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降脂治疗的新进展赵水平中南大学湘雅二医院胆固醇与冠心病➢60年流行病学资料：人群胆固醇水平升高，冠心病发病率显著增加。➢近20年欧美国家冠心病死亡率下降，30-40%作用功劳于胆固醇的控制。➢共识：胆固醇是冠心病发生的最重要的致病性危险因素。ESC报告:瑞典CHD死亡率下降，胆

固醇管理贡献巨大危险因素控制不佳•糖尿病+5%•肥胖+2%危险因素控制•胆固醇-40%•吸烟-9%•血压-7%治疗•AMI-6%•二级预防-9%•心衰-7%•心绞痛-4%•高血压-4%波兰心脑血管防治同样取得巨大成功(

0-64岁人群CVD死亡率)心血管拐点心血管拐点进一步分析发现,CVD死亡率下降>40%归功于胆固醇管理致病性危险因素的确立(6项条件)➢相关性强：相对危险度（RR）＞2；或比值比（OR）＞3➢有剂量

-效应关系➢时相顺序确切➢可信的生物学机制➢不同的研究中，结论一致➢真正源于人体试验现代分子生物学技术证实❖动物：基因操作(ApoE基因打靶）明显改变动物的AS易感性。❖人类：（1）LDL受体基因缺陷，造成严重高胆固醇血症（家族性高胆固醇血症，FH），纯合子几乎均在30岁前死于复

发性心肌梗死。Lancet2012：5岁男孩AMI经典胆固醇理论的新证据❖孟德尔随机研究血脂异常动脉粥样硬化疾病孟德尔RCT临床研究方法❖研究方法：孟德尔RCT临床研究，在怀孕期间发现9个与降低LDL-C相关的DNA序列

的九个单核苷酸多态性（SNPs）或单序列变化。只要含有其中一个变异即分入LDL-C治疗组，作为出生就开始接受降LDL的替代组。❖一级终点：CHD，心血管死亡，MI，冠脉重建怀孕期间筛查存在降低LDL的等位基因（相当于出生就接受降低LDL-C治疗其他等位基因长期随访是否具有与降低LDL相

关的SNPs）或单序列变化冠心病事件结局早期开始降LDL-C能够更大程度减少冠心病风险❖研究结果：所有九个单核苷酸多态性较为一致的每降低LDL-C1mmol/L(38.7mg/dl)就减少了50-60％的冠心病风险。调

整为降低每单位LDL-C降低LDL-CORCHD(95%CI)RRR(95%CI)1.0mmol/L(38.7mg/dl)mRCT0.46(0.41-0.52)54%(48-59)StatinMA0.

76(0.74-0.78)24%(22-26)0.5mmol/L(19.3mg/dl)mRCT0.68(0.64-0.71)32%(29-36)StatinMA0.87(0.86-0.88)13%(1-14)0.25mmol/L(9.7mg/dl)mRCT0.8

2(0.80-0.85)18%(15-20)StatinMA0.93(0.92-0.94)7%(6-8)0.125mmol/L(4.8mg/dl)mRCT0.91(0.90-0.92)9%(8-10)StatinMA0.97(0.96-0.97)3%(3-4)

比较临床益处(自然与他汀)早期V.晚期*LDL-C降低(降低每单位LDL的差异):p=8.43×10-19*开始他汀随机化治疗的平均年龄:63years0.40.50.60.70.80.91.0降LDL-C的时间点评估的来源调整为降低每38.7m

g/dl(1mmol/L)单位LDL-CSize(N)ORCHD(95%CI)RRR(95%CI)P(差异)生命早期mRCT326,4430.46(0.41-0.52)54%(48-59)p=8.4×10-19生命晚期他汀研究的荟萃分

析169,1380.76(0.74-0.78)24%(22-26)生命早期降低LDL-C(OR:0.46)生命晚期降低LDL-C0.44=0.76比较临床益处38.7mg/dl(1mmol/L)116mg/dl(3mmol/L)~5

5%RRR~55%RRR启示：降低LDL-C的幅度和持续时间都重要！LDL-C每降低1mmol/L，开始于生命早期的持久降低较生命中后期使用他汀所产生的降低能够带来3倍的临床受益，◼针对特定的高危患者群，使他汀应用范围更广泛◼–ACS，老年人，糖尿病，高血压◼不仅

仅与安慰剂对照◼–与常规治疗或活性药物对照早期研究与安慰剂相比证实他汀可降低死亡率和心血管事件发生率19944S1995WOSCOPS1996CARE1998AFCAPS/TexCAPSLIPID20

01MIRACL2002HPSPROSPERALLHATLLT2003ASCOT-LLA2004PROVEITALLIANCECARDSAtoZ2005TNTIDEAL在已接受现代治疗的稳定型冠心病患者证实了更积极的他汀治疗能进一步获益2006SPARCL证实了他汀在卒中二级预防的作用

他汀，15年不懈探索奠定其抗动脉粥样硬化的重要地位2008JUPITER胆固醇不高且无冠心病者临床获益❖减少主要冠脉事件❖减少冠心病死亡率❖减少PCI/CABG)需求❖减少中风❖减少总死亡率大量临床证据表明：他汀获益显著他汀减少冠心病与LD

L-C降低密切相关在病防治中的重要作用ClinTher.2009;31:236-244每降低1.0mmol/LLDL-C，则心血管风险降低：•主要血管事件风险降低20%•主要冠脉事件风险降低23%他汀类IVU

S研究中PAV的变化与所达到LDL-C水平的关系ILLUSTRATE3阿托伐他汀+安慰剂REVERSAL1阿托伐他汀80mgREVERSAL1普伐他汀40mgASTEROID2瑞舒伐他汀40mg1NissenSEetal.JAMA2

004;291,1071-802NissenSEetal.JAMA2006;295,1556-653NissenSEetal.NEJM2007;356,1304-164NissenSEetal.TBC进展逆转仅选取了在稳定性冠心病患者中的研究SATURN4阿托伐他汀80mgSATURN

4瑞舒伐他汀40mg瑞舒伐他汀40mg未在中国注册瑞舒伐他汀未在中国注册延缓动脉粥样硬化进展治疗后LDL-C(md/L)10080150602013AHA/ACC新指南：并非ATPIV❖是由美国心脏协会（AHA）和美国心脏病学学会（ACC）联合发布❖Guid

elineontheTreatmentofBloodCholesteroltoReduceAtheroscleroticCardiovascularRiskinAdults❖治疗血胆固醇减少成人动脉粥样硬化性心血管病风险指南破:不推荐将LDL-C和/或非

HDL-C作为治疗目标值21❖无RCT证据。❖对于LDL-C<100mmol/L的ASCVD者，可能会有他汀治疗不足。❖对于胆固醇特别高者，可能会造成过度降脂药治疗。LDL-C和CHD事件的线性关系CHD事件(%)LDL-C水平50(1.3)70(1.8)90(2.3)

110(2.8)130(3.4)150(3.9)170(4.4)190(4.9)210(5.4)0510152025TNT80mgTNT10mgLipid-RxCARE-PlCARE-Rx4S-RxLipid-PlTNTEntry4S-PlAF

CAPS-RxWOS-RxWOS-PlAFCAPS-Pl二级预防一级预防mg/dL(mmol/L)AdaptedfromRosensenRS.ExpOpinEmergDrugs2004;9(2):269-279；LaRosaJCetal.NEnglJMed2005;352:1425-1435取消L

DL-C达标值带来的临床问题❖使临床医生误认为，不需要考虑降低LDL-C。❖无法了解患者服用降脂药的依从性。❖不能判断降脂药对具体患者的降脂疗（他汀降脂疗效个体差异大）。❖完全否定其他降脂药物的作用。❖忽略了他汀类降脂疗效的局限性（倍

增量，LDL-C多降低6%）。立1强调胆固醇致ASCVD作用❖认定LDL-C在冠心病和ASCVD发病中具有中心性、致病性作用，提倡以降低血LDL-C水平来防控ASCVD心血管风险。立4：充分肯定他汀是通过降LDL-C防治ASCV

D❖高强度他汀：≥50%❖中强度他汀：<50%❖低强度他汀：<30%他汀类药物的心血管获益主要来自于降低LDL-C26DelahoyPJ,etal.ClinTher.2009;31(2):236-44.主

要冠脉事件：非致死性心梗或冠心病导致的死亡主要冠脉事件下降幅度（%）LDL-C的绝对降幅（%）CTT对26项试验的荟萃分析更强化降低LDL胆固醇的疗效和安全性：对26项随机试验中17万受试者数据的荟萃分析他汀VS.对照剂：LDL-C每降低1m

mol/L心血管事件减少21%事件数(患者%)LDL-C每降低1mmol/L的他汀对照剂相对风险(CI)2310(0.9%)3213(1.2%)0.74(0.69-0.78)非致死性MI1242(0.5%)1587(0.6%)冠心病死亡0.80(0.73-0.86)任何主要冠脉

事件3380(1.3%)4539(1.7%)0.76(0.73-0.79)816(0.3%)1126(0.4%)0.76(0.69-0.83)CABG601(0.2%)775(0.3%)0.78(0.69-0.89)PTCA1686(0

.6%)2165(0.8%)未指明的血运重建0.76(0.70-0.83)3103(1.2%)4066(1.6%)任何冠脉血运重建0.76(0.73-0.80)987(0.4%)1225(0.5%)0.80(0.73-0.88)缺血性卒中188(0.1%)163(0

.1%)出血性卒中1.10(0.86-1.42)555(0.2%)629(0.2%)不明原因的卒中0.88(0.76-1.02)1730(0.7%)2017(0.8%)任何卒中0.85(0.80-0.90)7136(2.8

%)8934(3.6%)任何主要血管事件0.79(0.77-0.81)0.40.60.811.21.499%CI或95%CI他汀更好对照剂更好立3：他汀的降脂外效益无任何证据❖他汀心血管保护作用的关键在于该药能够有效降低胆固醇，而非多效性所致，至于他汀降脂以外的“心血管效益”（如抗炎、抗氧化

、保护内皮等），尚无确切临床证据。他汀产生临床效益的机制➢他汀降低LDL-C，ASCVD减少与LDL-C降低密切相关。➢LDL-C降低到一定程度时，饮食和降胆固醇药物降低风险的效果相似。➢从LDL-C降低和ASCVD风

险之间的显著关系可以定义最佳LDL-C水平。TC水平下降的百分比和CHD发生率减少的百分比之间的比较。其结果从他汀和非他汀降脂治疗的RCTs中摘录。(NCEP2002;Rossouwetal.1990;Gordon1995)胆固醇治疗试验合作的结果：LDL-C水平降低

，主要冠脉事件的风险减少。（Baigentetal.2005）临床血脂治疗展望❖LDL-C降低➢合适剂量的他汀➢开发新的药物➢联合用药❖改善HDL功能❖全面调脂➢升高HDL-C➢降低TG➢降低apoB➢降低Lp(a)？抑制胆固醇吸收LDL-C20%合成吸收（依折麦布）增加胆固醇合

成抑制胆固醇合成（他汀类）合成吸收LDL-C20-60%增加胆固醇吸收单一途径降脂治疗必然导致另一途径胆固醇增加LamonFavaetalJLipidRes2007;48:1肝脏代谢粪胆汁酸和中性固醇类饮食摄入胆固醇(~300–700mg/day)肠道Adapted

fromChampePC,HarveyRA.Biochemistry.2nded.Philadelphia:LippincottRaven,1994;GlewRH.InTextbookofBiochemistryw

ithClinicalCorrelations.5thed.NewYork:Wiley-Liss,2002:728-777;GinsbergHN,GoldbergIJ.InHarrison’sPrinciplesofIn

ternalMedicine.14thed.NewYork:McGraw-Hill,1998:2138-2149;ShepherdJEurHeartJSuppl2001;3(supplE):E2-E5;HopferU.InTextbookofBiochemistrywit

hClinicalCorrelations.5thed.NewYork:Wiley-Liss,2002:1082-1150.胆汁胆固醇(~1000mg/day)吸收约50%~700mg/day依折麦布的作用机制:胆固醇的两个来源肝外组织合成肝脏合成依折麦布可抑制吸收大

约50%胆固醇-100-80-60-40-20020406080他汀类降脂治疗引起胆固醇吸收增加%ChangeAtv20mgAtv80mg-69%-76%+48%+71%P<0.05P<0.05P<0.05P<0.05胆固醇合成(7-烯胆甾醇)胆固醇吸收(菜

油甾醇)7-烯胆甾醇/菜油甾醇-79%-86%LamonFavaetalJLipidRes2007;48:1746-53肠粘膜细胞内肠腔依折麦布作用位点：胆固醇转运蛋白：尼曼-匹克C1型类似蛋白ACAT=acyl-co

enzymeA:cholesterolacyltransferase;NPC1L1=Niemann-PickC1Like1AdaptedfromGyllingH.IntJClinPract.2004;58:859–866;BaysH.ExpertOpinInvestigDrug

s.2002;11:1587–1604;ShepherdJ.EurHeartJ.Suppl.2001;3(supplE):E2–E5;AltmannSWetal.Science.2004;303:1201–1204;DaviesJPetal.Ge

nomics.2000;65:137–145.NPC1L1CholesteroltransporterLuminalcholesterolMicellarcholesterolChylomicronCholesterolestersACATC

holesterolBileacidsDietarycholesterolBiliarycholesterol依折麦布:分布在胆固醇吸收的部位❖分布在肠道刷状缘并阻止胆固醇摄入肠NPC1L1抑制胆固醇吸收进入肠上皮细胞❖减

少肠内胆固醇向肝脏输送导致上调LDL-C受体的产生增快血液中胆固醇的清除AdaptedfromvanHeekMetalBrJPharmacol2000;129:1748–1754;BrownWVAmJCardiol2001;87(suppl):23B–27B;Sparr

owCPetalJLipidRes1999;10:1747–1757.胆固醇的肠道吸收(hamster)依折麦布分布在肠道刷状缘(rat)依折麦布降脂效力❖单用依折麦布10mg/日降低LDL-C水平为18

%❖联合依折麦布10mg与他汀治疗，可以在他汀降脂基础上增加15-24%LDL-C降幅.ClinPharmacokinet2005;44(5):467-494MayoClinProc80(5):587-595阿托伐他汀40mg(n=66)20mg(n=6

0)10mg(n=60)LDL-C自未治疗时基线的改变均值%依折麦布+阿托伐他汀：疗效(“10+10=80”)BallantyneCMetal.Circulation2003;107:2409-241

5.BaysHE.ExpertOpinionInvestig.Drugs.2002;11:1587-604P<0.0180mg(n=62)依折麦布+阿托伐他汀10mg(n=65)-60%-50%-40%-30%-20%-10%0%随访12周1步联合3步递增

剂量他汀和依折麦布的联合他汀起始剂量1st2nd3rd他汀起始剂量15–24%加倍+作用于肠道吸收的药物LDL-C减少幅度5–6%5–6%5–6%BaysHetal.ExpertOpinPharmacother2003;4:779-790.依折麦布无CYP450药物相互作用降

脂类药物常用心血管药物常用其他药物阿托伐他汀(立普妥)洛伐他汀(美降脂)辛伐他汀(舒降之)氟伐他汀瑞舒伐他汀（可定）非诺贝特胺碘酮、地高辛、华法林、氯吡格雷（波利维）、氨氯地平（洛活喜）、地尔硫卓、硝苯地平、异搏定、非洛地平、氯沙坦（科素亚）、安博维、依那普利

等ACEI格列吡嗪、甲苯磺丁脲、米达唑仑、西咪替丁、抗酸药、口服避孕药和右美沙芬等•临床前研究表明，依折麦布无诱导细胞色素P450代谢酶的作用•未发现依折麦布与已知的可被细胞色素P4501A2、2D6、2C8、2C9、3A4或转N-乙酰酶代谢的药物之间有临床意义的药代动力学作用Prescripti

onbrief依折麦布说明书安慰剂依折麦布10mg他汀依折麦布+他汀n=259n=262n=936n=925总不良事件64%68%65%64%消化道不良事件18%21%18%17%肝功能(3x正常值上限)#•肝功能异

常总发生率0%0%0.4%1.3%•ALT基线正常者异常率0%0%0.3%0.4%•AST0%0%0.3%0.5%•γ-GT1%3%3%3.6%CK(10xULN)0%0%<1%0%肌痛5%5%4%4.5%#P>0.05,无症

状继续服药或停药后可逆Davidson,JACC2002;40:2125;Ballantyne,Circulation2003;107:2409-15;Melani,EHJ2003;24:717-728;K

erzner,AJC2003;91:418-424依折麦布单用及与他汀类合用具有良好的安全性联合用药的优势➢降脂疗效显著提高➢不良反应发生率低➢治疗费用(每降低LDL-C10%)明显减少➢患者依从性可改善ENHANCENEJM2008;358;1431-43ENHA

NCE研究设计363例患者辛伐他汀80mg+安慰剂随机024月36912151821随机前阶段FH:LDL-C≥210mg/dL筛选/贝特类洗脱期安慰剂导入/药物洗脱期周-6-10to-7357例患者辛伐他汀80mg

+依折麦布10mgIMT评估1180ptsMonthsLDL-cholesterolSimvaEze-Simva-4006121824-50-60-700-10-20-3010PercentagechangefrombaselineP<0.01-1

6.5%incrementalreductionKasteleinetal,ENHANCENEJM2008;358;1431-4324个月治疗期间的cIMT纵向反复测量的分析结果ENHANCEIMT均数(mm)辛伐

他汀依折麦布-辛伐他汀61218240.600.700.750.800.65月数P=0.88ENHANCE：试验失败的原因?➢假说不成立➢药物失败➢混杂因素干扰➢受试者选择失败➢观察指标有误WhatisCarotidIntima–MediaThickness(CIMT)?CommonCarot

idInternalCarotidExternalCarotidFlowDivider10mmInternal10mm10mmBifurcationCommonNormalandDiseasedArterialHistologySkinSurfaceCarotidIntimam

ediathickness1=Intima/lumen2=Media/adventia❖技术上问题动脉粥样硬化发生在内膜，而非在中膜❖认识上问题影响IMT的因素诸多➢年龄:903*20yrs➢中层平滑肌肥厚➢血流速、血管张

力、管腔大小。。cIMT的正常值?年龄是关键1.61.20.80.40455565年龄（年）黑人女性黑人男性白人女性白人男性IMT(mm)颈总动脉IMT分层对于ENHANCE研究结果合理解释❖这是一项因设计失误所致的失败研究，而不是失败的药物。❖如同对于高血压无左心室肥厚者，比较单药与联

合用药对左室壁厚度的影响，不可能得出谁优谁劣的结果。SHARP：降LDL-C的评价中位随访4.9年随机分组（9438）随机分组（886）依折麦布（4193)辛伐他汀（1054)安慰剂（4191）未再次随机分组（168）依折麦布/辛伐他汀（

4650)安慰剂（4620）SHARP：主要结果•关键结果•主要动脉粥样硬化事件（冠心病死亡，心肌梗死，非出血性卒中，或任何血运重建术）•次要结果•主要血管事件（心源性死亡，心肌梗死，任何脑卒中，或任何血运重建术）•主要动脉粥样硬化事件的各个组份•主要肾脏结果终末

期肾脏疾病（透析或移植）012345随访年数0510152025事件发生率（%）风险比0.83(0.74–0.94)Logrank2P=0.0022安慰剂依折麦布/辛伐他汀SHARP：主要动脉粥样硬化事件CTT：对主要动脉粥样硬化事件的影响动脉粥样硬化事件发生率的

比例减少（98%置信区间）0%5%10%15%20%25%30%他汀比对照组(21项试验)治疗组之间的平均LDL胆固醇差异（mg/dL）SHARP32mg/dL020401030他汀不同剂量比较（5项试验）CTT：对主要动脉粥样硬化事件的影响动

脉粥样硬化事件发生率的降低比例（98%置信区间）0%5%10%15%20%25%30%他汀vs对照组(21项试验)治疗组间的平均LDL-C差异（mg/dL）SHARP32mg/dL020401030SHARP32

mg/dLSHARP风险降低17%他汀不同剂量比较（5项试验）降脂防治冠心病的作用机制➢大幅度降低LDL-C：血液中LDL进入动脉斑块减少；斑块胆固醇流出恒定。➢斑块脂质减少：斑块消退变小，冠脉管腔增大，心肌缺血改善。斑块

中脂质减少，斑块稳定，急性冠脉事件发生风险降低小结➢胆固醇(主要是LDL-C)是ASCVD发生的关键性因素。➢降低胆固醇是防治ASCVD最有效措施。➢调脂重要靶点：➢抑制胆固醇合成➢减少胆固醇吸收➢衣折麦布有效抑制胆固醇吸收，能有效地降

低胆固醇，特别是与他汀类药物联合应用。谢谢大家!