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GIST案例分析伊马替尼用于GIST术后辅助治疗GIST诊断和初始治疗策略的概述GIST背景?定义?发生率?疾病表现?发病机制?诊断?治疗原则GIST：定义?间叶性（结缔组织）瘤?原发位于胃肠道、网膜和肠系膜?占

所有GI肿瘤的0.2%?占GI肉瘤的80%?95%KIT染色阳性GI：胃肠道的；HU：Hounsfield单位GIST：发生率?在美国，估计10-20人/每年每百万人在美国每年有5000-6000病例诊断为GIS

T?在欧洲的发生率估计在6.6-14.5例/每百万人?中国台湾与香港的GIST发病率则分别为13.7例/百万人和16.8～19.6例/百万人，?中国尚无全国发病率的统计资料，目前估计每年新发病例数为2万～3万例。

?在50-65岁人群中发生率最高?男性/女性发生率相似，但一些报告显示男性发生率更高.GIST：临床表现?绝大多数患者出现恶心、呕吐、疼痛、体重减轻、可触及的肿块以及导致贫血的出血症状发生率腹痛50–70%GI出血50%诊断时GIST症状1.MiettinenMetal.HumPathol.19

99;30:1213-1220.2.GhanemNetal.EurRadiol.2003;13:1669-1678.常见肿瘤部位.结肠、直肠、食管、网膜、肠系膜60%15%25%小肠胃GIST可能发生于整个胃肠道任何部位，或者腹部或腹膜后任何部位GIST诊断：影像学?超声内镜（US）?计算机断

层扫描（CT）?核磁共振成像（MRI）?18F-FDG正电子发射计算机断层扫描（PET）内镜超声?常常作为初始影像学检测方法?筛查?活检?有争议的计算机断层扫描?初始选择的影像学技术?诊断?分期?手术计划?反应评价与监测十

二指肠GISTD小肠GISTS18F-FDGPET?识别?高敏感性、但是非特异的?早期反应?2-3周内?局限性：?技术局限性?费用18F-FDGPET?患者反应胆囊PET12/05矢状面PET02/06PET10/06核磁共振成像?适应症：?直肠GIST?

肝转移灶?局限性：?腹膜疾病Lachteretal.Hepatogastroenterology.2008;55(86-87):1653-6.GIST：活检?EUS-FNA（内镜超声–细针穿刺活检）?EUS确定粘膜下病变的大小和程度?穿刺活检?是否需要术前活检仍存在争议

?有破裂和播散的风险Lachteretal.Hepatogastroenterology.2008;55(86-87):1653-6.组织病理学?GIST的大小范围在1-40cm之间（平均~5cm）2?GIST可被分为三大类1?梭形细胞型（70%）?上皮样细胞型（20%）?梭形细胞与上皮

样细胞混合型（巢式形态）（10%）1.FletcherCDetal.HumPathol.2002;33:459-456.2.CorlessCLetal.AnnuRevPathol.2008;3:557-586.梭形细胞上皮样细胞混合形1GIST：免疫组

化?大约95%的GISTKIT染色阳性?而在那些KIT染色非阳性的GIST中，大约三分之一存在PDGFRA突变GIST的诊断–免疫组化?CD117或KIT蛋白：95%的患者为阳性?DOG1：>95%的KIT阳性GIST与35%的KIT阴性GIST中为阳性?CD34：70-80%的患者为

阳性?平滑肌肌动蛋白（SMA）：40%的患者为阳性?结蛋白：GIST通常为阴性?II型碳酸酐酶（CA-II）：在GIST中过表达*CourtesyofJ.Fletcher.Presentedat:GlobalInterdisci

plinarySpecialistsTrainingAroundtheWorld(GISTour)2009.22November2009,Taipei,Taiwan.*ParkkilaSetal.ModPathol.2010Jan15.[EpubGIST：风险评估?对GIST恶性风险进行准确评

估?形态学特征最具有疗效预测性?核分裂数?肿瘤大小?肿瘤部位也能影响复发与进展风险?肿瘤破溃原发GIST：目前的一线治疗选择1.DemetriGDetal.JNatlComprCancNetw.2007;5(suppl2):

S1-29.2.BlayJYetal.AnnOncol.2005;16:566-578.手术原发、可手术切除GIST的治疗选择1-2?手术一直是局部可切除GIST的标准治疗?在52个国家，伊马替尼被批准用于术后（辅助治疗）治疗?

核分裂数、肿瘤大小、肿瘤部位以及突变状态有助于预测肿瘤的恶性行为与疾病进展风险?ESMO与NCCN指南均推荐术后存在显著复发风险的KIT（CD117）阳性GIST患者接受伊马替尼辅助治疗?在明确的不可手术切除、复发或转移疾病中，起始剂量400mg/d伊马替尼是标准治疗?不同

GIST亚型对激酶抑制剂治疗的反应不同?KIT外显子11突变与KIT外显子9突变、未检测到的KIT或PDGFRA突变相比，对伊马替尼的反应率更高?NCCN指南推荐外显子9突变患者应接受800mg/d伊马替尼治疗原发GIST：目前的一线治疗选择病例讨论直肠G

IST的治疗病例病例：高危、小的直肠GIST?男性，70岁?无相关既往病史?2008年12月：由泌尿科医生进行的常规直肠指检（DRE）显示距肛门边缘5cm处发现一实性直肠肿块（后壁）Courtesyof

Dr.MatíasChacónAlexanderFlemingInstitute,BuenosAires,Argentina?PET/CT（11/2008）：箭头指的是后壁直肠病变肿瘤大小：2cm括约肌未受累标准摄取值（SUV）：4.9病例：高危、小的

直肠GIST下一步治疗如何选择？1.密切观察2.超声引导下的穿刺活检3.经肛门切除术4.剖腹手术5.监测癌胚抗原（CEA）水平诊断：超声与活检?经直肠超声检查：?2cm粘膜下肿块且非淋巴结转移?引导下活检：?直肠GIST?梭形细胞肿瘤?CD117阳性术前直肠GIS

T活检?不论肿瘤大小，术前进行活检有助于明确手术类型或者是否可以接受新辅助治疗?对于粘膜下肿瘤进行引导抽吸或穿刺活检+免疫组织染色→95%的准确诊断率NCCN-v.2.2009.www.nccn.org

Casalietal.AnnOncol.2009;20(Suppl4):64-7.(ESMOrecommendations2009)Williamsetal.Gut.1999;44:720-26.Fritscher-Ravensetal

.GastroentEndoscop.2000;51:746-49.Vandernootetal.Cancer.2004;102:157-63.Levyetal.Radiograph.2003;23:283-304.下一步治疗如何选择？1.TME（全直肠系膜切除术）2.经腹直肠肛门切除术

3.经肛门局部切除4.观察5.伊马替尼新辅助治疗原发性局限性GIST的治疗指南手术切除?如果可以进行手术切除，那么手术切除进展病变?手术时应最大程度地减少肿瘤并发症，否则就需要在术前接受伊马替尼治疗?手术

切除GIST时应小心谨慎尽量避免肿瘤破裂。手术治疗的目标是达到完全切除且假包膜完整新辅助治疗?如果需要通过缩小肿瘤来改善手术并发症，那么在手术治疗前应考虑接受伊马替尼治疗辅助治疗?对于中-高危GIST患者，

应考虑接受至少12个月的伊马替尼（400mg/d）辅助治疗?最佳的治疗持续时间尚未明确?高危患者可能需要接受更长时间的治疗.......NCCN指南1直肠GIST：初步治疗—手术?手术是可切除GIST患者的主要初始治疗方法?目标是完全切除可见的和显微病灶，避免肿瘤破裂并获得阴

性边缘?不需要广泛边缘?没有必要进行TME?常常需要保存括约肌，靠近括约肌时考虑接受伊马替尼新辅助治疗?如不能R0切除，或减少瘤负后，R0切除时损伤减小，且为了预防细胞减少，推荐接受伊马替尼新辅助治疗Casalietal.AnnOncol.

2008.19(s2):ii35-ii38.病例：高危小直肠GIST?2008年12月：?肿瘤切除，边界清楚梭形细胞GIST核分裂数：7/50HPF2cmGIST边界清楚CD34阳性CD117阳性下一步治疗如何选择？1.观察2.伊马替尼辅助治疗3.进行突变分析，确定是否需要接受

辅助治疗4.放射治疗肿瘤参数疾病复发或转移的患者百分比%肿瘤大小核分裂数胃十二指肠空/回肠结肠≤2cm≤5/50HPF0000>2,≤5cm1.98.34.38.5>5,≤10cm3.6}3424}57>10cm1252≤2cm

>5/50HPF***54>2,≤5cm16507352>5,≤10cm55}8685}71>10cm8690病例：风险评估Miettinen分类：高危Fletcher分类：中危复发风险>50%Miettinene

tal.SeminDiagnPath.2006;23:70-83.,Fletcheretal.HumPathol.2002;33:459-65.风险肿瘤大小（cm）核分裂数（/50HPF）极低危<2<5低危2-5<5中危<56-105-10<5高危>5<5>10>任意

核分裂数任意肿瘤>10原发GIST的预后3期辅助治疗(ACOSOGZ9001)：概述1.DeMatteoetal.Lancet.2009;373:1097-1104.目的主要?可切除的原发GIST患者的RFS次要?比较OS?辅助治疗的安

全性/疗效治疗伊马替尼?400mg/d治疗1年入组标准??3cmGIST?在入组前14-70天内进行手术?KIT-阳性GIST?未接受伊马替尼治疗?之前未进行辅助治疗3期辅助治疗(ACOSOGZ9001)：研究设计1,21.AmericanCollege

ofSurgeonsOncologyGroup.SarcomaOrganSiteCommittee.http://www.acosog.org/studies/synopses/Z9001_Synopsis.pdf.

2.DeMatteoetal.Lancet.2009;373:1097-1104.伊马替尼(400或800mg/d)OS随访安慰剂（1年）伊马替尼(400mg/d治疗1年)复发复发≥3cm的可切除原发GIST预估1年RFS(95%C

I)：伊马替尼：98%(96–100)安慰剂：83%(78–88)HR=0.35(0.22–0.53)P<0.0001ACOSOGZ9001：无复发生存(RFS)中位随访时间：19.7个月CI：可信区间；HR：危险比DeMatteoRPetal.Lancet.200

9;373:1097-1104.ImatinibPlacebo12个月时中断治疗无复发生存率(%)P<0.0001伊马替尼安慰剂时间（月）风险患者数安慰剂伊马替尼3期辅助治疗(ACOSOGZ9001)：复发风险显著降低ACOSO

GZ9001数据(N=682)RFS安慰剂伊马替尼400mg/dP值1年83%98%<0.001对于大多数患者而言，伊马替尼治疗的耐受性良好DeMatteoRPetal.Lancet.2009;373:1097-1104.ACOSOGZ9001

：不同肿瘤大小的RFSDeMatteoRPetal.Lancet.2009;373:1097-1104.与安慰剂相比，伊马替尼辅助治疗能显著延长RFS（在每个大小肿瘤组中）肿瘤大小≥3且<6cm肿瘤大小≥6cm且<10cm肿瘤大小≥10c

m无复发生存率(%)安慰剂伊马替尼时间（月）风险患者数P=0.011P=0.041P≤0.001安慰剂伊马替尼安慰剂伊马替尼无复发生存率(%)无复发生存率(%)时间（月）风险患者数时间（月）风险患者数ACOSOGZ9001：总生存(OS)?伊马替尼辅助治疗组的OS与安慰剂组无显著差异?更长时间

的随访可能会延长OSDeMatteoRPetal.Lancet.2009;373:1097-1104.伊马替尼安慰剂生存率(%)P=0.47时间（月）风险患者数安慰剂伊马替尼ACOSOGZ9001：不同基因突变类型辅助治疗获益存在差异?KIT基因外显子11突变与PDGFRA基因

非D842V突变患者接受辅助治疗，术后RFS得到显著改善?KIT基因外显子9突变、PDGFRAD842V突变型、野生型GIST接受辅助治疗的益处不显著。?美国国立综合癌症网络（NCCN）指南与欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南均未推荐将基因突变类型作为伊马替尼辅助治疗的依据。?我国共识推

荐，对PDGFRAD842V突变型GIST患者术后无须给予伊马替尼辅助治疗。辅助治疗的最佳时限?尚未有明确的证据确定辅助治疗的最佳时限?在ASCOGZ9000、Z9001研究中，患者接受伊马替尼辅助治疗1年后停药，复发率显著升高?目前我国共识推荐

，对中危患者应至少给予伊马替尼辅助治疗1年，高危患者的辅助治疗时间至少为2年辅助治疗剂量?我国共识推荐伊马替尼辅助治疗剂量为400mg/d。争议?伊马替尼辅助治疗的时限比较辅助治疗1年与3年的SSGXVⅢ临床研究结果将在2011年ASCO年会上进行报告，其结果将会对辅助治疗时

限选择产生指导意义?基因突变类型，但尚未在伊马替尼辅助治疗中得到最终确认?Z9001研究提示，不同基因突变类型GIST辅助治疗获益存在差异?PDGFRAD842V突变型在复发转移性GIST患者中，对伊马替尼原发耐药已得到广泛共识，因此，对该类患者不推荐予伊马替尼辅助治疗。病例：患者随

访?2009年1月：这例患者开始接受400mg/d伊马替尼辅助治疗?最后一次随访时（2010年2月）处于无疾病状态直肠GIST：总结?组织学表型与突变特征与其他GIST相似?复发类型一样（与其他GIST相比，更

多的是局部复发）?超声+内窥镜+术前活检有用?治愈性手术和保留括约肌是主要目标?基于肿瘤大小与核分裂数进行风险评估?伊马替尼辅助治疗不仅适用于治疗直肠GIST，也适用于治疗其他部位的GIST?如不能R0切除，或减少瘤负后，R0切除时损伤减小，且为了预防细胞减少，推荐接受伊马替尼新辅助治疗