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肺部真菌感染的治疗概述◼侵袭性肺部真菌感染（invasivepulmonaryfungalinfections,IPFI)的发病率明显上升◼造血干细胞移植（HSCT）◼实体器官移植的广泛开展◼高强度免疫抑制剂和大剂量化疗药物的应用◼各种导管的体内介入、留置等◼IPFI也日益成为导致器官移植受

者、恶性血液病和恶性肿瘤患者以及其他危重病患者的死亡原因之一糖尿病慢性气道疾病定义◼侵袭性肺部真菌感染（invasivepulmonaryfungalinfections,IPFI）◼是不包括真菌寄生和过敏所致的支气管肺部真

菌感染◼引起IPFI常见的真菌主要是:◼念珠菌属◼曲霉属◼隐球菌属◼接合菌（主要指毛霉）◼肺孢子菌等临床真菌感染概念多样◼以往的“深部真菌感染”或“系统性真菌感染”，现在统称为“侵袭性真菌感染”（IFI)◼真菌的菌名也在统一，对于霉菌，在

具体论及种数的名称时，不再用菌字，即不再称“曲霉菌”，“毛霉菌”，而直接称做“曲霉”，“毛霉”。真菌分类——临床习惯真菌霉菌双相真菌皮肤癣菌酵母菌念珠菌隐球菌毛孢子菌组织胞浆菌芽生菌孢子丝菌球孢子菌曲霉镰刀菌结合菌发癣菌小孢子菌表皮癣菌白念珠菌热带念珠菌平滑念珠菌近平滑念

珠菌克柔念珠菌黄曲霉烟曲霉黑曲霉构巢曲霉土曲霉曲霉菌VS毛霉菌◼毛霉菌：取病变组织直接镜检，可见无隔菌丝，与曲霉菌比较，菌丝较粗大，分枝少，孢子亦不多，标本接种于沙保氏培养基上生长的菌落，开始为白色，以后渐变灰黑色，菌丝体可长出孢子柄，末端生有孢子囊孢子，有时偶

可看到接合孢子。曲霉菌VS毛霉菌曲霉菌VS毛霉菌IPFI的诊断因素宿主因素临床特征微生物学检查组织病理学临床诊断IPFI时要充分结合宿主因素，除外其他病原体所致的肺部感染或非感染性疾病。宿主因素◼外周血中性粒细胞减少，◼中性粒细胞计数

＜0.5×109/L,且持续>10d；◼体温＞38℃或＜36℃，并伴有以下情况之一：◼①之前60d内出现过持续的中性粒细胞减少（>10d）；◼②之前30d内曾接受或正在接受免疫抑制剂治疗；◼③有侵袭性真菌感染病史；◼④患有艾滋病；◼⑤存在移植物抗宿主

病的症状和体征；◼⑥持续应用类固醇激素3周以上；◼⑦有慢性基础疾病，或外伤、手术后长期住ICU，长期使用机械通气，体内留置导管，全胃肠外营养和长期使用广谱抗生素治疗等。临床特征：◼主要特征：◼⑴侵袭性肺曲霉感染的胸部X线和CT影像学特征为：◼早期出现胸膜下密度增高的结节实变影，◼

数天后病灶周围可出现晕轮征，◼约1015d后肺实变区液化、坏死，出现空腔阴影或新月征；◼⑵肺孢子菌肺炎的胸部CT影像学特征为：◼两肺出现毛玻璃样肺间质病变征象，伴有低氧血症。◼次要特征：◼⑴肺部感染的症状和体征；◼(2)影像学出

现新的肺部浸润影；◼(3)持续发热96h，经积极的抗菌治疗无效。微生物学检查：1.合格痰液经直接镜检发现菌丝，真菌培养2次阳性（包括曲霉属、镰刀霉属、接合菌）；2.支气管肺泡灌洗液经直接镜检发现菌丝，真菌培养阳性；3.合格痰液或支气管肺泡灌洗液直接镜检或培养新生隐球菌阳性；4.支气管肺泡灌洗液

或痰液中发现肺孢子菌包囊、滋养体或囊内小体；5.血液标本曲霉菌半乳甘露聚糖抗原（简称GM）（ELISA）检测连续2次阳性；6.血液标本真菌细胞壁成分1,3-β-D葡聚糖（G试验）连续2次阳性；7.血液、胸液标本隐球菌抗原阳性。血液标本真菌

抗体测定作为疾病动态监测指标有临床意义，但不能用于早期诊断。血液标本各种真菌PCR测定方法，包括二步法、巢式和实时PCR技术，虽然灵敏度高，但容易污染，其临床诊断价值有待进一步研究。诊断IPFI的三个级别临床诊断IPFI确诊IPFI拟诊IPFI确诊IPFI◼至少符合1项宿主因素◼肺部感染的1

项主要或2项次要临床特征◼及下列1项微生物学或组织病理学依据确诊IPFI的微生物学或组织病理学依据◼霉菌：◼肺组织标本用组织化学或细胞化学方法检出菌丝或球形体（非酵母菌的丝状真菌），并发现伴有相应的肺组织损害。肺组织标本、胸液

或血液霉菌培养阳性，但血液中的曲霉菌属和青霉属（除外马尼菲青霉）真菌培养阳性时需结合临床，要排除标本污染。◼酵母菌◼肺组织标本用组织化学或细胞化学方法检出酵母菌细胞和（或）假菌丝。肺组织标本、胸液或血液

酵母菌培养阳性，或经镜检发现隐球菌。◼肺孢子菌◼肺组织标本染色、支气管肺泡灌洗液或痰液中发现肺孢子菌包囊、滋养体或囊内小体。临床诊断IPFI◼至少符合1项宿主因素◼肺部感染的1项主要或2项次要临床特征◼1项微生物学检查依据拟诊IPFI◼至少符合1项宿主因素◼

肺部感染的1项主要或2项次要临床特征宿主因素临床特征微生物学组织病理学确诊＋＋＋＋临床诊断＋＋＋－拟诊＋＋－－注：＊原发性者可无宿主因素，△肺组织、胸液、血液真菌培养阳性（除外肺孢子菌）诊断IPFI的三个级别临床处理程序与策略临床诊断治疗拟诊治疗靶向预防一般预防确诊治疗IPFI防治策略一般预防◼有

宿主因素特别是HSCT者，防止曲霉孢子经呼吸道吸入是预防IPFI的重要环节◼无发病时应注意保护环境◼一旦有IPFI发病时应加强监测，评价和改进保护性环境，消毒污染物包括房间墙壁，清除感染源。◼除非出现医院感染暴发

流行病例，不主张使用抗真菌药物预防。靶向预防◼当艾滋病患者◼外周血CD4＋<200/µl或出现口咽部念珠菌病时◼应用复方磺胺甲唑（SMZ－TMP）预防肺孢子菌肺炎。◼推荐方案：口服SMZ-TMP2片（每片含SMZ400mg、TMP80mg）

，1次/d。疗程持续至外周血CD4＋>200/µl后3个月。◼当外周血CD4＋<50/µl时亦可用◼氟康唑或伊曲康唑口服预防隐球菌病。◼对异体或自体HSCT受者◼推荐口服SMZ-TMP2片，1次/d，预防性用药

。于移植前2～3周开始服药，至植入后6个月；◼若持续接受免疫抑制剂或慢性移植物抗宿主病患者，预防用药应予继续。◼对实体器官移植受者，◼术后可用氟康唑100mg/d，或伊曲康唑口服液200mg/d，预防真菌感染，疗程视病情而定。拟诊治

疗◼即通常所谓经验性治疗,◼应综合考虑广谱、有效、安全和效价比等因素选择抗真菌药物临床诊断治疗◼亦称先发治疗（Pre-emptiveTherapy）◼在有宿主因素的患者开展系统性连续监测，包括每周2次胸部摄片或CT扫描或真菌培养，或真菌抗原检

测。如发现阳性结果，按临床诊断IPFI，立即开始抗真菌治疗。药物选择参考所检测到的真菌种类而定。确诊治疗◼即靶向治疗◼针对真菌种类进行特异性抗真菌治疗。药物选择要参考药物抗菌谱、药理学特点、真菌种类、临床病情和患者耐受性等因素后选定。支气管-肺念珠菌病◼白念珠菌感染应用氟康

唑，参考病情严重程度确定剂量。◼亦可选择伊曲康唑、两性霉素B（或含脂制剂）、卡泊芬净（中国食品药品监督管理局尚未批准其用于念珠菌治疗）、伏立康唑。◼目前非白念珠菌对氟康唑的耐药率有上升趋势，实验室在培养分离出念珠菌后应鉴定出菌种。◼各种念珠菌

感染的推荐治疗用药参见表2。疗程视治疗反应而定，要求肺部病灶基本吸收方能停药。侵袭性肺曲霉病◼传统治疗为两性霉素B（或含脂制剂）。◼但目前通常选用伊曲康唑治疗，危重患者亦可选择伏立康唑或卡泊芬净。◼必要时可联合2种不同类型的抗真菌药物治疗。肺毛霉病◼目前惟一有效的治疗是两性霉素B联合氟胞

嘧啶。◼控制和治疗基础疾病特别是糖尿病酸中毒和中性粒细胞减少对肺毛霉病的治疗十分重要。◼对于肺部局限性病变者，如能承受手术，可行外科手术治疗。侵袭性真菌感染(IFI)的治疗药物各类抗真菌药作用机制及位点米卡芬净卡泊芬净阻断细胞1,3-β-D-葡聚糖的合成两性霉素B

与细胞膜上的麦角醇结合，破坏细胞膜通透性伏立康唑伊曲康唑酮康唑氟康唑阻断细胞色素P450的催化下生成14-α-去甲基羊毛醇阻断麦角醇的合成5-FC阻止DNA和蛋白质的合成核酸合成DNA合成羊毛甾醇麦角醇RNA合成

蛋白质合成细胞壁细胞膜多烯类药物使用特点◼监测肾功能、电解质（钾&镁）、血常规、肝功能◼解热镇痛药、抗组胺、止吐药、哌替啶治疗不良反应◼2-6小时滴注时间，留置深静脉◼肾功能损害患者可选用含脂制剂◼剂量大于1mg/kg

/d时选用含脂制剂◼妊娠用药等级为B级吸收分布代谢排泄氟康唑口服吸收迅速、完全抑胃酸分泌药同用不影响其吸收蛋白结合率低（11～12%）分布广泛CSF/穿透性60~80%很少在体内代谢90%以上经肾脏以原形的形式排泄，特别适用于泌尿系统的真菌感染伊曲康唑口服吸收不完全，血峰浓度低与高脂肪饮食同服

提高吸收抑胃酸分泌药同用减少其吸收蛋白结合率高，高度亲脂性、亲角质性及药物后效应。在背部、手掌、胡须等部位角质层中的药物浓度高，停药后可维持2～4wCSF/穿透性<1%大多经P450依赖酶系代谢注射及口服后，尿液及脑脊液中均无原形药，故本药

不宜用于尿路感染和中枢神经系统感染的治疗伏立康唑口服吸收迅速生物利用度高（96％）食物可影响药物的吸收进食后1～2h服药CSF/穿透性>80%，脑脊液中的浓度与血浆相同大多经P450依赖酶系代谢代谢产物由肾脏排出，尿中原形

药物不到％。泊沙康唑◼新型三唑类抗真菌药,抗真菌谱广,抗真菌活性与伏立康唑相似◼主要优势是对多烯类化合物和其他三唑类耐药的难治性或侵袭性真菌感染如曲霉,镰刀菌属和接合菌,球孢子菌有效,对接合菌的活性较伏立康唑显著为强◼FDA批准用于预防侵袭性真菌感染,但作为初始治疗还有待进一

步确证。◼仅有口服制剂◼起效慢，线性代谢动力学和饱和吸收特性，服药至少1周才达到药物稳态◼血药浓度监测相当重要◼剂量：200mgQidpo唑类药物注意事项◼监测肝功能◼药物相互作用：环孢素、地西泮、他汀、抗HIV药物（CYP酶）◼氟康唑：不良反应小◼伊曲康唑：肝毒性、加重心

衰◼口服溶液剂型（与食物酸性饮料同服）、胶囊剂型（空腹服用）◼伏立康唑：短暂视觉障碍、幻觉◼妊娠用药等级为C级,伏立康唑为D级抗真菌药物中的青霉素棘白菌素类◼棘白霉素类药物的相对分子质量比较大，口服生物利用度低，故均不能口

服给药，很少透过血脑屏障◼为真菌细胞壁的葡聚糖合成酶抑制剂，哺乳类细胞无细胞壁，故对人体的毒性较低。◼对念珠菌属和曲霉菌属具有很高的抗菌活性，体外抗菌活性研究表明棘白霉素类对念珠菌属是杀菌剂，对于曲霉菌属是抑菌剂，对耐氮唑类药物的白色念珠菌,光滑念珠

菌,克柔念珠菌和其他念珠菌具有良好的抗菌活性。◼对新型隐球菌,毛孢子菌属,镰孢属或结合菌无效。卡泊芬净◼卡泊芬净适用于确诊和对其他药物耐药的侵袭性念珠菌,曲霉菌感染或联合治疗；◼推荐剂量：70mg静脉滴注D

1,继之50mg/d静脉滴注。食道念珠菌病：50mg/d念珠菌血症、念珠菌病：70或50mg/d◼经验治疗（中性粒细胞减少伴发热一线用药）卡泊芬净◼口服不吸收，静脉用药，蛋白结合率97％，在肝内代谢，尿中排出41％，粪便中

34％◼与其他药物之间相互作用少，代谢与P450无关，但环胞素可增加血浓度。◼老人无需调整剂量；肾功能不良者需调整给药剂量◼应缓慢静脉给药(约>1h),不能用含葡萄糖制剂稀释米卡芬净◼水溶性半合成脂肽抗真菌◼广谱、仅静脉用药应缓慢静脉给药(约>1h)。◼血浆蛋白结合率高,

99.8%，半衰期13～15h◼肝脏代谢，10%左右原形药物经肠道排泄。尿排出量〈1%，肾功不良无须调整剂量。◼米卡芬净和阿尼芬净在美国尚未批准用于治疗侵袭性真菌感染。◼食道念珠菌病:150mg/d◼在骨髓干细胞移植患者念珠菌感染的预防：100-

200mg/d◼临床可单独或与其他全身性抗真菌药物合并用于对目前临床常用抗真菌药不能耐受或已产生耐药菌的病人的治疗阿尼芬净◼FDA批准的阿尼芬净的适应证有:念珠菌血症和其他类型的念珠菌感染,食道念珠菌病。◼为静脉注射剂型。肾功不良无须调整剂量◼食道念珠菌

病:初始冲击剂量为100mg,随后为50mg/d,疗程根据患者临床反应。大多数患者要≥14d,或症状消失后后再予≥7d。◼念珠菌血症和其他深部念珠菌感染:第1天初始冲击剂量为200mg,随后为100mg/d。疗程:在血培养阴转后,继续给药≥14d。棘白菌素类不良反应◼卡泊芬

净通常耐受性好,其不良反应主要包括静脉炎/血栓性静脉炎、发热、寒战、头痛等◼米卡芬净耐受性好,不良反应主要包括高胆红素血症(发生率为3.3%)、恶心(2.4%)、腹泻(2.1%)、白细胞减少和嗜酸粒细胞增多。◼在50～100mg/d治疗剂量范围内,阿尼芬净耐受性好。常见输液相关的不

良事件包括血压过低以及恶心、呼吸困难、面潮红、头晕;未见过敏反应的报道;有转氨酶升高的报道。