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血管靶向治疗在肺癌领域的研究和进展⚫肿瘤血管生成及抗血管生成药物概述⚫抗肿瘤血管靶向治疗晚期NSCLC研究进展⚫恩度治疗晚期肺鳞癌的探索主要内容AngiogenesisN.Engl.J.Med.1971.285：1182-1186.AngiogenesisAngiogenesis（血管生

成）与肿瘤生长和转移PoonRT,etal.JClinOncol2001;19:1207–25新生血管生成（微环境）在肿瘤生长转移的不同阶段所扮演的重要角色无血管期(肿瘤无血供，仅靠弥散获取营养时，体积不超过2mm3，处于静息期)恶性肿瘤(血管新生开始)血管侵袭(肿瘤细胞进入血管

内)微转移处于休眠状态(远道种植)明显的转移(再次形成新生血管)肿瘤生长(肿瘤形成血管)拥有血供的肿瘤迅速生长并可发生侵袭、转移血管生成的开关无血管期(肿瘤无血管)恶性肿瘤(血管新生开始)?血管生成启

动AntiPro血管生成的开关学说TumorigenesisandtheangiogenicswitchGabrieleBergers&LauraE.Benjamin.NatureReviewsCancer3,401-410(June200

3)参与新生血管的分子机制⚫VEGF家族：VEGF及受体，Neuropilins⚫PDGF家族⚫TGF-β信号通路⚫FGF超家族⚫ANG和TIE信号系统⚫NOTCH和WNT信号通路⚫整合素和蛋白酶⚫连接分子⚫趋化因子和G蛋白偶联受体促血管生成通

路:血管生成抑制剂的潜在靶点ReprintedbypermissionfromMacmillanPublishersLtd:Ferrara,etal.Nature;438(7070):967–74,copyright2005BMCPDGF-BOtherangiogenicfa

ctorssuchasbFGFVEGF-ABMCBMCVEGF-AOtherangiogenicfactorsSDF-1HGFTGFaEGFPDGF-APDGF-CTGFbPericyteCCapillarybudEndothelialce

llsATumourcellsBStromalcells间质细胞➢肿瘤细胞:•VEGF-A•其他血管生成因子，如bFGF,血管生成素等➢基质细胞:•趋化因子，如SDF-1•VEGF-A,PIGF•PDGF,TGF➢内皮细胞:•PDGF-BVEGF:血管内皮生长因子,FG

F:成纤维细胞生长因子,SDF-1：基质细胞衍生因子-1,PDGF:血小板衍生生长因子,TGF:转化生长因子肿瘤新生血管与正常血管的比较肿瘤新生血管正常血管JainRK.Science.2005,307:58-62

.大体水平肿瘤血管无序、迂曲、膨胀、粗细不匀，交通支过多微观水平血管内皮细胞形态异常、重叠生长、突入管腔，细胞间隙增宽，周细胞较少分子水平VEGF、PlGF、HDP、HIF等肿瘤乏氧、高IFP、酸性的内环境NatRevDrugDiscov2011Jun;10(6)

:417-27.肿瘤微环境高度异常的关键机制?肿瘤血管生成平衡被打破：持续性向促血管生成一端倾斜正常血管肿瘤血管Anti-angiogenictherapy：恢复血管生成平衡，将有可能重塑肿瘤血管回归正常JainRK.NatureMed,2001,7(9):987-989Ja

inRK.Tamingvesselstotreatcancer.SciAm.2008Jan;298(1):56-63.抗血管生成：重塑肿瘤血管回归正常异常肿瘤血管肿瘤血管正常化“Normalization”JainRK.NatureMed

,2001,7(9):987-989JainRK.Tamingvesselstotreatcancer.SciAm.2008Jan;298(1):56-63.❑抗血管生成治疗能重新恢复肿瘤血管生成的平衡，改建肿瘤紊乱的血管网，使之结构、功能趋于正常化，从

而改善局部血液循环，降低肿瘤间质压力，提高局部氧分压的作用。由于改造了肿瘤微环境，将大大提高抗肿瘤联合治疗的效应.12抗血管生成治疗长周期治疗模式：最大化获益•JainRK，eta1．NatClinPractOncol.

2006,3(1):24-40．•JainRK.Science.2005,307:58-62.1、足周期联合给药：使肿瘤血管趋于正常化血浆渗漏↓组织间压↓乏氧改善、药物递送↑放化疗协同增效2、长周期持续维

持抑制新生和再生血管的生长，不成熟血管的退化长期高效抗血管生成的结果是最终切断肿瘤细胞营养供给，长时间压制肿瘤，使肿瘤休眠晚期NSCLC抗血管生成治疗药物⚫单靶点：靶向VEGF信号通路的单克隆抗体–Bevacizumab（安维汀）：VEGF-A–Ra

mucirumab(Cyramza)：VEGFR-2⚫多靶点：靶向VEGFR/PDGFR/FGFR的多靶点小分子TKI–Nintedanib⚫泛靶点–内皮抑素（恩度）CancerTreatRev,2014,40(4):548-57.内皮抑素：泛靶点，更安全不易耐药适合长期维持治疗Na

ture.1997Nov27;390(6658):404-7.CommentAcancertherapyresistanttoresistanceRobertS.KerbelTherelentlessgrowthoftumoursdependso

nagoodbloodsupply,andthusonsubvertinghostmechanismsformakingbloodvessels.Attackonthatprocessprovidesapromisingroutefortreati

ngcancer,butonethatmaytakesomeyearstoreachclinicalfruition.Nature390,335-336|doi:10.1038/36978Tumourr

egressionafterendostatintherapyWilliamR.Black&R.ChristopherAgnerItwaswithgreatinterestthatwereadthereport1onthelackofacquireddrugresistancetorepeat

eddosesofendostatininexperimentalcancersinmice.Ofparticularinterestistheunprecedentedfindingthateachtumourtypebecame

indefinitelydormantafteravaryingnumberoftreatmentcycles.Webelieveoneexplanationforthisphenomenonmightbefound

intheclinicalobservationthat,aftercompleteregressionoflargebulkytumours,rebiopsyoftheprimarytumoursitewillfrequentlyshowla

rgeamountsoffibrosisorscarring.Nature391,450|doi:10.1038/35064内皮抑素抗血管生成治疗重复多周期后能导致肿瘤休眠。肿瘤血管生成及抗血管生成药物概述小结

◆持续异常的血管生成是恶性肿瘤的关键标志，贯穿于肿瘤发生发展的全过程◆抗血管生存：除了抑制VEGF和促进血管新生等各种因子表达外，改善肿瘤血管微环境在血管靶向治疗有效性方面起着极其重要的作用◆内皮抑素(恩度)是泛靶点的安全抗血管生成药物，长周期治疗能导致肿瘤休眠，延长生存！⚫肿瘤

血管生成及抗血管生成药物概述⚫抗肿瘤血管靶向治疗晚期NSCLC研究进展⚫恩度治疗晚期肺鳞癌的探索主要内容1.Sandler,etal.NEJM2006;2.Reck,etal.JCO2009;3.LucioCrinò,etal.LancetOncol2010

;4.FabriceBarlesi,etal.JCO2013;5.CaicunZ,etal.2013WCLCMO06.13.;6.MartinReck,etal.LancetOncol2014;7.KATOT,etal.2014ASCO

Abstract8005;8.MauricePerol,etal.2014ASCOAbstractLBA8006.9.JCO(June1S),2005:7138;10.JCO,2010,28(15):7598;11。JThor

acOncol.2011;6:1104–1109；12.中华肿瘤杂志,2013,35(8):618-622.20102006E4599bevacizumab+CPvsCP12009AVAiLbevacizumab+

CGvsCG22014LUME-Lung1nintedanib+docvsdoc62013SAiLbevacizumab+chemovschemo3AVAPERLbevacizumab+pem/cis→pem+bev4vsbev4BEYONDbevacizumab+CPvsCP5JO25567

bevacizumab+erlotinibvserlotinib7一线研究二线研究REVELramucirumab+docvsdoc8抗血管生成治疗在NSCLC关键进展2005ENDOIIIendostar+NPvsNP9ENDOIVendostar+chemovschemo10ENDO

TCendostar+TCvsTC112011ENDO2ndendostar+docvsdoc12一线/二线研究AVAPERL6MedianOS(months)151050ConsistentOS>12MinbevpatientsSAiL5AVAiL3(7.5mg/kg)E45992

AVAiL3(15mg/kg)JMDB1一线抗肿瘤血管靶向治疗晚期NSCLC1.Scagliotti,etal.Oncologist20092Sandler,etal.NEJM20063.RecketalAnnOncol2010

4.Wozniak,etal.ASCO20105.Crinò,etal.LancetOncol20106.BarlesietalESMO20117.JCO(June1S),2005:713875988.J

ThoracOncol.2011;6:1104–11099.JCO,2010,28(15):12.313.413.614.611.0HR=0.84HR=0.79HR=1.03HR=0.9315.7+HR=`0.75`ARIES4“13.3”贝伐单抗治疗非鳞NSCLCEN-IV9EN-T

C8EN-III715.1617.618.78恩度治疗所有类型NSCLC抗血管生成TKI在NSCLCIII期临床研究结果研究治疗组对照组主要终点是否达到主要终点延长PFS延长OS联合化疗一线治疗ESCAPESor

afinib+CPCPOS否否否NexusSorafinib+GPGPOS否否否BR.29Cediranib+CPCPOS否否否MONET-1Motesanib+CPCPOS否是否联合化疗二线治疗LUME-Lung1Nintedanib+DocDocPFS是是否ZEALVan

detanib+PemPemPFS否否否CALGB30704Sunitinib+PemPem18wPFS否否否二线单药治疗ZESTVandetanibErlPFS否否否ZEPHYRVandetanibPlaOS否是否一线治疗全军覆没，二线治疗曙光初现……1.Gio

rgioScagliotti,etal.JClinOncol2010;2.LuisG.Paz-Ares,etal.JClinOncol2012;3.S.A.Laurie,etal.EuropeanJournalofCancer,2013;4.MillieDas,eta

l.JThoracDis2012;5.RoySHerbs,etal.LancetOncol2010;6.MartinReck,etal.LancetOncol2014;7.RichardH,etal.JClinOncol2011;8.RonaldB,etal.JClinOncol2011

;9.JinSooLee,etal.JClinOncol2012Ramucirumab*10mg/kg+多西他赛75mg/m2,q3wN=628治疗直至疾病进展或毒性不可耐受•N=1253•病理学证实的IV期NSCLC•一线铂类基础化疗+/-维持治疗后•ECOGPS0/1•允许既往

接受过贝伐珠单抗治疗抗血管生成+化疗在二线NSCLC：REVEL－研究设计⚫主要终点：OS⚫次要终点：PFS、ORR、安全性、患者报告结局R1:1安慰剂+多西他赛75mg/m2,q3wN=625分层因素：•ECOGPS0VS1•性别•

既往维持治疗•东亚人群vs其余地区MauricePerol,etal.2014ASCOAbstractLBA8006.*Ramucirumab是一种完全人源化IgG1单克隆抗体，作用于VEGFR-2胞外区域，抑制VEGF与其受体结合，

从而在很大程度上降低VEGF信号通路带来的级联反应OS(ITT人群)OS(%)时间(月)RAM+DOC(n=628)中位OS=10.5个月(9.5-11.2)PL+DOC(n=625)中位OS=9.1个月(8.4-10.0)

分层HR=0.857(95%CI:0.751-0.979)分层P=0.0235002040608010061218243036MauricePerol,etal.2014ASCOAbstractLBA8006.•研究达到主要研究终点：•RAM联合

多西他赛较多西他赛单药相比延长1.4个月的总生存期•研究显示耐受性可控PFS(ITT人群，研究者评估)PFS(%)时间(月)RAM+DOC(n=628)中位PFS=4.5个月(4.2-5.4)PL+DOC(n=625)中位PFS=3.0个月(2.8-3

.9)分层HR=0.762(95%CI:0.677-0.859)分层P<0.0001002040608010061218243036MauricePerol,etal.2014ASCOAbstractLBA8006.血管生成抑制剂：1.对于功能状态评分0~1分的晚期非鳞NSCLC患者，在没有明

显咯血和肿瘤侵犯大血管的情况下，推荐在一线化疗（卡铂/紫杉醇或顺铂/吉西他滨）基础上联合贝伐单抗2.对于晚期NSCLC患者可采用长春瑞滨/顺铂联合重组人血管内皮抑制素晚期NSCLC分子靶向治疗专家共识(2013版)抗肿瘤血管靶向治疗

晚期NSCLC-小结⚫对于功能状态评分0~1分的晚期非鳞NSCLC患者，在没有明显咯血和肿瘤侵犯大血管的情况下，推荐在一线化疗（卡铂/紫杉醇或顺铂/吉西他滨）基础上联合贝伐单抗⚫抗血管生成TKI在NSCLC治疗上一线全军覆没，二线Nin

tedanib的研究达到预设主要研究终点，但疗效获益甚微（中位PFS较对照组延长0.7个月），OS只在肺腺癌取得意义。⚫REVEL：对于初始化疗后癌症进展的患者，Ramucirumab联合多西他赛较多西他赛单药相比延长1.4个月的总生存期（PF

S1.5个月）⚫泛靶点血管靶向药物恩度：作为抗血管生成治疗的典范，安全性高同样适合于鳞癌患者，联合化疗治疗NSCLC明显延长PFS和OS,一线治疗获益更高。25⚫肿瘤血管生成及抗血管生成药物概述⚫抗肿瘤血管靶向治疗晚期N

SCLC研究进展⚫恩度治疗晚期肺鳞癌的探索主要内容⚫肺鳞癌患者能使用抗血管生成药物恩度吗？晚期肺癌诊治路径腺癌及腺鳞癌70%基因类型检测基因型未知一线二线维持鳞癌30%晚期NSCLCEGFR-TKIEGFR+ALK+其他化疗化疗二代TKI化疗化疗

TKI培美曲塞化疗抗血管化疗克唑替尼野生型抗血管晚期非小细胞肺癌分子靶向治疗专家共识(2013版)抗血管？晚期肺鳞癌仍然存在大量未尽的医疗需求！以铂类为基础的三代化疗药是晚期NSCLC一线治疗基石尤其晚期肺鳞癌，疗效进入平台期，PFS3-4个月WCLC2009-TienHo

ang,etal.Abstract#PD6.4.1.方案鳞癌(N=224)腺癌(N=647)大细胞癌(N=74)其他(N=194)P值mOS(m)紫杉醇/顺铂6.99.16.160.09吉西他滨/顺铂9.48.19

.77.90.63多西紫杉醇/顺铂8.17.76.88.20.91紫杉醇/卡铂9.37.68.36.90.37P值0.180.390.390.82PFS(m)紫杉醇/顺铂2.63.73.52.80.43吉西他滨/顺铂4.44.44.53.40.43多西紫杉醇

/顺铂3.13.74.23.60.54紫杉醇/卡铂3.73.53.92.20.25P值0.20.190.560.68•ECOG1594显示三代化疗药疗效不受组织学类型影响12509例NSCLC回顾性分析：鳞癌主要见于男性患者，约占总体NSCLC的30%*非鳞癌包括：腺癌、大细胞癌和其他未确定类型的

NSCLCScagliottiG.etal.JThoracOncol.2011;6(1):64-70.NSCLC组织学分组一线治疗Pem/Cisvs.Gem/Cis维持治疗Pemvs.Placebo二线治疗Pemvs.DocPem+Ci

sGem+CisPemPlaceboPemDoc非鳞癌*N=618N=634N=325N=156N=205N=194mOS(月)11.010.115.510.39.38.0校对的HR(95%CI)P值0.84(0.74,0.96)0.0110.70(0

.56,0.88)0.0020.78(0.61,1.00)0.048鳞癌N=244N=229N=116N=66N=78N=94mOS(月)9.410.89.910.86.27.4校对的HR(95%CI)P值1.23(1.00,1.51)0.0501.0

7(0.77,1.50)0.6781.56(1.08,2.26)0.018三大临床试验共同证明培美曲塞是晚期NSCLC非鳞癌患者的优先选择nab-P+CP+CRR/HRP值鳞癌n=229n=221ORR41%24%1.680<0.001mPFS5.6m5.7m0.8650.245mOS1

0.7m9.5m0.8900.284非鳞癌n=292n=310ORR26%25%1.3040.808mPFS6.96.50.9330.532mOS13.113.00.9500.611nab-紫杉醇+卡铂：提高晚期肺

鳞癌ORR，但PFS和OS没有延长JClinOncol.2012Jun10;30(17):2055-62鳞癌:10.2mVS8.9mJClinOncol26:2008;Lancet2009;373:1525–31;JClinOncol32:5s,2014(suppl;a

bstr8008^)鳞癌:11.5mVS9.9m肺鳞癌中位OS虽然有统计学延长仍然没有超过一年，获益极其有限!FLEX:Cetuximab(C225)SQUIRE:Necitumumab(IMC-11F8)抗EGFR单抗治疗晚期肺鳞癌初现曙

光获益甚微研究ORR(%)PFS(月)IPASS71.2vs47.39.8vs6.4First-SIGNAL84.6vs37.58.4vs6.7WJTOG340562.1vs32.29.6vs6.6NEJGSG00273.7vs30.710.8vs5.4OPTIMAL83vs3613.1vs4

.6EURTAC58vs159.7vs5.2LUX-LUNG361vs2211.1vs6.9LUX-LUNG666.9vs23.011.0vs5.6MoketalNEJM2009,LeeetalWCLC2009,MitsudomietalLancet

Oncology2010,MaemondoNEJM2010,ZhouetalESMO2010,RosellLancetOncol2012,YangJCetalASCO2012,WuYLetalASCO2013对于EGFR基因

突变阳性患者TKI化疗TKI化疗缓解率无进展生存约70%约30%10-11个月5-6个月对于EGFR突变阳性患者，TKI在缓解率及PFS上显著优于化疗八项随机研究奠定了EGFR-TKI在EGFR突变阳性患者中的一线治疗

地位鳞癌腺癌P值RR27%66%0.000028DCR67%-70%92%-9%0.000014mPFS3.0m9.4m0.0001CancerSci，2011，102(5)∶1032-1037．⚫共15项研究，33例患者，其中27例为鳞癌

，3例为腺鳞癌，大细胞癌、多型细胞癌、梭形细胞癌各1例。⚫21例（64%）具有敏感EGFR突变。鳞癌患者的EGFR突变率很低，且没有明确的预测意义吉非替尼治疗EGFR突变肺非腺癌：一项Polledanalysis大多数肿瘤抗血管生成药物，因为毒性在晚期肺鳞癌的临床试验中都惨遭失败药物

试验结果BevacizumabPhaseIIAVF0757g增加严重的肺出血发生几率SorafenibPhaseIIIESCAPE增加死亡风险MotesanibPhaseIIIMONET增加咯血风险CediranibPhaseIIBR24未增加疗效及毒性JClinOnco

l.2010;28(11):1835-1842；JClinOncol.2004;22(11):2184-91JClinOncol.2012Aug10;30(23):2829-36；JClinOncol.2010Jan1;28(1):49-55.血管靶

向药物在肺鳞癌的应用都是禁区吗？–在II期研究[AVF0757g]中，6例出现危及生命的大出血（咯血或呕血），4例为致死性。其中4例为鳞癌，5例在贝伐单抗低剂量组。–该研究中观察到贝伐单抗治疗引起的致命性出血和鳞状细胞组织学间的关联，因此在后期的研究中入组标准排除鳞癌患者FDA：贝伐单抗禁

止用于肺鳞癌治疗JohnsonDH,etal.JClinOncol.2004;22(11):2184-91★内皮抑素最初是从鼠的成血管细胞瘤株培养液中分离提纯得到的一种在动物体内天然存在的蛋白。★内皮抑素是由细胞外基质成分胶原ⅩⅧ的羧基末端水解而

来，含有184个氨基酸，分子量为20KD。★内皮抑素：迄今为止作用最强的内源性血管生成抑制因子。OReillyMS,FolkmanJ,etal.Cell,1997;88:277-285Endostatin:

抑制血管生成和肿瘤生长的内源性抑制剂⚫2006年，改构后的更稳定更高活性的内皮抑素（恩度、Endostar）成功上市恩度：更高活性的内皮抑素(Endostar)EndostatinEndostar耐酸(pH2.5)、耐热(100oC)溶解度高:>15

mg/ml非常稳定:18月x4oC（注射液）NatureBiotechnology,2006,24(2):117-118.Endostar更高活性Unravelingthemysteriesofendostatin.IUBMBLife,2009,61(6):

613-26.恩度关键作用机制：抑制VEGF诱导的胞内酪氨酸激酶磷酸化信号YunLingetal,BBRC,2007Sep14;361(1):79-84.内皮抑素：泛靶点血管生成抑制剂CancerTreatRev,2014,40(4)

:548-57.不同病理类型患者的ORR比较恩度联合NP方案显著提高了鳞癌患者的ORRII期临床研究NP恩度治疗NSCLC的近期疗效47.822.23021.70102030405060鳞癌腺癌NP+

恩度NP（%）杨林，王金万，崔成旭等.中国新药杂志2005，14（2）：204～207NP+恩度：54例（鳞癌24、非鳞癌30）NP：33例（鳞癌10、非鳞癌23）**p=0.03842ASCO2005—恩度III期临床试验Result

sofPhaseIIItrialofEndostarTM(rh-endostatin,YH-16)inadvancednon-smallcelllungcancer(NSCLC)patients恩度联合NP方案治

疗晚期NSCLC随机、双盲、对照、多中心Ⅲ期临床研究Sub-category:Non-SmallCellLungCancerCategory:LungCancerMeeting:2005ASCOAnnualMeetingSessionTypeandSessionTitle:G

eneralPosterSession,LungCancerAbstractNo:7138Citation:JournalofClinicalOncology,2005ASCOAnnualMeetingProceedings.Vol23,No

.16S,PartIofII(June1Supplement),2005:7138Author(s):Y.Sun,J.Wang,Y.Liu,X.Song,Y.Zhang,K.Li,Y.Zhu,Q.Zhou,L.You,C.Yao恩度联合化疗治疗晚NSCLCIII期临床

长期随访结果Yansun,etal.ThoracicCancer.2013,4(4):440–448,患者生存率(%)时间(月)03612915189.9个月14.87个月恩度组对照组↑4.97个月1.00.80.60.40.20.0O

SIII期临床：恩度联合化疗显著延长晚期NSCLC患者OS王金万，孙燕等，中国肺癌杂志2005；8:283-290JournalofClinicalOncology,23（16S）(June1Supplement),2005:7138NP＋恩度NPP值中位生存时间（月）14.879.900.00

00（总人群*）*总人群包括鳞癌和非鳞癌的患者恩度III期临床试验:恩度+NP方案显著提高鳞癌患者的ORR和TTPP=0.0086（%）王金万，孙燕等，中国肺癌杂志2005；8:283-290ThoracicCancer,2013，4(4):440–448.III期临床研究中

，试验组鳞癌患者129例(占试验组总患者的40.1%)肿瘤无进展率3.45m6.45mNP+恩度NP37.9832.7318.1817.350510152025303540鳞癌腺癌NP+恩度NPP=0.006746恩度联合化疗治疗晚期非

小细胞肺癌Ⅳ期临床研究开放、大样本、多中心单臂试验晚期NSCLCFAS集（2717例）临床分期Ⅲa：145例(5.34%)Ⅲb：674例(24.81%)Ⅳ：1898例(69.86%)均为不能/不愿手术或放疗

患者联合用药NP：34.06%GP：35.82%DP：16.18%TP：12.40%病理类型鳞癌841(30.95%)腺癌1669(61.43%)其他207(7.62%)主要终点:安全性、OS、TTP次要终点：RR、CBRResultsofphaseIVclinicaltrial

ofendostarwithchemotherapyfortreatmentof(NSCLC).JCO,2010,28(15):7598恩度IV期临床研究设计恩度IV期试验：肺鳞癌一线客观疗效和远期生存期均提高010203

0405060708090鳞癌ORR鳞癌CBRSDMRPRCR36.0%83.3%ORRCBR恩度联合化疗在肺鳞癌一线近期疗效和远期生存期均有提高ResultsofphaseIVclinicaltrialofendostarwithchemotherapyfortreat

mentof(NSCLC).JCO,2010,28(15):7598IV共入组2725例病理类型鳞癌841(30.95%)腺癌1669(61.43%)其他207(7.62%)肺鳞癌一线(95%CI)TTP8.

16[7.34，9.32]MST16.89[14.24,18.66]ResultsofphaseIVclinicaltrialofendostarwithchemotherapyfortreatmentof(NSCLC).JCO,2010,28(15):75981.780.95

00246810Ⅰ度咯血Ⅱ度咯血Ⅲ/Ⅳ度咯血发生率（%）841例肺鳞癌患者保持一致的安全性，未发生重度咯血，Ⅰ～Ⅱ度的咯血仅为2.73%恩度IV期试验:未增加鳞癌患者咯血发生率254例晚期NSCLC一线化疗联合恩度的回顾性研究北京肿瘤医院方健教

授患者基本特征n=254组织学标本229(90.2%)只有细胞学标本的25(9.8%)病理类型腺癌173(68.1%)鳞癌65(25.6%)其他16(6.3%)EGFR(137例检测)46(33.6%)K-

RAS(78例检测)5(6.4%)ALK(84例检测)4(4.8%)原发灶手术31(12.2%)原发灶放疗73(28.7%)一线化疗方案GEM+DDP+恩度226(88.9%)PEM+DDP+恩度16(6.3%)GEM+NDP+恩度9(3.5

3%)PEM+NDP+恩度3(1.2%)NSCLC一线化疗联合恩度病例一般资料患者基本特征N=254性别男168(66.1%)女86(33.9%)年龄median(range)58(23～78)>65y187(73.6%)<65y67(

26.3%)吸烟145(57.1%)分期IIIB47(18.5%)IV207(81.5%)ECOG0188(74.0%)149(19.3%)≥217(6.7%)转移部位n=254骨102(40.2%)胸膜转移/胸水85(33.5%)肺

转移76(29.9%)脑61(24.0%)肝27(10.6%)心包25(9.8%)肾上腺23(9.1%)皮肤软组织14(5.5%)中位OS：<4周期11.8mn=55≥4周期31.2mp=0.004中位OS：<4周期9.5mn=83

≥4周期19.9mp=0.025剔除4周期前而未继续使用恩度治疗的病例EGFR分层分析EGFR状态对不同周期联合治疗的OS影响方健，2014CSCO剔除4周期前而未继续使用恩度治疗的病例:鳞癌中位OS：<4周期11

.8mn=41≥4周期22.5mp=0.000病理分型对不同周期联合治疗的OS影响方健，2014CSCO◆恩度的足周期应用表现出显著的生存增益，尤其在鳞癌、EGFR野生型或不清的患者更推荐长周期应用◆足周期应用，

不会增加治疗相关严重副反应初治晚期肺鳞癌PS评分：0-2有可测量病灶年龄18-75岁性别不限GP方案,q21d*4-6周期•吉西他滨(GEM)1000mg/m2d1,8•顺铂(DDP)75mg/m2分3d给药GP方案+恩度持续静脉泵注,q21d*4-6周期•吉西他滨(GEM)1000mg

/m2d1,8•顺铂(DDP)75mg/m2分3d给药•NS250ml+恩度15mg,11ml/h，持续静脉泵注恩度维持至PDGP方案联合恩度持续静脉泵注一线治疗晚期肺鳞癌的临床观察主要观察指标：ORR,DCR,TTP,PFS，毒性反应未PD静脉泵注恩度不增加化疗不良反应,无咯血病例

恩度主要不良反应心脏毒副作用，发生率较低（只有1例发生），安全性好，未增加化疗的毒副反应，且一定程度上降低化疗毒副反应，但无统计学意义(P＞0.05)组别N（例）白细胞减少血小板减少心脏毒害恶心呕吐乏力肝肾功能损害过敏反应

恩度组276115200对照组267107310χ20.1580.0010.9810.5340.2641.058p0.690.980.320.470.600.30恩度组和对照组TTP分别为8.3个月和6.5月个月,有统计学差异（p=0.048）历史数据：全国IV期研究初治肺鳞癌，恩度联合化疗

的TTP是8.2个月GP+恩度GP恩度组显著延长中位疾病进展时间(TTP)恩度治疗晚期肺鳞癌小结恩度Ⅲ期、IV期临床研究结果互相验证：恩度联合化疗能突破单纯化疗瓶颈，能明显提高肺鳞癌患者的RR、TTP，延长患者生存。

分层分析显示对肺鳞癌保持一致的安全性。令人关注的出血问题，其中鳞癌未见重度咯血报道。恩度为晚期肺鳞癌患者提供了一种新的治疗选择！ThoracicCancer,2013，4(4):440–448.JThoracOncol.2011;6:1104–1109.JClinOncol.2002,20(

21):4285-91.总结◼抗肿瘤血管靶向治疗关键针对肿瘤微环境中的新生血管生成，已经成为抗肿瘤治疗不可或缺的部分。临床研究证实恩度联合化疗突破含铂一线化疗瓶颈，改写了晚期NSCLC治疗图景！◼尤其联合一线化疗治疗晚期肺

鳞癌、非敏感突变型肺癌是安全有效的，恩度足周期治疗生存获益显著可长达20-30个月。泛靶点抗血管生成药物恩度足周期及维持治疗，将带来更大的获益。