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血脂治疗新进展赵水平中南大学湘雅二医院Lancet2012：5岁男孩死于AMI2012AHA正式倡议：初级预防Primordialprevention：儿童应进行血脂普查NHLBI推荐儿童全面普查血脂•Anexpertpanelisrecommendingthat

allchildren,regardlessoffamilyhistory,undergouniversalscreeningforelevatedcholesterollevels.•所有儿童，无论是否有疾病家族史，均应接受全面的胆固醇水平

检测。9~11岁儿童应接受非高密度脂蛋白胆固醇水平检测，无需空腹或在空腹状态下接受血脂水平检测；超重或有其他危险因素的儿童，应在10岁时接受空腹血糖水平检测。SidneySmithpresentsastatusupdatefromtheNHLBICV

guidelines儿童全面普查血脂：支持与反对支持反对强烈推荐儿童全面普查血脂，证据等级B级证据来源于观察性研究、基因自然病史研究、高质量的诊断性研究无随机对照的RCT研究表明，治疗儿童血脂升高，具有长期的心血管获益，也无长期应用的安

全性数据经典胆固醇理论的新证据•孟德尔随机研究血脂异常动脉粥样硬化疾病ACC2012报告LoweringLDLearlyinlifehasthepotentialtoreducecoronaryheartdisease：AMendelianRCT孟德尔RCT临床研究方法•研究方法：孟德尔

RCT临床研究，在怀孕期间发现9个与降低LDL-C相关的DNA序列的九个单核苷酸多态性（SNPs）或单序列变化。只要含有其中一个变异即分入LDL-C治疗组，作为出生就开始接受降LDL的替代组。•一级终点：CHD，心血管死亡，MI，冠脉重建怀孕期间筛查存在降低LDL的等位基因（相当于出生就接受降低

LDL-C治疗其他等位基因长期随访是否具有与降低LDL相关的SNPs）或单序列变化冠心病事件结局早期开始降LDL-C能够更大程度减少冠心病风险•研究结果：所有九个单核苷酸多态性较为一致的每降低LDL-C1mmol/L(38.7mg/dl)就减少了50-60％

的冠心病风险。降LDL-C的时间点评估的来源调整为降低每38.7mg/dl(1mmol/L)单位LDL-CSize(N)ORCHD(95%CI)RRR(95%CI)P(差异)生命早期mRCT326,4430.46(0.41-0.52)54%(48-59)p=8.4×10-19生命晚期他汀

研究的荟萃分析169,1380.76(0.74-0.78)24%(22-26)生命早期降低LDL-C(OR:0.46)生命晚期降低LDL-C0.44=0.76比较临床益处38.7mg/dl(1mmol/L)116mg/dl(3

mmol/L)~55%RRR~55%RRR启示：降低LDL-C的幅度和持续时间都重要！LDL-C每降低1mmol/L，开始于生命早期的持久降低较生命中后期使用他汀所产生的降低能够带来3倍的临床受益，临床血脂的现状➢强调对高危人群的积极降胆固醇治疗。➢

LDL-C尽可能降至低些。➢降脂药物应坚持长时间服用。降脂能防治心脑血管病!为什么？•因为动脉粥样硬化是心脑血管病的主要病理基础。•降脂治疗能直接干预动脉粥样硬化，是目前最为有效的措施。“胆固醇馅水饺”:动脉粥样硬化斑块典型形状由平

滑肌细胞和胶原构成的“纤维帽”主要由胆固醇构成的“脂质核”泡沫细胞侵入动脉内皮下的单核细胞ASTEROIDStudyNissenSE,etal.JAMA.2006;295(13):1556-65.•病变最严重的10mm节段中粥样硬化斑

块总体积减少9.1%（P<0.001）•整段目标冠状动脉内粥样硬化斑块体积百分比减少0.79%（P<0.001）•整段目标冠状动脉内粥样硬化斑块总体积减少6.8%（P<0.001）ASTROID研究中所使用的瑞舒伐他汀的剂量为40mg，瑞舒

伐他汀40mg未在中国注册，瑞舒伐他汀在中国的推荐起始剂量为5-10mg，瑞舒伐他汀40mg未在中国注册瑞舒伐他汀未在中国注册延缓动脉粥样硬化进展适应症COSMOSStudyTakaymaT,etal.CircJ.2009;73(11):21

10-7.自基线变化的百分比(%)斑块体积-5.1%*7.3%*0.8%#管腔体积血管体积*P＜0.0001,#P＝0.4673瑞舒伐他汀的平均日治疗剂量=16.9mg-10-8-6-4-202468

10瑞舒伐他汀40mg未在中国注册瑞舒伐他汀未在中国注册延缓动脉粥样硬化进展适应症SATURN研究设计1385例患者再随机化LDL-C<3.0mmol/L和TG<5.65mmol/L患者CAD的临床证据高脂血症左主冠状动脉:管腔直径减少≤50%18–75岁RSV2

0mgATV40mgRSV40mgATV80mg筛选期2周治疗期104周LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇;TG=甘油三酯;CAD=冠心病（coronaryheartdisease）;RSV=瑞舒伐他汀;ATV=阿托伐他汀NichollsSJetal.CurrMedResOpin20

11;27;1119–1129.瑞舒伐他汀40mg未在中国注册瑞舒伐他汀未在中国注册延缓动脉粥样硬化进展适应症时间加权的脂质水平和hsCRPRSV40mg(n=520)ATV80mg(n=519)PLDL-C(mg/dL)62.6+1.0

70.2+1.0<0.01HDL-C(mg/dL)50.4+0.548.6+0.50.01甘油三酯(mg/dL)†120(91,159)110(87,150)0.02LDL-C/HDL-C1.3+0.11.5+0.1<0.001CRP,mg/L†1.1(0.5

,2.4)1.0(0.5,2.0)0.05NichollsSJetal.NewEngJ.Med.2011:DOI:10.1056/NEJMoa1110874†中位数瑞舒伐他汀40mg未在中国注册瑞舒伐他汀未在中国注册延缓动脉粥样硬化进展适应症SATURNStudy-1.22

-0.99-1.4-1.2-1.0-0.8-0.6-0.4-0.20.0RSV(40mg)ATV(80mg)斑块体积百分比变化的中位数P<0.001*P<0.001*P=0.17†(n=520)(n=519)NichollsSJetal.NewEngJ.Med.2

011:DOI:10.1056/NEJMoa1110874†组间比较；*与基线比较-6.39-4.42-8.0-7.0-6.0-5.0-4.0-3.0-2.0-1.00.0RSV(40mg)ATV(80mg)标化TAV变化值(mm3)P<0.001*P=0.01*P

=0.01†(n=520)(n=519)瑞舒伐他汀40mg未在中国注册瑞舒伐他汀未在中国注册延缓动脉粥样硬化进展适应症SATURN研究点评•动脉粥样硬化疾病进展与LDL之间的相关性•以IVUS作为检测手段，以斑块负荷为替代终点的研究对于临床实践

的价值他汀类IVUS研究中PAV的变化与所达到LDL-C水平的关系ILLUSTRATE3阿托伐他汀+安慰剂REVERSAL1阿托伐他汀80mgREVERSAL1普伐他汀40mgASTEROID2瑞舒伐他汀40mg1NissenSEetal.JAMA2004;291,107

1-802NissenSEetal.JAMA2006;295,1556-653NissenSEetal.NEJM2007;356,1304-164NissenSEetal.TBC进展逆转仅选取了在稳定性冠心病患者中的研究SATURN4阿托伐他汀80mgSATU

RN4瑞舒伐他汀40mg瑞舒伐他汀40mg未在中国注册瑞舒伐他汀未在中国注册延缓动脉粥样硬化进展治疗后LDL-C(md/L)1008015060现有证据表明•人体内动脉粥样硬化斑块可消退•斑块变化与血浆LDL-C浓度

密切相关•他汀通过大幅度降低LDL-C可阻断或逆转斑块发展既往由于检测手段限制，只在动粥晚期病变中检测到大的胆固醇结晶裂隙，（制备标本前胆固醇结晶占据胆固醇结晶裂隙，制备标本过程中由于胆固醇结晶溶解，只留下胆固醇结晶裂隙），因此，既往人们认为胆固醇结晶是动粥病变的晚期改变，对动粥进程影响

不大胆固醇结晶裂隙高胆固醇喂养小鼠12周，对小鼠主动脉窦节段分别进行苏木/伊红染色和共聚荧光染色苏木/伊红染色共聚荧光反射镜红色：巨噬细胞蓝色：DNA染色绿色：胆固醇结晶使用共聚荧光技术，高胆固醇饮食2周后，小鼠主动脉窦节段即发现胆

固醇结晶，同时有大量巨噬细胞聚集；正常饮食小鼠未发现胆固醇结晶DuewellP,etal.NATURE,2010;464:1357-1362正常饮食高胆固醇饮食12周8周4周2周JournalofClinicalLipidology(20

10)4,156–164LDL进入内膜泡沫细胞形成泡沫细胞内形成胆固醇结晶泡沫细胞凋亡，细胞外脂质沉积富含脂质坏死核心的斑块坏死核心形成反复循环不稳定斑块的基础动脉滋养血管液态胆固醇系统触发斑块破裂伴斑块内出血较大脂质核心：结晶条刺破

纤维帽导致斑块破裂，同时刺破动脉滋养血管导致斑块内出血较小脂质核心：结晶条刺入纤维帽导致斑块侵蚀JournalofClinicalLipidology(2010)4,156–164YELLOW研究：ReductioninYELlowPlaquebyAggressiveLipidLOWe

ringTherapyTrialAnnapoornaSKini,PRMoreno,JKovacic,ALimaye,ZAAli,JSweeny,UBaber,RMehran,GDangas,SKSharmaACC.

12|Chicago|March2012强化他汀治疗能否减少斑块脂质成分？背景◼多项大型随机对照研究显示他汀在冠心病初级及二级预防中发挥重要作用1◼灰度IVUS检查显示他汀对于非闭塞病变可以逆转斑块进展过程2◼然而，他汀对于

较严重狭窄病变（FFR≤0.8)是否能够改善斑块成分或冠脉血流，目前仍不清楚1.4S,WOSCOPS,CARE,LIPID;2.REVERSAL,ASTEROID,PROSPECT,CAMELOT,STRADIVARIUS,SATURN◼假设：高剂量他汀治疗可以减少闭塞病变斑块内脂质核心◼单中心、

前瞻随机单盲研究◼择期PCI的较严重狭窄病变患者（在靶血管PCI治疗后，对非靶血管进行FFR评估，如果FFR≤0.8入选本研究）◼标准治疗组vs强化他汀治疗组（瑞舒伐他汀40mg/天）◼非靶血管影像学

评估：灰度IVUS、近红外(NIRS)◼主要终点：采用NIRS检测短期（6-8周）高剂量他汀治疗后，冠脉脂质负荷指数变化lipidcoreburdenindex(LCBI)研究方法近红外光谱分析法(NIRS)DistalProximal冠心病双支或三支病变(n

=87)在靶血管PCI治疗后，对非靶血管进行FFR评估FFR≤0.8➔IVUS,NIRS随机分组标准治疗强化治疗n=43n=44维持原他汀治疗方案瑞舒伐他汀40mg/d双联抗血小板一年双联抗血小板一年随访造影(6-

8weeks)FFR,IVUSandNIRS如果FFR≤0.8,植入支架如果FFR>0.8药物治疗.核心实验室分析影像学资料试验流程*Optimalmedicaltherapyforallpatients冠脉脂质负荷指数变化lipidcor

eburdenindex(LCBI)LCBI变化率ΔLCBIP=0.04P=0.09P=0.05标准强化LesionLCBImLCBI/10mmmLCBI/4mmBaselineLesionLCBI:259Follow-upMax10mmLCBI:511Max4mmLCBI:802Lesi

onLCBI:177Max10mmLCBI:289Max4mmLCBI:474CaseExamplePlaqueArea5.6mm2PlaqueArea5.5mm2FFR:0.78FFR:0.74JUPITER：在低危患者中再次证实降LDL-C价值无心梗、卒中、血运重建史LDL-C<

130mg/dL，Hs-CRP≥2mg/L瑞舒伐他汀20mg主要终点事件降低44%LDL-C降至55mg/dL0.060.040.020.000.08安慰剂瑞舒伐他汀20mg/d年累积事件发生率0123444%0.060.040.020.000.08安慰剂瑞舒伐他

汀20mg/d年累积事件发生率0123444%JUPITER–VeryLowLDL-CSubgroupDataAdverseeventrateper100,000person-yearsHsiaJeta

l.Circulation2009;120(Suppl):S499-S500;Abs1422PlaceboAllRSVP-valuevsPlaceboRosuvastatinP-valuevsLDL-Cnot<50mg/dLLDL-C>50mg/dLLDL-C<50mg/dLN=8

150N=8154N=4000N=4154Myalgia303434940.015370833080.148Muscleweakness3313970.2975033040.033Myopathy49540.81735710.297Peripheralneuropathy

2172060.8242112030.910Cognitiveimpairment1571790.6092461220.048Depression117810110.12512058420.015Anxiety8587120.1147726600.367Cancer12591

1900.548132210760.127Primaryendpointeventsper100,000person-yearsMajorCVevents1183634<0.00018574430.0003JUPITER：中风减少

-48%EverettBM,etal.Circulation2010;121:143-150.EndpointRosuvastatinNPlaceboNHR95%CIPValue所有中风33640.520.34-0.790.002非致死性中风30580.520.33-0.800.003

Fatalstroke36缺血性中风23470.490.30-0.810.004出血性中风690.670.24-1.880.44Unknown48TIA28300.930.56-1.560.79JUPITER–中风亚组资料

OccurrenceofStrokeEverettBM,etal.Circulation2010;121:143-150.如何选择他汀？•降脂疗效•安全性评价•费用2012年2月28日FDA发布声明要求

他汀类药物更改安全性标签该声明主要包括3部分1.肝酶监测2.血糖和认知功能3.药物相互作用http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htmFDA对他汀药物说明书更新的主要内容撤销他汀药物说明书中定期监测肝酶的要求更新洛伐他汀说明书中

药物间相互作用等内容新增糖化血红蛋白和空腹血糖的信息新增有关他汀认知方面的信息没有对任何他汀的肿瘤安全性作出调整http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm他

汀总体肝脏安全性良好肝酶升高水平发生率1-3xULN>20%(临床试验结果)>3xULN<1%（常规剂量他汀治疗）2%-3%（大剂量他汀治疗）ALT>5xULN（PPP）0.5%ALT>9xULN（PPP）0.2%⚫剂量依赖性⚫引起严重

肝酶升高发生率低，多数<3xULN⚫一过性增高：多发生开始治疗或增加剂量的头3个月⚫绝大多数为孤立性无症状转氨酶增高⚫与肝功能衰竭无明确关系他汀引起肝酶增高特点0.00.51.01.52.02.53.020304

0506070LDL-C的降低幅度(%)氟伐他汀(20,40,80mg)瑞舒伐他汀(5,10,20,40mg)洛伐他汀(20,40,80mg)阿托伐他汀(10,20,40,80mg)辛伐他汀(40,80mg)ALT>3×ULN的发生率(%)瑞舒伐他汀安全性良好ALT>正

常上限的3倍:LDL-C的降低程度ALT持续升高：ALT连续两次>3倍正常上限BrewerHAmJCardiol2003;92(Suppl):23K–29KDavidsonMExpOpinDrugSaf2004;3(6):547-557F

DA声明：放宽他汀类药物对肝酶监测的要求已修正的标签删除了对服用他汀类药物的患者常规定期监测肝酶的必要性。新标签推荐应在开始他汀类药物治疗前进行肝酶检查，此后有临床指征再行监测。FDA认为，他汀类药物所致严重肝损伤罕见，且在

个体病人中无法预测。常规定期肝酶监测在发现或预防严重肝损伤方面似乎无效http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htmFDA对他汀药物说明书更新的主要内容撤销他汀药物说明书中定期监测肝酶的要求更新洛伐他汀说明书中药物间相互作用等内容新增糖化血红蛋白

和空腹血糖的信息新增有关他汀认知方面的信息没有对任何他汀的肿瘤安全性作出调整http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm本次FDA新增糖化血红蛋白和空腹血糖的信息，是基于以

下多篇文献数据1.SattarN,etal.Lancet2010;375(9716):735-742.2.RajpathakSN,etal.DiabetesCare2009;32(10):1924-1929.3.MillsEJ,etal.

QJM2011;104:109-124.4.CulverAL,etal.ArchInternMed2012;172(2):144-152.5.RidkerPM,etal.NEnglJMed2008;359

(21):2195-2207.6.SukhijaR,etal.JInvestigMed.2009;57:495-499.本次更改FDA引用文献相关文献涉及的他汀类普伐他汀阿托伐他汀瑞舒伐他汀辛伐他汀洛伐他汀氟伐他汀西立伐他汀增加新发糖尿病发生风险Sattar2010

1√√√√√Rajpathak20092√√√√√√√Mills20113√√√√√√Culver20124√√√√√Ridker2008(JUPITER)5√增加空腹血糖水平Sukhija20096√√√√√√√增加糖化血红蛋白(HbA1c)水平Sabatine2004(PROVE-ITT

IMI22)7√√Koh20108√Thongtang2011(↑糖化白蛋白水平)9√2010年荟萃分析结果显示：他汀9%增加新发糖尿病风险Lancet.2010;375(9716):735-42平均随访4年中，新发糖尿病发

生率Lancet2010;376(9753):1670–1681◼5项强化vs.常规他汀随机试验(PROVEIT,A-to-Z,TNT,IDEAL,SEARCH)◼强化vs.常规他汀治疗(1年时LDL-C差值0.51mm

ol/L)：–冠脉死亡和非致死性心梗↓13%(P<0.0001)–冠脉血运重建↓19%(P<0.0001)–缺血性卒中↓16%(P=0.005)2010年最新荟萃分析显示：强化降低LDL-C带来更多的临床获益225例

患者使用他汀4年(1000患者/年）：Lancet.2010;375(9716):735-42;预防5.4例死亡或心梗发生1例新发糖尿病如果考虑入他汀对预防卒中和冠脉血运重建的作用，他汀预防心血管事件的获益vs.他汀增加新发糖尿病的风险=9:1Lancet2010;(Comme

nts)他汀对心血管事件的获益远大于其新增糖尿病风险理想的他汀能够达到强效安全的完美平衡正确评价他汀安全性积极使用他汀，防治冠心病小结➢LDL-C升高是动脉粥样硬化的致病性危险因素。➢他汀是干预LDL-C的最有效手段，是当前动脉粥样硬化防治的基石。➢积极强效降低LDL-C，能消退AS斑块

，减少心脑血管事件。谢谢大家!