经通知的药品GMP跟踪检查。4一、日常监督检查★

《药品质量监督抽验管理规定》（国食药监市[2006]379号）二○○六年七月二十一日发布实施★第三条……从事药品生产、经营、使用的单位或个人，应当依照本规定接受监督检查，配合药品质量抽查、检验工作的开展。5《药品质量监督抽验管理规定》★第五

条抽查检验分为评价抽验和监督抽验。★第六条药品抽查检验分为国家和省（区、市）两级。国家药品抽验以评价抽验为主。省（区、市）药品抽验以监督抽验为主。6《药品质量监督抽验管理规定》★评价抽验：是药品监督管理部门为掌握、了解辖区内药品质量总体水平与状态而进行的抽查检验工作。★监督抽验：是药品

监督管理部门在药品监督管理工作中，为保证人民群众用药安全而对监督检查中发现的质量可疑药品所进行的有针对性的抽验。7《药品质量监督抽验管理规定》★第十三条规定需提供的文件或资料：（一）药品生产许可证、被抽取药品的批准证明文件、质量标准、批生产记录、药品出厂检验报告书、批生产量、库

存量、销售量和销售记录，以及主要原辅料的有关证明文件（包括发票或合同、调拨单、原料的批准证明文件、进口药品的进口注册证和药品检验报告书或者备案证明）等相关资料；8《药品质量监督抽验管理规定》★第十八条监督、抽样过程中发现有下列情形之一的，药品监督管理部门应采取查封、扣押等行政强

制措施，并应当在7个工作日内按照药品管理法律、法规的有关规定作出行政处理决定：（一）国务院药品监督管理部门规定禁止使用的；9《药品质量监督抽验管理规定》（二）依照《药品管理法》必须批准而未经批准生产、配制、经营、进口，或者依照《

药品管理法》必须检验而未经检验即销售、使用的；（三）使用依照《药品管理法》必须取得批准文号而未取得批准文号的原料药生产的；10《药品质量监督抽验管理规定》（四）所标明的适应症或者功能主治超出规定范围的；（五）未标明有效期或者更改有效期；（六）未注明或者更改生产批号的；（七）

超过有效期的；（八）直接接触药品的包装材料和容器未经批准的；11《药品质量监督抽验管理规定》（九）擅自添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂及辅料的；（十）生产、配制药品使用的辅料不符合药品标准规定的；（十一）不按照现行法定质量标准或者不按照批准的生产工艺擅自生产的；不按照批准的标准擅自配制的；（十二）

未经许可委托或接收委托加工的；12《药品质量监督抽验管理规定》（十三）超越许可范围生产、配制或经营药品的；（十四）无生产或配制批记录的，批发经营无购进或销售记录的，零售经营无购进记录的；（十五）质量检

验不合格仍销售或者使用的;（十六）无相应的药品生产设施或药品检验设备，不能保证药品质量的；13《药品质量监督抽验管理规定》（十七）药品经营企业和使用单位从非法渠道购进药品或无合法进货凭证的；（十八）现场管理混乱、卫生环境严重不符合

要求、违法现象严重，已不能保证药品质量的。针对上述情形可以提取适量物品作为查处的物证，不需要对该批药品进行检验。14《药品质量监督抽验管理规定》★第二十三条被抽样单位或药品生产企业对药品检验机构的检验结果有异

议的，可以自收到药品检验结果之日起7个工作日内提出复验申请；逾期申请复验的，药品检验机构将不再受理。15二、2006年专项检查★起因：齐齐哈尔第二制药有限公司假药事件。★2006年6月28日国家食品药品监督管理局印发《全国药品生产专项检

查实施方案》。16[2006年专项检查]★各省对辖区内所有原料药和药品制剂生产企业进行全面排查。★国家食品药品监督管理局安全监管司将组织有关人员赴各省，对各地专项检查工作进行督查和抽查。17[2006年专项检查]★重点检查的

企业：⒈注射剂生产企业；⒉近期有群众举报的企业；⒊近两年《药品质量公告》中有不合格产品的企业；⒋近两年未进行过跟踪检查和其它检查的企业。18[2006年专项检查—重点检查内容]1、关键岗位人员：专业、学历、资历及培训情况，履行职

责的实际能力。①企业负责人；②质量保证部门负责人；③质量控制部门负责人；④药品生产负责人；⑤物料管理负责人。19[2006年专项检查—重点检查内容]2、质量保证部门：①按规定独立履行对物料抽样、不合格物料不准投入生产、不合格产品

不准放行、不合格物料及不合格成品处理职责；②具有对物料供应商质量保证体系审计、评估及决策等质量否决权。20[2006年专项检查—重点检查内容]3、质量控制部门：①按规定独立履行职责；②每种物料、中间产品、成品检验采用的标准及方法符合规定；③按规定实行检验及留样，如部分检验，其确定原则；④按实验数据

如实出具检验报告；⑤如有委托检验，受托方的选择原则、资质、协议及其执行情况。21[2006年专项检查—重点检查内容]4、物料供应商：①选择供应商原则、审计内容、认可标准、审计人员的组成及资格、实地考核确定原则、考核

周期及执行情况；②批准及变更供应商的审批程序及其执行情况；③按规定与物料供应商签订合同；④供应商资质证明资料具有供应商印章；⑤每种物料供应商的档案应齐全、完整。22[2006年专项检查—重点检查内容]5、物料管理：①原料、辅料的使用及产品放行情况；②物料

验收、抽样、检验、发放标准、程序及其执行情况；③如采用计算机控制系统，其验证能够确保不合格物料及不合格产品不放行。23[2006年专项检查—重点检查内容]6、生产管理：①所有药品均按照法定标准、生产工艺组织生产；②物料平衡、偏差处理及不合格品处理情况。24[2006年专项检查—重点检查内

容]7、药品销售及不良反应报告：①销售记录应全面、准确反映每批药品的去向，必要时能够追查并及时收回全部产品；②退回产品及收回产品的处理程序及其执行情况；③药品不良反应报告及其执行情况。25[2006年专项检查—重点检查内容]8、自检与整改：①企业自检执行情况；②接受

检查、跟踪检查的次数及发现缺陷的整改落实情况26[2006年专项检查—重点检查内容]9、委托生产：①药品委托生产符合规定；②委托生产或受托生产药品质量监控状况。10、曾经违反《药品管理法》及相关法律法规行为的处理意见或结果。27[2006年专项检查]★二○○

六年七月三十日国务院印发（国办发〔2006〕51号）《全国整顿和规范药品市场秩序专项行动方案》28[2006年专项检查]★行动方案重点：围绕药品研制、生产、流通、使用四个环节，突出重点品种和重点地区，严格准入

管理，强化日常监管，打击违法犯罪，查处失职渎职，推动行业自律。29[2006年专项检查]★在药品生产环节，主要是对GMP的执行情况进行全面检查。1.以注射剂生产企业、在国家药品质量抽查中有不合格记录的企业和在跟踪检查中发现问题的企业为对象，重点检

查原辅料购入、质量检验、从业人员资质和企业质量管理责任落实情况等内容。对违规企业，依法收回GMP证书；情节严重的，依法吊销药品生产许可证。30[2006年专项检查]2.以有投诉举报、存在安全隐患、生产重点监管品种的企业和生产血管内支架、骨科内固定器械、动物

源医疗器械产品、同种异体医疗器械产品的企业为重点，对企业开办条件符合性和质量体系运行情况进行检查。对医疗器械委托生产情况进行全面调查。31[2006年专项检查]★专项行动分三个阶段进行：1.动员部署阶段（2

006年8月）。2.组织实施阶段（2006年9月-2007年6月）。3.总结阶段（2007年7月）。32三、药品GMP认证跟踪检查《药品管理法》第68条：药品监督管理部门应当按照规定，依据《药品生产质量管理规范》对经其认证合格的药品生产企业进行认证后的跟踪检查。33[跟踪检查]局药品认证管理

中心的计算机系统统计：截止到2006年3月，认证现场检查4035家（次），其中不合格不通过率为0，不合格需整改率为2.87%，通过率占97.13%；跟踪检查514家（次），其中不合格不通过率为1.36%，不合格需整改率为12.06%，通过率占86.58%。34[跟踪检查]数据表明，药品生产企业

在日常管理中不仅需要保持、巩固，还需要不断的自我完善，不断的提高。同时，数据也说明我们认证后的企业在日常管理上有所松懈，需要我们药品监督管理部门加强跟踪检查，加大认证后的监管力度。35[跟踪检查的使命]1、完善提高：对基本符合GMP，但尚存一定缺

陷的企业，检查组要进一步提出改进提高的建议，促使其更符合GMP要求。2、纠正错误：对通过认证后管理出现滑坡，以至造成不符合药品GMP标准要求的企业，提出限期改正或撤销《药品GMP证书》以及其它处理建议。36[跟踪检查重点内容]1、上次认证不合

格项目的整改情况；2、生产和质量负责人是否有变动、有关变更的备案情况，变更后人员是否符合要求；技术人员队伍是否符合要求，是否稳定；员工的培训情况；3、生产车间和生产设备的使用维护情况；37[跟踪检查重点

内容]4、空气净化系统、工艺用水系统的使用维护情况；5、认证以来所生产药品的批次、批量情况；6、认证以来所生产药品批次的检验情况，特别是委托检验的每个批次的检验情况；38[跟踪检查重点内容]7、药品生产质量问题的整改情况；8、是否有委托生产或接受委托生产情况；9、再验证情

况；10、省、自治区、直辖市（食品）药品监督管理部门对企业违反《药品管理法》、《药品生产监督管理办法》及其他法律法规事项的处理意见或结果。39四、药品GMP飞行检查《药品GMP飞行检查暂行规定》国家食品药品监督管理局2006年4月24日正式发布实施（国食药监安[2006]165号）40[飞

行检查的目的、依据和性质]目的：为加强对药品GMP认证企业监督检查力度，核查药品生产企业日常管理最真实的情况。依据：《中华人民共和国药品管理法》第六十八条，以及《药品生产质量管理规范认证管理办法》等有关规定。性质：是药品GMP认证跟踪检查的一种形式。41[飞行检查对象

]①涉嫌违反药品GMP的企业。如：被举报、投诉的企业；产品发生严重不良反应的企业。②有不良行为记录的药品生产企业。42[飞行检查的形式和特点]1、行动保密性：飞行检查安排即使在实施部门内部也是保密的，只有该项工作的主管领

导和具体负责同志掌握。企业所在地药品监督管理部门也是在最后时限才得到通知。43[飞行检查的形式和特点]2、检查突然性：由于飞行检查的保密性，所以被检查企业事先不可能做任何迎检工作，检查组现场所看到的就是企业日常生产管理最真实的情况。44[飞行检查的形式和特点]3、接待绝缘性

：飞行检查组必须做到不吃企业饭、不住企业(安排)店、不用企业车，检查费用全部由认证中心负担。而认证检查，通常是由企业安排食宿、提供用车，且检查费用标准较低(260元/人/天)，企业或多或少暗补其中不足部分。45

[飞行检查的形式和特点]4、现场灵活性：局认证中心制定检查预案，主要说明确定现场检查重点。飞行检查组现场检查的方式方法及步骤将依据被检查企业情况而定，而现场检查时间，也由检查组根据检查需要确定，以确保检查质量。46[飞行检查的形式和特点]5、记录即时性：检查员记录要在实施现场检查过程中即时

填写，进入每一工作程序、每一工作现场，均要根据具体情况填写好检查内容、接触人员、情况记录等项内容。47[飞行检查进入企业公告]公告国家食品药品监督管理局GMP飞行检查组于2006年3月3日开始对XXXX制药有限公司实施飞行检查，欢迎贵公司员工向检查组反映情况

。联系电话：13912345678特此公告。药品GMP飞行检查组二○○六年X月X日48[飞行检查]收回《药品GMP证书》的原则：1、违法《药品管理法》。2、按照药品GMP认证检查评定标准，有三项以上严重缺陷。3、其他严重不符合GM

P要求的。49违反《药品管理法》主要表现：1、在非GMP车间组织生产，《药品管理法》第九条。2、批生产记录不完整，《药品管理法》第十条。3、不按照批准生产工艺组织生产，《药品管理法》第十条。50违反《药品管理法》主要表现：4、所生产的产品出厂不全检，《药品

管理法》第十二条。5、原料、辅料不符合药用标准，《药品管理法》第十一条。6、生产、销售假药、劣药，《药品管理法》第四十八、四十九条。51[飞行检查情况—2005年]2005年5月起开始至12月：共飞行11家企业。收回证书或不予发证4家。整改或移交省局处罚2家。基本符合GMP

要求的5家。52[飞行检查情况—2006年]截止到目前，共飞行24家企业。收回证书或不予发证15家。整改或移交省局处罚5家。基本符合GMP要求的1家。353[飞行检查案例一]★大规模、有组织、有计划的生产假、劣药品。★编造批生产记录，其记录与生产实际毫

无关系。★为降低生产成本，擅自更改处方，甚至加入有毒、有害物质。★在非GMP车间组织生产，生产现场管理极为混乱。54五、GMP修订工作动态1、《药品生产质量管理规范》（1998年版）★“齐二药”事件后国家局安全监管司决定修订《药品GMP认证检查项目》。★现行的《药品G

MP认证检查项目》过粗，未对规范进行细化。重新修订初稿已完成，待征求意见后国家局批准生效。55[GMP修订工作动态]现行标准修订后项目总计225262关键项目5699一般项目16916356[GMP修订工

作动态]2、新一版《药品生产质量管理规范》★2006年4月初召开首次GMP修订工作座谈会。与会人员各自表明观点，会议未形成任何明确的修订意向。57[GMP修订工作动态]★2006年7月18日，第二次GMP

修订座谈会。明确GMP修订指导思想；初步制定GMP修订工作计划。58[GMP修订工作动态]指导思想：①采用欧盟GMP基本要求和附录的形式；②等效采用WHO的GMP标准；③按照FDA修订CGMP的方式，可根据需要及时修订或增加条款。59[GM

P修订工作动态]修订计划（第一阶段）★完成我国《GMP基本要求》修订稿。《GMP基本要求》即我国现行GMP的14章内容，其适用所有制剂，是整个GMP修订工作的核心和基础。60[GMP修订工作动态]★为确保无菌药品的用药安全，

其生产环境背景将按WHO无菌药品GMP的标准修订。★尤其是非最终灭菌的无菌药品，如无菌分装、冻干粉针和无菌原料药生产的最终暴露环境，将由目前的万级背景下局部百级，变为百级（B级）背景下局部百级（A级）。61[GMP修订工作动态]★为确保药品质量完善

生产管理职责。★现行药品GMP质量管理部门职责9项，生产管理部门职责0项。在《规范》的“生产管理”一章，只对一些生产活动提出了必要的要求。62[GMP修订工作动态]合格的生产管理部门应履行以下职责：1、负责起草、制定产品生产工艺规

程；2、负责起草、审核、批准标准操作规程或岗位操作法；3、负责编制生产计划,下达批生产指令,按照批准的生产管理文件组织生产；4、确保生产设施、设备的清洁和维护；63[GMP修订工作动态]5、按要求实施产品工艺验证；6、审核批生产记录的完整性；7、

及时报告生产偏差，并协助调查、分析；8、审核、积累生产技术指标和数据，解决生产中影响产品质量的各种问题，实施生产技术工艺改进；64[GMP修订工作动态]•9、负责车间工艺卫生管理，以及必要的安全生产、劳动保护；•10、

负责相关安全生产、工艺卫生教育，以及操作人员的标准操作规程或岗位操作培训。65[GMP修订工作动态]新版GMP实施—考虑改进GMP检查方式。现行的检查方式和检查评定标准缺陷：①企业和GMP检查员均不系统的学习规范，只看检查评定标准，致使不能真正理解GMP。66[GMP修订工作动态]②仅

根据缺陷多少判定是否通过认证，致使有些企业质量、生产或物料等整个系统失控也可以通过认证；检查员也只是孤立的看待检查中发现的缺陷，导致检查评定不全面、不完整，缺乏综合系统性。67[GMP修订工作动态]★新版GMP实施后可以考虑不再设星号条款，也不再确定通过认证的缺陷项目比例。★这样，可使检

查员能详细描述所观察到的缺陷和现象，而不顾忌是否涉及星号条款、缺陷条款是否超过预设的比例；也促使企业必须认真对待实施GMP的每项要求。68谢谢！2006年8月15日69