【文档说明】伊立替康及氟尿嘧啶基因检测的临床意义课件.ppt，共(24)页，2.111 MB，由小橙橙上传

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伊立替康和氟尿嘧啶基因检测的临床意义2015.05⚫伊立替康基因检测的临床意义➢UGT1A1与伊立替康不良反应的相关性➢UGT1A1基因筛查在临床的应用⚫5-FU基因检测的临床意义➢5-FU类药物代谢与二氢嘧啶脱氢酶（DPD）➢DPD编码

基因DPYD基因检测的临床意义⚫开单流程伊立替康基因检测的临床意义——UGT1A1与不良反应⚫伊立替康（开普拓、艾力）半合成喜树碱衍生物，是DNA拓扑异构酶抑制剂⚫在体内，经CYP3A4/5代谢为无活性代谢物，经羧酸酯酶代谢成活性产物（SN-38）⚫最严重的不良反应：致死性的腹泻

、腹痛、3-4级的中性粒细胞减少⚫使SN-38代谢失活排泄出体外的关键酶是葡萄糖醛酸转移酶1A1（UGT1A1）UGT1A1基因多态性与伊立替康毒性反应的发生密切相关伊立替康基因检测的临床意义——UGT1A1与不良反应⚫已有很多文献报道，UGT1A1多态性与伊立替康的不良反应相关⚫可作为生物标记

物目前研究最多，影响最显著，证据最充分的SNP有两个：*28，*6伊立替康基因检测的临床意义——UGT1A1与不良反应•UGT1A1*28：UGT1A1基因启动子区28位点TA盒，TA序列重复6次为纯合野生型TA6，7次重复为突变型，俗称*28。•UGT1A1*28：UGT

1A1基因启动子区28位点TA盒，TA序列重复6次为纯合野生型TA6，7次重复为突变型，俗称*28。*1/*1*1/*28*28/*28UGT1A1纯合野生型杂合突变型纯合突变型*1/*1*1/*28*28/*28UGT1A1纯合野生型杂合突变型纯合突变型伊立

替康基因检测的临床意义——UGT1A1与不良反应美国FDA已在伊立替康药品说明书上规定，使用伊立替康前需检测患者是否携带有UGT1A1*28。伊立替康基因检测的临床意义——UGT1A1与不良反应•UGT1A1*6：第1外

显子区，211位点野生型为G，突变型为A，俗称*6。•UGT1A1*6：第1外显子区，211位点野生型为G，突变型为A，俗称*6。UGT1A1*6基因仅在亚洲国家分布伊立替康基因检测的临床意义——UGT1A1与不良反应携带有UGT1A

1*6杂合子的患者出现严重的中性粒细胞减少的风险高出非携带者1.98倍；而携带突变纯合子*6/*6则高出4.44倍对严重的腹泻，杂合子没有引起明显的风险增加，但是突变纯合子却使风险增加了3.51倍。携带有UGT

1A1*6杂合子的患者出现严重的中性粒细胞减少的风险高出非携带者1.98倍；而携带突变纯合子*6/*6则高出4.44倍对严重的腹泻，杂合子没有引起明显的风险增加，但是突变纯合子却使风险增加了3.51倍。1998-2013；15年199

8-2013；15年伊立替康基因检测的临床意义——UGT1A1与不良反应通过对2007年-2013年的文献进行Meta分析，推荐将UGT1A1*28和UGT1A1*6作为亚洲人群伊立替康不良反应的生物标志物。伊立替

康基因检测的临床意义——UGT1A1基因筛查临床应用伊立替康基因检测的临床意义——UGT1A1基因筛查临床应用伊立替康基因检测的临床意义——UGT1A1基因筛查临床应用伊立替康基因检测的临床意义——UGT1A1基因筛查临床应用➢UGT1A1

*28纯合突变的人接受常规剂量的伊立替康将增加中性粒细胞减少毒副风险。➢66例患者接受伊立替康单药350mg/m2/3k治疗，携带纯合突变的病人50%出现4级中性粒细胞减少症状，携带杂合子的则有12.5%；而无突变的病人则无该毒副作用的发生➢当伊立替康单独

用药或者联合化疗，如果患者为突变纯合则应考虑至少减少常规剂量的10%作为起始剂量，然后根据患者耐受情况再做剂量调整。氟尿嘧啶基因检测的临床意义——药物代谢与二氢嘧啶脱氢酶➢种类➢5-FU➢卡培他滨、替加氟：均为前药，体内代谢为5-FU后，机制相同。➢作用机制➢5-FU是一种尿嘧啶类似物，抑

制胸苷合成酶(TYMS)活性，从而影响DNA和RNA的合成，起到抗肿瘤的作用➢适应症➢抗肿瘤谱较广，主要用于治疗消化道肿瘤。➢毒副作用➢血液毒性和胃肠道毒性，包括骨髓抑制、黏膜炎等氟尿嘧啶基因检测的临床意义——药物代谢与二氢嘧啶脱氢酶⚫5-FU进入体内后，80%的5-FU通过二氢嘧啶脱氢酶（DPD

）代谢为无活性的物质，20%经酶的催化转变成5-FdUMP⚫DPD活性的高低将直接影响5-FU的代谢速度，进而影响到氟尿嘧啶类化疗药的疗效和毒性反应⚫编码DPD的基因DPYD的基因多态性与5-FU类药物毒副反应的发生密切相关氟尿嘧啶基因检测的临床意义——DPYD基因检测的临床意义药

物基因位点意义卡培他滨、氟尿嘧啶DPYD*2A1.*1/*1：DPD活性正常，标准剂量；2.*1/*2A、*1/*13、2846AT：DPD活性减少30%-70%，易出现氟嘧啶药物中毒，起始剂量至少减少50%；3.*2A/*2A、*13/*13、2846TT：DPD完全失

活，换用其他药物。DPYD*13DPYD2846A>T药物基因位点意义卡培他滨、氟尿嘧啶DPYD*2A1.*1/*1：DPD活性正常，标准剂量；2.*1/*2A、*1/*13、2846AT：DPD活性

减少30%-70%，易出现氟嘧啶药物中毒，起始剂量至少减少50%；3.*2A/*2A、*13/*13、2846TT：DPD完全失活，换用其他药物。DPYD*13DPYD2846A>T目前研究发现的有临床意义的DPYD基因突变位点氟尿嘧啶基因检测的临床

意义——DPYD基因检测的临床意义大量研究表明，导致DPD活性降低的最常见的DPYD突变位点是IVS14+1G>A(DPYD*2A)突变，即14号外显子的1986位G→A改变，DPYD基因突变后，DPD酶活

性严重降低，导致氟尿嘧啶在体内蓄积，引起严重的黏膜炎、中性粒细胞减少。氟尿嘧啶基因检测的临床意义——DPYD基因检测的临床意义➢一项对568例，使用卡培他滨进行治疗的晚期大肠癌患者的临床研究结果表明：DPYDIVS14+1G>A突变患者

，发生卡培他滨相关的毒副作用的频率较野生型患者要高，且两者差异具有统计学意义。ClinCancerRes.2011;17(10):3455-3468.(IF=7.338)氟尿嘧啶基因检测的临床意义——DPYD基因检测的临床意

义➢一项对250例，使用5-FU治疗的患者的临床研究结果显示：DPYDIVS14+1G>A突变患者更易发生3级或4级毒副反应。CancerLetters.2007;249(2):271-282.(IF=4.864)氟尿嘧啶基因检测的临床意义——DPYD基因检测的

临床意义一项对122例，使用5-FU进行治疗的大肠癌患者的临床研究结果显示；DPYDIVS14+1G>A突变患者，较野生型患者具有明显的毒性反应。JIntMedRes.2010;38(3):870-883.(IF=1.068)

⚫中国国家卫生部在新的临床检验项目目录中也增列了“化学药品个体化用药基因检测项目”，其中包括5-FU用药指导的基因检测。⚫美国FDA明确指出：在使用5-FU，卡培他滨时，建议检测DPYD基因型。氟尿嘧啶基因检测的临床意义——DPYD基因检测的临床意义

开单流程➢在“临时医嘱”上输入要开的项目的名称拼音的第一个字母，就可以找到要开的项目；➢必须用紫色EDTA抗凝管采血2ml➢送样地址：9号楼一楼药物基因实验室➢电话：66295286内线：5268和3344➢本检测在省医保、新农

合、退休医保报销范围内。省医保报销比例90%，新农合保报销比例85%。➢正常情况下，第二天出报告单www.themegallery.com