【文档说明】医学课件-ASCO靶向治疗新进展课件.pptx，共(38)页，3.282 MB，由小橙橙上传

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•锦上添花：长江后浪推前浪—3、2代EGFRTKI优于1代：如何排兵布阵？•雪中送炭：逆境生存—血管生成微环境—免疫微环境—EGFR突变伴随其他驱动基因或抑癌基因：联合治疗精准吗？2018ASCO靶向治疗新进展EGFR故事新传杨衿记肿瘤中心&广东省肺癌研究所广东省医学科学院

＆广东省人民医院华南理工大学第一临床学院2018-07-01昆明•锦上添花：长江后浪推前浪—3、2代EGFRTKI优于1代：如何排兵布阵？•雪中送炭：逆境生存—血管生成微环境—免疫微环境—EGFR突变伴随其他驱动基因或抑癌基因：联合治疗精准吗？EG

FRTKI研究的中国声音3个臭皮匠好过1个诸葛亮？•锦上添花：长江后浪推前浪—3、2代EGFRTKI优于1代：如何排兵布阵？•雪中送炭：逆境生存—血管生成微环境—免疫微环境—EGFR突变伴随其他驱动基因或抑癌基因：联合治疗精准吗？2代TKIvs.1代TKI无进展生

存率（%）100806040200时间（月）03691215182124273033263942454851阿法替尼（n=160）吉非替尼（n=159）中位数，月11.010.9HR（95%CI）p值0

.74（0.57-0.95）0.0178*27%16%16%8%Daco（N=227）Gef（N=225）中位PFS14.79.2HR（95%CI）0.59(0.47-0.74)p<0.0001042

363024181260.00.20.40.60.81.0PFS概率月删失PFS率30.6%vs9.6%LUX-Lung7ARCHER-1050RamalingamS,etal.AbstractLBA2ESMO2017.•FLAURA研究中的PFS3代TKIvs.1代TKI主

要终点：PFS（研究者评估）27926223321017813971264027723919715210778371020距随机分组的时间（月）无进展生存的概率1.00.80.60.40.20.00369121518212427HR0.46(95%CI0.37,0.57)P<0.0001中位PFS

,月(95%CI)18.9(15.2,21.4)10.2(3.6,11.1)奥希替尼厄洛替尼/吉非替尼奥希替尼厄洛替尼/吉非替尼存在风险的患者数数据截止日期2017年6月12日。刻度线表示删失数据。“对于统计学意义，通过O’Brien规划方法确定的P值需小于0

.0015。CI，置信区间；DCO，数据截取；HR，风险比；NS，不具有统计学意义；PFS，无进展生存期。一代EGFRTKIs奥希替尼8-11months≈10-12monthsChemo1.3.二代EGFRTKI

s奥希替尼Chemo12-15monthsT790M+T790M+~19months(AURA，FLAURA)奥希替尼Chemo2.≈10-12months最佳治疗顺序是什么?HirshV,etal.TherAdvMedOncol.2018Jan22;10:

1758834017753338..Moketal.NEJM2017;376:629.1+3模式一代EGFRTKI获得性耐药性T790M+标准治疗奥希替尼—AURA-3OS数据尚不成熟PFS（月）ITT分析人群中位PFS（m,95%CI）患者数10.1(8.3-12.3)4.4(4.2

-5.6)279140奥希替尼卡铂-培美曲塞疾病进展或死亡风险:0.3(95%CI,0.23-0.41)P＜0.001奥希替尼卡铂-培美曲塞月3+?模式一线使用奥希替尼FLAURA总生存期中期分析：OS数据尚不成熟DCO时556例患者中有141例患者死亡：25%成熟度；奥希替尼组58例死亡(

21%)，SoC组83例死亡(30%)中位OSHR0.63(95%CI0.45,088)P=0.0068‡奥希替尼N=279未达到SoCN=277未达到0.000.20.40.60.81.036912151821242730时间(月)‡在

当前成熟度下达到统计学差异要求P<0.0015OS（月）RamalingamSS,etal.2017ESMOAbstractLBA2.FLAURA数据截止日期：2017年6月12日；刻度线表示删失数据CI，置信区间；DCO，数据截止；HR，风险比；SoC标准治疗

CorralJ,etal.ELCC2017;#93PD.阿法替尼N=30吉非替尼N=26中位数，月NE48.3HR（95%CI）p值0.49(0.20–1.19)0.107终止阿法替尼/吉非替尼治疗的受试者中有20%/17%接受第三代TKI

（osimertinib，olmutinib，rociletinib）估计的总生存率概率死亡时间（月）0.81.00.60.40.20036912151821242730333639424548515457存在风险的患者数：阿法替尼3030303030302929292928282621

1714810吉非替尼262625252524232323222222201717104102+3模式在LUX-Lung7研究中一线使用阿法替尼接受三代TKI后续治疗的患者中位生存>4年CI，置信区间；HR，风险比；TKI，酪氨酸激酶抑制剂。attheASCO2018OSd

ata:模式：ARCHER1050：最终OS(主要分析)达克替尼(n=227)吉非替尼(n=225)死亡数，n(%)103(45.4)117(52.0)中位OS，月(95%CI)34.1(29.5,37.7)26.8(23.7,32.1)HR*(95%CI)0.760(0.582,0.993)

双侧P*=0.043830个月OS率，%56.246.3进展时CNS转移，n11106121824303642时间(月)0.00.20.40.60.81.0OS(%)48达克替尼吉非替尼MokTS,etal.2018ASCOAbstract9004.ARCHER1050：OS–亚洲患者达克替

尼(n=170)吉非替尼(n=176)死亡数，n(%)7486中位OS，月(95%CI)34.2(30.1,NR)29.1(25.2,NR)HR(95%CI)0.812(0.595,1.108)P=0.187930个月OS率，%58.949.

906121824324842360.00.60.40.21.00.8时间(月)OS(%)达克替尼吉非替尼MokTS,etal.2018ASCOAbstract9004.ARCHER1050：后续治疗影响分析a

后续治疗b达克替尼(n=227)吉非替尼(n=225)化疗c患者，n(%)63(27.8)80(35.6)死亡，n(%)35/63(55.6)47/80(58.8)中位OS，月(95%CI)29.5(25.1,37.7)24.6

(21.3,29.1)第3代EGFRTKId患者，n(%)22(9.7)25(11.1)死亡，n(%)8/22(36.4)4/25(16.0)中位OS，月(95%CI)36.7(30.1,NR)NR(NR,NR)其他EGFRTKIe患者，n(%)20(8.8)19(8.4)死亡，

n(%)10/20(50.0)10/19(52.6)中位OS，月(95%CI)34.7(15.6,NR)32.1(20.5,NR)a这些并非预设和随机化的亚组b患者在第一次后续治疗时被删失c包括培美曲塞、顺铂、卡铂、紫杉醇、贝伐珠单抗(联合化疗)、奈达铂、替吉奥、长春瑞滨、博来霉素、

卡铂/培美曲塞、卡铂/吉西他滨、卡培他滨、顺铂/紫杉醇、顺铂/培美曲塞、顺铂、库司替森(与化疗联合使用的反义分子)、依托泊苷、洛铂、紫杉醇/卡铂、替莫唑胺、沙利度胺、甲氨蝶呤、“化疗药物”、顺铂/吉西他滨、多西他赛、吉西他滨、TAS-102(口服含胸腺嘧啶核苷酸\\类似物和胸苷磷酸化酶抑制剂)

和盐酸伊立替康水合物d包括奥希替尼(奥希替尼)、olmutinib(HM61713)、rociletinib(CO-1686)、艾维替尼(AC0010)、TAS-121和未指定的“EGFRTKI抑制剂”e包括吉非替尼、厄洛替尼、

埃克替尼、阿法替尼和未指定的“EGFRTKI抑制剂”NR=未报告MokTS,etal.2018ASCOAbstract9004.ARCHER1050：研究结论ARCHER1050是第一项旨在比较两种EGFRTKIs作为EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的一线治疗并

证实OS改善的随机III期研究达克替尼在PFS和OS方面优于吉非替尼PFS：疾病进展或死亡风险降低41%(HR0.59;P<0.0001)，中位PFS改善5.5个月(分别为14.7vs.9.2个月)OS：死亡风险降低24%(HR0.76;P=0.0438)，中位OS改善7

.3个月(分别为34.1vs.26.8个月)达克替尼后接受第三代EGFRTKI治疗的患者的中位OS为36.7个月达克替尼的安全性方面显著高于吉非替尼，有66.5%的患者因为毒性需要调整剂量MokTS,etal.2018ASCOAbstract9004.两者的耐药谱相似吗？

两者耐药后T790Minhibitor治疗的比例太少需要头对头RCT：2代followedby3代VS.3代followedbychemoorothers9077中国NSCLC患者中奥希替尼耐药机制的发现：来自AURA17研究的分析HuM,etal.2018ASCOAb

stract9077.研究方法与结果AURA17研究第二次数据截止日*时，选取76例中国患者的血浆样本分析得到奥希替尼耐药特征从基线到研究者判断为疾病进展期间连续收集系列血浆游离细胞DNA(cfDNA)采用以捕获为基础的75基因NGSPanel，通过比较配对基线和PD时血浆cfDNA以发现耐药

机制采用ddPCR来动态检测治疗期间EGFR突变的变化分析了cfDNA生物标志物与ORR和PFS的相关性研究结果：76例患者中，PD时61例的血浆cfDNA有可检出EGFR敏感突变(L858R或外显子19del)8例为获得性EGFRC797S(全部为顺式T790M)

没有出现L858R或外显子19del富集(5:3)PD前，中位从血浆检出C797S的时间为2.8(1.4-8.4)个月13例患者携带EGFR扩增、L718Q、I744T、C775Y、G796S/D和T854突变35例患者携带旁路异常：ERBB2/3、FGFR3

、HRAS、JAK1/2、MET、MTOR、NTRK1、PIK3CA等HuM,etal.2018ASCOAbstract9077.亚组N中位PFS(月)95%CI可检出244.02.8,4.2不可检出336.95.5,8.3亚组N中位PFS(月)95%CI可检出184.12.8,4.2不

可检出357.16.8,8.3亚组N中位PFS(月)95%CI可检出156.94.2,10.9不可检出324.22.8,5.7亚组N中位PFS(月)95%CI可检出198.25.7,10.9不可检出424.23.9,5.61.00.80.60.

40.20.0PFS03691215时间(月)可检出不可检出P=0.0011.00.80.60.40.20.0PFS03691215时间(月)可检出不可检出P<0.0011.00.80.60.40.20.0PFS0369

1215时间(月)可检出不可检出P=0.0041.00.80.60.40.20.0PFS03691215时间(月)可检出不可检出P=0.002第3周时的EGFR突变状态第6周时的EGFR突变状态第3/6周时的EGFR敏感突变清除与良好PFS间的

相关性PD时T790M的存在与更长PFS的相关性PD时NGS检出的T790MPD时ddPCR检出的T790MHuM,etal.2018ASCOAbstract9077.研究结论我们的研究发现了奥希替尼治疗中国NSCLC患者具有不同的耐药机制现有亚组的PFS比AURA17总体人群更

短(6.2vs.9.7个月)对末例患者首次给药(LSFD)后24个月进展的患者的血浆样本分析仍在进行中，将提供更为完整的结果HuM,etal.2018ASCOAbstract9077.e21146埃克替尼治疗不常见EGFR突变患者的

疗效RodriguezOGA,etal.2018ASCOAbstract9013.埃克替尼研究设计和结论研究方法：回顾性分析100例接受埃克替尼治疗的连续晚期NSCLC患者的临床病理学和疗效数据以单纯19外显子缺失和21外显子L858R患者的数据为对照

结论：常见/不常见突变患者=85/1515例不常见突变：18外显子或20外显子单个突变/19del或L858R复合突变埃克替尼治疗常见突变：PFS长于不常见突变，但无显著性差异•中位PFS:18.07vs.12.9个月；P=0

.056埃克替尼治疗无脑转移患者的中位PFS显著长于有脑转移患者•中位PFS:1807vs1317个月；P=0038•锦上添花：长江后浪推前浪—3、2代EGFRTKI优于1代：如何排兵布阵？•雪中送炭：逆境生存—血管生成微环境—免疫微环境—EGFR突变伴随其他驱动基因或抑癌基因：联合治疗精准

吗？NEJ009：研究设计非鳞NSCLC既往未治疗IIIB/IV期，复发20-75岁PS0-1EGFR突变阳性随机1:1吉非替尼(每日)卡铂+培美曲塞(4-6周期,q21d)吉非替尼(每日)培美曲塞(q21d)含铂方案*吉非替尼(每日)持续至PD*根据方案推荐重复至PD维持阶段诱导阶段根据性

别，分期,EGFR突变类型和吸烟史分层吉非替尼+卡铂+培美曲塞(推荐)卡铂+培美曲塞吉非替尼PFS1(=PFS2*)PFS2PFS1PD1PD2PD12011.10初始计划•主要终点：OS•次要终点：PFS、PFS

2*、ORR、安全性，生活质量期中分析前2016.2计划•主要终点：PFS、PFS2*、OS•次要终点：ORR、安全性、生活质量自2011.10-2014.9，该研究共从日本47个机构入组345例患者；

2017.10，该研究观察到一系列分析主要终点的计划前事件*研究中的PFS2指对照组中PD2和实验组中PD1的比较。NakamuraA,etal.2018ASCOAbstract9005.无进展生存率&肿瘤缓解情况01224364860时间(月)02040

6080100PFS(%)01224364860时间(月)020406080100PFS(%)吉非替尼(n=172)吉非替尼+卡铂+培美曲塞(n=169)中位(95%CI),月11.2(9.0-13.4)20.9(

18.0-24.0)HR(95%CI)0.494(0.391-0.625)P<0.001吉非替尼(n=172)吉非替尼+卡铂+培美曲塞(n=169)中位(95%CI),月20.7(17.9-24.9)20.9(18.0-24.0)HR(95%CI)0.966(0.766-1.220)P=

0.774PFS1PFS2NakamuraA,etal.2018ASCOAbstract9005.肿瘤缓解情况(%)吉非替尼联合治疗CR3.54.7PR64.079.3SD25.013.6PD4.71.2ORR67.484.0PD1和PD2时患者的临

床状态NakamuraA,etal.2018ASCOAbstract9005.吉非替尼(n=172)吉非替尼+CBDCA+PEM(n=169)PD1n=153n=135ECOGPS，n(%)0-1/2/3-4134(87.6)/8(5.2)/3(2.0)116(85.

9)/12(8.9)/4(2.9)转移器官数中位(范围)1(0-5)1(0-7)脑转移，n(%)38(24.8)48(35.6)PD2n=128ECOGPS，n(%)0-1/2/3-488(68.8)/19(14.8)/11(8.6)转移器官数中位(范围)2(0-6

)脑转移，n(%)38(29.7)肿瘤负荷100%0时间PD1PD1PD2联合治疗吉非替尼铂类研究结论与吉非替尼单药相比，吉非替尼联合卡铂和培美曲塞获得更好的PFS(HR=0.492)获得更好的OS(HR=0.695)，尽管在PFS2分析中没有看到差异PD1时

两组间的临床状态相似，尽管绝大多数吉非替尼单药组患者自PD1后接受卡铂方案治疗，但自PD1起两组间的生存率无差别EGFR突变型患者延长PD1是关键，PFS一个良好的OS替代标志物虽然两组患者很少因毒性停药，但联合治疗组的血液学毒性更常见吉非替尼

联合卡铂和培美曲塞或可成为一线治疗晚期EGFR突变型NSCLC的有效治疗选择NakamuraA,etal.2018ASCOAbstract9005.NEJ026：研究设计分层因素：性别、吸烟状态、临床分期、EGFR突变类型主

要终点：PFS(独立评估)次要终点：OS、肿瘤缓解状况(RR/DCR/DOR)、安全性、QOL(EORTCQLQ-C30或QLQ-LC13)探索性终点：生物标志物分析(包括组织与血浆样本[PNA-LNAPCRClamp法]；合并OS分析(NEJ026+JO25567研究)•

未接受化疗•非鳞NSCLC•IIIB/IV期或术后复发•EGFR活化突变Ex19del,Ex21L858R•允许无症状CNS转移BE联合治疗贝伐珠单抗15mg/kgq3w+厄洛替尼150mgqd(n=107)E

单药治疗厄洛替尼150mgqd(n=107)铂类+培美曲塞(PEM)随后PEM维持治疗铂类+培美曲塞(PEM)+贝伐珠单抗(BEV)随后PEM+BEV维持治疗样本采集组织治疗前PD1(研究治疗进展)PD2(二线治疗进展)PD2

(二线治疗进展)二线治疗开始6周后PD1(研究治疗进展)研究治疗开始6周后治疗前血浆RPD1PD2PD2PD1UMIN000017069研究期观察期统计学设定：目标PFSHR=0.63；期望得到单药组和联合组的中位PFS分别为10和16个月，双侧显著性水平0.05，效力80%需要

事件：147个，计划样本量：214例，基于18个月的入组时间和18个月的观察时间发生67%的最终事件时计划进行疗效的中期分析FuruyaN,etal.2018ASCOAbstract9006.主要终点–PFS(独立评估)FuruyaN,etal.2018ASCOAbstr

act9006.BEE中位PFS(月)16.913.3HR0.605(95%CI0.417-0.877)P值0.01537中期分析:117个事件*log-rank检验,双侧名义显著性水平0.023980246810121416182022242628

时间(月)020406080100PFS(%)13.316.9BEEPFS(研究者评估)BEE中位PFS(月)16.612.4HR0.563(95%CI0.394-0.804)P值*0.00057中期分析:128例事件0246810121416182022242628时间(月)020406

080100PFS(%)12.416.6BEE中位随访：12.5个月；*log-rank双侧P值FuruyaN,etal.2018ASCOAbstract9006.研究结论NEJ026是首个评估贝伐珠单抗联合厄洛替尼治疗初治EGFR突变NSCLC患者的III期研究预设中

期分析时，NEJ026达到主要终点厄洛替尼联合贝伐珠单抗证明显著延长PFS且耐受性良好该方案是EGFR突变型NSCLC患者的全新标准治疗FuruyaN,etal.2018ASCOAbstract9006.IMpower150：Atezolizumab+/-贝伐珠单抗治疗晚

期非鳞NSCLC的III期研究✓主要终点：-研究者评估的PFS✓次要终点：-研究者评估的ORR、-OS、-独立评审的PFS、-1年/2年OS、-安全性等研究时间：2015年3月2022年11月预计2017年

报道主要终点PFSNCT02366143Atezolizumab1200mgd1+紫杉醇/卡铂(4-6周期)21天/周期Atezolizumab1200mgd1+贝伐珠单抗15mg/kg+紫杉醇/卡铂(4-6周期)21天/周期•既

往未接受治疗的IV期NSCLC•基于RECIST1.1具有可测量病灶•ECOGPS0-1•排除未治疗CNS转移，自身免疫性疾病或者既往接受过免疫治疗的患者•N=1200贝伐珠单抗15mg/kg+紫杉醇/卡铂(4-6周期)21天/周期RAtezolizumab维持Ate

zolizumab+贝伐珠单抗维持贝伐珠单抗维持IMpower150研究人群和研究终点ITT所有随机患者Teff-高表达WTa（效应T细胞基因标签高表达）Teff-低表达WTa（效应T细胞基因标签低表达）共同主要研究终点•ITT-WT人群研究者评估的P

FS•Teff高表达WT人群研究者评估的PFS•ITT-WT人群的OS1EGFR/ALK+（13%患者）ITT-WTa（占87%患者）关键次要研究终点•ITT人群研究者评估的PFS和OS•PD-L1IHC亚组研究者评估的PFS•独立评估机构（IRF）评估的PFS•按RECISTv

1.1标准评估的ORR和DOR•ITT人群的安全性2aWT指不具有EGFR或ALK基因改变的患者效应T细胞(Teff)基因标签定义为PD-L1，CXCL9和IFNγ表达，它可以代表PD-L1IHC表达和预先免疫状态(KowanetzM,etal.WCLC,2017).32研究

者评估ITT-WT的PFS（B组vsC组）336.8月(95%CI:6.0,7.1)8.3月(95%CI:7.7,9.8)HR,0.617(95%CI:0.517,0.737)P<0.0001至少随访:9.5月中位随访:~15月里程碑PF

S,%B组:atezo+bev+CPC组:bev+CP6个月67%56%12个月37%18%33•数据截止日期：2017年9月15日研究者评估Teff高表达-WTPFS（B组vsC组）6.8月(95%CI:5.9,7.4)11.3月(95%CI:9.1,13.0)HR,0.505(95%CI

:0.377,0.675)P<0.0001至少随访:9.5月里程碑PFS,%B组:atezo+bev+CPC组:bev+CP6个月72%57%12个月46%18%34•是第一个免疫+化疗+Bev在晚期NSCLC一线治疗中，取得阳性结果的III期研究•是第一个PD-L1未经选择NSC

LC人群中，显示出一线免疫治疗具有统计学意义和临床意义的PFS获益的III期研究。•研究达到共同主要研究终点（PFS）：显著延长晚期非鳞NSCLC野生型患者的无进展生存期。Atezo+PC±Bevvs.PC+Bev•所有人群(EGFR/ALK突变、PD-L1阴性

、Teff低表达)均显示出PFS显著获益。•Atezolizumab联合PC±贝伐珠单抗耐受性好IMpower150结论TKI±二甲双胍的II期研究：研究结果二甲双胍+TKI较TKI显著延长PFS，显著提高ORR多变量分析显示：治疗组与PFS和OS独立相关67.447.5020406

080联合组(n=49)单药组(n=67)ORR(%)14.010.0051015联合组(n=49)单药组(n=67)中位PFS(月)P=0.017P=0.044P=0.0859789020406080100联合组(n=49)单药组(n=67)DCR(%)27.2

19.0010203040联合组(n=49)单药组(n=67)中位OS(月)P=0.015研究结论：•二甲双胍联合标准EGFR-TKI显著改善EGFR突变型NSCLC的PFS、ORR和OS•二甲双胍联合EGFR

-TKI治疗EGFR突变型NSCLC安全有效RodriguezOGA,etal.2018ASCOAbstract9013.•锦上添花：长江后浪推前浪—3、2代EGFRTKI优于1代：如何排兵布阵？•雪中送炭：

逆境生存—血管生成微环境—免疫微环境—EGFR突变伴随其他驱动基因或抑癌基因：联合治疗精准吗？总结“2+3代”模式：需要3期RCT!3代耐药后机制:需要更多的研究！1代EGFRTKI：指南仍在推荐！EGFRTKI+化疗！EGFRTKI+抗血管生成！免疫+化疗+抗血管生成！Thanks!