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血管炎治疗中免疫抑制剂应用x主要内容免疫抑制治疗方案的不确定性免疫抑制剂的分类免疫抑制剂的作用机制血管炎中免疫抑制剂的应用血管炎治疗中免疫抑制剂的应用2020/11/142一、血管炎的复杂性

疾病的分类—不同疾病疾病的严重程度—同一疾病受累器官的差异—同一疾病机体的反应性—同一疾病不同个体一、治疗方案的不确定性2020/11/143二、循证医学(Evidence-BasedMedici

ne)的尴尬循证医学与经验医学：推翻了太多的推断、假说，改变了我们的临床实践科学研究中的急功近利：荷兰学者的造假使得欧洲心脏病协会的一个指南致80余万人死亡；美国贝尔实验室一名研究人员四年内的17篇论文全是水货；美国妇女健康协会

雌激素的替代疗法被紧急叫停循证医学的证据被不恰当的利用：制药企业资助的研究结果较其它资金资助的平均被夸大4倍一、治疗方案的不确定性2020/11/144三、大数据(bigdata)时代的来临沃尔玛尿布与啤酒的故事医疗大数据：历史、现状与未来医疗大数据对统计学的要求：样本

=全体，统计方法=穷举一、治疗方案的不确定性2020/11/145四、精准医疗(PrecisionMedicine)基础：个体化医疗+基因测序技术进步+大数据我国的精准医疗已经起步精准医疗的实质=精确诊断+精确治疗一、治疗方案的不确定性2020/11

/146分类方法根据生物特性分类根据作用机制分类按代分类根据合成方法分类二、免疫抑制剂的分类2020/11/147根据生物特性分为两大类：非生物性制剂：①免疫亲合素结合类包括神经钙蛋白抑制剂如环孢素A、FK506等和雷帕霉素靶蛋白抑制剂如雷帕霉素等；②抑制细胞分

裂／核酸代谢包括非选择细胞毒药物如硫唑嘌呤、环磷酰胺和淋巴细胞选择性如霉酚酸酯、来氟米特等；③自然物质如皮质激素类和雷公藤内酯醇；④虫草提取物FTY720。二、免疫抑制剂的分类2020/11/148根据生物特性分为两大类：生物性制剂：①抗体类包括多克隆

抗淋巴细胞如抗淋巴细胞球蛋白、抗胸腺球蛋白、鼠单抗如抗CD3及人体化单抗如抗IL一2Rα链；②融合蛋白质如CTLA4Ig③细胞因子及其受体IL-10、IL一4、TGFβ、IFNγ、IFNγ受体。二、免疫抑制剂的分类2020/

11/149根据作用机制又可分为五类：细胞因子合成抑制剂：CSA类、FK506细胞因子作用抑制剂：RPM、LeflunomideDNA/RNA合成抑制剂：MMF、BQR细胞成熟抑制剂：脱氧精胍素非特异性抑制细胞生长诱导剂：SKF105685二、免疫抑

制剂的分类2020/11/1410根据合成方法，免疫抑制剂大致可分为四类：微生物酵解产物：环孢菌素、他克莫司、雷帕霉素及其衍生物咪唑立宾等完全有机合成物：烷化剂和抗代谢药二大类。包括激素类(肾上腺皮质激素、糖皮质激素)、环磷酰胺、硫唑嘌呤、氨甲蝶呤等半

合成化合物：霉酚酸酯、脱氧精瓜素等生物制剂：抗胸腺细胞球蛋白、抗淋巴细胞球蛋白、各种单克隆抗体等。二、免疫抑制剂的分类2020/11/1411根据其发展状况，免疫抑制剂大致可分为第一代如强的松、雷公藤、硫唑嘌呤、抗淋巴细胞球蛋白等第二代包括环孢素类和他克莫司第三代主要药品为雷

帕霉素、霉酚酸酯第四代主要为生物制剂包括各种单克隆抗体等二、免疫抑制剂的分类2020/11/1412近几年出现的新免疫抑制剂，有的已被FDA批准：大环内酯类：依维莫斯(Everolimus),作用机制类似于雷帕霉素生物制剂：贝拉希普(Belatacept),完全人CTLA4胞外区融合

蛋白，阿法赛特(Alefacept),与人IgG1Fc区连接的淋巴细胞功能相关抗原3CD2结合部分,蛋白酶体抑制物：硼替佐米(Bortezomib)单克隆抗体：依库丽(Eculizumab),针对C5a，ASKP1240，新的CD40单

抗来氟米特活性代谢产物类似物FK778(manitimus)JAK3抑制剂二、免疫抑制剂的分类2020/11/1413糖皮质激素的药理作用抗炎作用：抑制特异性和非特异性炎症，减轻急性炎症期的渗出、水肿和炎性细胞浸润减轻炎症后期的纤维化、硬化

免疫抑制作用：抑制炎症细胞反应、抑制炎症介质抑制细胞免疫、减少抗体、补体产生其它三、免疫抑制剂的作用机制2020/11/1414雷公藤作用机制诱导T淋巴细胞的凋亡抑制淋巴细胞白介素2的产生及效应抑制淋巴细胞的增殖抑制核细胞因子NFB的活力，抑制VEGF，抑制细胞

粘附因子等三、免疫抑制剂的作用机制2020/11/1415免疫亲和素类作用机制：三、免疫抑制剂的作用机制2020/11/1416MHC/AgTCRCa2+CALCINEURINPHOSPHATASEBLOCKCsAF

K506FKBP12CYCLOPHILINNFATActivation*NFAT*NFAT2020/11/1417雷帕霉素作用机制：三、免疫抑制剂的作用机制2020/11/1418ActionofrapamycinRapamycinNoRapamycin

ReceptorligationPSTORTORSActivesiteTORautophosporylationactivatesdownstreamevents,e.g.P70S6kinaseactivatestranslationSteri

chindranceoffunction(autophosporylation?)preventsactivationoftranslationFK-bindingprotein(FKBP)SerineRapamy

cin:FKBPcomplex2020/11/1419硫唑嘌呤作用机制通过在细胞分裂的S期阻断次黄嘌呤核苷酸的合成而发挥抑制T及B淋巴细胞的增殖作用三、免疫抑制剂的作用机制2020/11/1420环磷酰胺作用机制通过对核酸复制的影响而发挥细胞毒作用，主要作用于S期，使细胞分裂受阻

于G2期之前，对静止期细胞无影响三、免疫抑制剂的作用机制2020/11/1421霉酚酸酯作用机制：MPA是一种高效、选择性、非竞争性、可逆性的IMPDH抑制剂。在经典合成途径中起重要作用，可导致细胞内GMP和GTP的缺乏，抑制DNA合成淋巴

细胞的嘌呤合成完全依靠经典合成途径，细胞将停留在S期而不再增殖，非淋巴细胞的嘌呤代谢可通过补救途径进行，因此骁悉不会引起骨髓抑制及肝肾毒性三、免疫抑制剂的作用机制2020/11/1422下图总结了各种免疫抑制剂的主要作用环节三、免疫抑制剂的作用机制2020/11/1423Therapeut

icmonoclonalsT-cellDrugsandothertreatmentsIL-2RG0G0G1SG2/MG1/0STEROIDCTLA-4-FcγFUSIONPROTEINU.V.CYCLOSPORINFK506STEROIDRAPAMYCINAZ

ATHIOPRINE(6MP)METHOTREXATEMIZORBINEMYCOPHENOLICBREQUINARCYCLOSPHOSPHAMIDEX-RAYSActivationbyantigenIL-2responseDNAsynthaseMito

sisANTI:TCRCD3CD4/8CD45RBLFA-1ICAM1ANTI-IL-2R±TOXINSIL-2RCytokinesynthesis2020/11/1424儿童期血管炎是一类复杂的多系统疾病，临床表现及严重性取决于受累血管的大小、部位

、损伤的严重程度及基础病理学发病机制除了遗传背景及环境因素外，还与免疫包括体液免疫及细胞免疫功能异常有关，而感染往往是重要的诱因其治疗往往需要包括皮肤科、风湿免疫科、心脏科、肾脏科、神经科、消化科等多科协作四、血管炎治疗中免疫抑制剂应用2020/11/1425用不用？用什么？单用还是

联用？怎么用？免疫抑制剂的应用原则：根据疾病的种类选择根据疾病的严重性选择根据药物的作用靶点选择四、血管炎治疗中免疫抑制剂应用2020/11/1426IgA血管炎川崎病结节性多动脉炎ANCA相关性血管炎多发性大动脉炎原发性中枢神经系统血管炎四

、血管炎治疗中免疫抑制剂应用2020/11/1427诊断以下肢为主的紫癜或瘀斑，加下列任何一条可诊断关节炎或关节痛腹痛病理证实IgA沉积肾脏受累（蛋白尿和/或血尿）IgA血管炎(HenochSchönleinPurpura)2020/11/1428治疗轻型

病例：皮质类固醇应用有争议，焦点在于能不能预防肾脏损害？关键在于剂量、疗程，推荐：初始足量，总疗程3个月严重病例：甲强龙冲击(30mg/kg,≯1g)后足量强的松口服，总疗程根据病情决定威胁生命的病例(可能需要血浆置

换)：甲强龙+环磷酰胺(750mg/m2)双冲击，总疗程同上(CTX总量≯150mg/kg),IgA血管炎2020/11/1429典型川崎病的诊断(AHA)：发热持续至少5天，加下列标准中的4条双侧结膜充血唇及口腔的变化颈部淋巴结病多形性皮疹四

肢末端或会阴部改变排除类似表现的其它疾病川崎病(Kawasakidisease)2020/11/1430不完全(Incomplete)川崎病诊断发热持续至少5天，下列标准<4条双侧结膜充血唇及口腔的变化颈部淋巴结病

多形性皮疹四肢末端或会阴部改变超声心动图发现冠脉异常川崎病2020/11/1431不典型(atypical)川崎病的诊断发热持续至少5天，下列标准符合4条或<4条双侧结膜充血唇及口腔的变化颈部淋巴结病多形性皮疹四肢末端或会阴部改变其它器官受累的证据(消化系统、呼吸系统、中枢神经系统

、泌尿生殖系统、肌肉骨骼等)川崎病2020/11/14322020/11/1433治疗初治：病程10天内阿司匹林+IVIG冲击(2g/kg)难治病例：约占大约9.4-23%，IVIG后仍持续发热或36小时内再次发热—第二次I

VIG，无效甲强龙冲击(1-3剂)或英夫利昔单抗(infliximab,5mg/kg,抗TNFα)；其它治疗，环孢素A(4mg/kg/day，目标血浓度，60-200ng/mL)、CTX、MTX(每周10mg/m2)，日本还进行血浆置换、中性白细胞弹

性蛋白酶抑制剂；将来可能使用他汀类药物及IL1抑制剂川崎病2020/11/1434诊断全身性炎症伴坏死性血管炎的证据或中小动脉血管造影异常，加下列标准中的一条：皮肤受累（网状青斑，结节，梗死）肌痛高血压周围神经病肾脏受累（蛋白尿、血尿或肾功能下降）结节性多动脉炎2020/11/14

35治疗诱导：强的松足量伴或不伴甲强龙冲击+CTX冲击器官严重受累或威胁生命：血浆置换维持：霉酚酸酯、硫唑嘌呤、MTX等目前正在评估生物制剂的效果皮肤型结节性多动脉炎有时需要免疫抑制剂治疗结节性多动脉炎2020/11/1436ANCA相关性血管炎包括：肉芽肿性多动脉炎(G

ranulomatosuswithpolyangiitis,GPA),过去也叫威格勒肉芽肿(Wegener’sgranulomatosis)显微镜下多动脉炎(microscopicpolyangiitis

,MPA)嗜酸细胞肉芽肿性血管炎(Eosinophilicgranulomatosiswithpolyangiitis，EGPAorChurg-Strausssyndrome,CSS)ANCA相关性血管炎2020/11/1

437肉芽肿性多动脉炎诊断,需要下列6条标准中的3个肉芽肿性炎症的组织病理学证据上气道受累喉-气管-支气管受累肺脏受累（X片或CT）ANCA阳性肾脏受累（蛋白尿、血尿、红细胞管型、坏死性寡免疫性肾小球肾炎）ANCA相关性血管炎2

020/11/1438MPA是坏死性的非肉芽肿型性的影响小血管的寡免疫性疾病。最常见的表现是肺脏毛细血管炎（间质性肺炎/肺纤维化）及坏死性肾小球肾炎。1/3出现肾衰，100%有肾脏损害，包括高血压、蛋白尿或血

尿。脑缺血性损害（30%）及皮肤坏死性血管炎（30%）常见，c-ANCA或p-ANCA阳性。ANCA相关性血管炎2020/11/1439EGPA还没有儿科特异的诊断标准，使用的是美国风湿病协会的标准。诊断要求下列7条中的6条：1.哮喘病史2.过敏史（季节、食物、接触）3.外周嗜酸细胞>10%

4.单个或多个神经病变5.迁移性肺部侵润6.副鼻窦痛或X线片透光降低7、活检证实血管腔外嗜酸细胞侵润。ANCA相关性血管炎2020/11/1440治疗诱导缓解：儿童资料很少，主要参考成人：糖皮质激素+CTX，近来的研究表明，生

物制剂及血浆置换效果不错维持治疗：霉酚酸酯、硫唑嘌呤难治病例：英夫利昔5mg/kg，每月2次；利妥昔375mg/M2/每周一次，共4次；IVIG2g/kg每月一次ANCA相关性血管炎2020/11/1441诊断(2009EULAR标准)主动脉或

其主要分支及肺动脉血管造影的典型改变，加下列标准之一：周围脉搏缺如或跛行四肢血压差>10mmHg主动脉或主要分支血管杂音高血压(收缩压或舒张压>95百分位)急性期反应蛋白升高(ESR/CRP)多发性大动脉炎2020/11/1442治疗糖皮质激

素的诱导缓解率在60%，推荐剂量1mg，1-3月改为隔日顿服，维持1年以上，但在减量过程中50%复发器官严重受累或威胁生命：CTX冲击存在使用MTX、硫唑嘌呤、英夫利昔单抗等的散在报道多发性大动脉炎2020/11/1443附：血管外科治疗适应症Hypertensionfro

mstenoticcoarctationoftheaortaorrenovasculardisease.Endorganischaemiaorperipherallimbischaemia.Cerebr

alischaemia.Aorticorarterialaneurysms,oraorticregurgitation.多发性大动脉炎2020/11/1444原发性中枢神经系统血管炎（Childhoodprimarycentralnervoussystemvasculitis，cPACN

S），对儿童来说，往往是灾难性的，如果早期诊断，中枢神经系统的损害可能被逆转。原发性中枢神经系统血管炎2020/11/1445目前使用的是2006年Benseler等改良的1988年Calabrese的成人诊断标准：健康儿童新出现的神经系统损害和/或精神症状+血管造影或中枢神经系统血管炎

的组织学证据，而没有可以解释的系统性疾病。原发性中枢神经系统血管炎2020/11/1446根据受累血管的大小和病程，将cPACNS分成三个亚型：血管造影阳性的非进行性的cPACNS血管造影阳性的进行性的cPACNS(诊断以后3个

月内出现新的损害为进展性)。这两型患儿均为中等和大血管受累，临床出现典型的神经定位表现如一侧感觉或运动神经缺陷等，全身炎性标记物及脑脊液前者多正常，后者多升高。颅脑MRI见病变血管区域的缺血性改变，血管造影

可以狭窄、扭曲、串珠状改变甚至闭塞。原发性中枢神经系统血管炎2020/11/1447血管造影阴性的cPACNS本型患儿受累的小血管，除了弥漫或局灶神经症状外，还可能有发热倦怠等，炎性标记物正常，但脑脊液细胞增多，蛋白增

加。MRI表现为单侧或双侧单发或多灶性改变，白质及灰质均可受累。原发性中枢神经系统血管炎2020/11/1448非进展性的cPACNS的患儿，3-6月的肝素抗凝，然后持续阿司匹林预防卒中，强的松用否还有争议后两种类型患儿的治疗除了抗凝外，包括每月CTX500–750mg/m2+

强的松（初始计量2mg/kg/d），然后MMF或硫唑嘌呤18月。原发性中枢神经系统血管炎2020/11/1449基础医学和临床医学的发展日新月异，我们的年代正在进入大数据精准医学的年代，精确诊断、精确治疗已经指日可待，不必迷信书本、不必迷信权威，但却需要不断更新自己的知识并且做出明晰的

判断！结语2020/11/1450谢谢2020/11/1451谢谢