【文档说明】晚期非小细胞肺癌维持治疗的研究进展及几点思考课件.ppt，共(43)页，1.034 MB，由小橙橙上传

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晚期非小细胞肺癌维持治疗的研究进展及几点思考浙江省肿瘤医院化疗中心范云晚期非小细胞肺癌一线化疗的疗效平台3743379.089.099.05303230205201201GEM/CDDPTax/CBDCAVNB/CDDPScagliotti(ILCP)31363

1358.18.17.48.321211715292288293290Tax/CDDPGEM/CDDPDocet/CDDPTax/CBDCASchiller(ECOG1594)5951604814.212.314.811.43132303315115015

1150Iri/CDDPTax/CBDCAGEM/CDDPNVB/CDDPKubota3836882528208202Tax/CBDCAVNB/CDDPKelly(SWOG9509)1-yearsurvival(%)MS(months)RR(%)No.ofpatientsRe

gimensAuthor维持治疗的定义•概念来自血液肿瘤治疗•诱导化疗达到缓解后的抗肿瘤治疗•目的在于巩固此前治疗的疗效•晚期NSCLC•对象：一线化疗4-6个周期后达到疾病控制（CR+PR+SD）的患者•目的：巩固疗效，延长无进展时间和总生存维持治疗的假设•GoldieandCol

dman–尽早使用非交叉抑制药物可在药物耐药前增加杀伤肿瘤细胞的可能性–Day模型：大多敏感化疗药物可作为巩固化疗药物使疗效达到最优化–对于初始化疗获得SD或者CR/PR的患者巩固化疗时可以使用初始化疗方案

中的药物，得益较大化疗药物用于维持治疗•紫衫醇：紫衫醇+卡铂紫衫醇•长春瑞滨：MIC长春瑞滨•吉西他滨:GC吉西他滨•培美曲塞：含铂双药方案培美曲塞•多西他塞：GC多西他塞立即vs延迟紫杉醇用于维持治疗：研究设计Paclitax

el100mg/m2weeklyfor3of4wks+Carboplatin(AUC=6)onday1Paclitaxel100mg/m2Carboplatin(AUC=2)weeklyFor3of4wksPaclitaxel150mg/m2cy

cle1and100mg/m2cycle2andCarboplatin(AUC=2)weeklyfor6of8wksRweeklypaclitaxel70mg/m2,3of4wks;(n=65)observation(n=65)R有效者(n=130)atweek16N

=400BelaniCP,etal.JClinOncol2003;21:2933–2939.紫杉醇用于维持治疗：结果安全性:维持治疗阶段，86%紫杉醇组报告至少1次不良事件，45%报告至少一次3或4级不良事件p=0.124P=0.243维持治疗生存期

BelaniCP,etal.JClinOncol2003;21:2933–2939.长春瑞滨用于维持治疗：研究设计及结果NVB观察N9089¾度感染12.2%¾度粒减6.6%接受全程治疗22中位生存时间10.0月12.5月1年生存率40.4%52.3%IIIB/IV期初治NSCLCMIC方案化疗

RVinorelbine观察CR+PRWesteelV,etal.JNatlCancerInst2005;97:499–506长春瑞滨和紫衫醇用于维持治疗：结果•长春瑞滨维或紫衫醇作为维持化疗不能延长晚期NSCLC的TTP和生存期•毒性反应显著增加•不适用于晚期NSCLC的维持治疗BelaniC

P,etal.JClinOncol2003;21:2933–2939.WesteelV,etal.JNatlCancerInst2005;97:499–506.吉西他滨用于维持治疗：研究设计NSCLCIIIB/IV期一线4周期吉西他滨+顺铂能耐受继续化疗N=352CR+P

R+SDN=257吉西他滨1250mg/m2D1,8;q3w+BSC直到PD(n=138)BSC(n=68)TTP2:1BrodowiczT.etal,LungCancer,2006:52,155-163.吉西他滨用于维持治疗：结果疗效：GemBSCPORR50.

7%32.6%<0.001TTP6.6月5.0月<0.001OS13.0月11.0月NSKPS>80OS22.9月8.3月<0.05BrodowiczT.etal,LungCancer,2006:52,155-16

3.研究全程TTP(月)GEM:BSC=6.6:5.0<0.001<0.001P<0.0001吉西他滨用于维持治疗–症状改善吉西他滨单药维持显著延缓症状恶化时间BrodowiczT.etal,LungCancer,2006:52,155-163.0.590.520.5500.20.40.6

0.81总体食欲减退疼痛(p=0.013)(p=0.042)(p=0.039)HR吉西他滨用于维持治疗：安全性•总体毒性：能耐受•血液系统：中性粒细胞减少最为常见–诱导期内：3度14.7%，4度4.0%–维持期内：3度14.3%，4度0.6%•非血液系统–诱导期内：3/4度恶心、呕吐和脱发(<6%

)–维持期内：3/4度少见BrodowiczT.etal,LungCancer,2006:52,155-163.吉西他滨用于维持治疗：结论•吉西他滨联合顺铂一线化疗后，继以吉西他滨单药维持化疗可显著改善TTP，未观察到对总生存的影响•对于体力

状态好的患者，吉西他滨单药维持化疗可显著改善总生存期•维持治疗对症状改善和生活质量改善有积极意义BrodowiczT.etal,LungCancer,2006:52,155-163.培美曲塞用于维持治疗：JMEN研究

IIIB/IV期NSCLCPS0-1含铂双药方案化疗4周期疗效：CR,PR,SD(N=663)培美曲塞500mg/m2d1,q21d+BSC(N=441)安慰剂d1,q21d+BSC(N=222)RCiuleanuT,

BrowdowiczT,BelaniCP,etal.PASCO2008◼研究设计：随机双肓研究◼主要终点：PFS◼次要终点：OS,RR,安全性2:1JMEN研究：结果24%censoredTime(months)Pemetrexed:4.3mosPla

cebo:2.6mos1.0PFS(N=581)Pemetrexed:13.0mosPlacebo:10.2mosTime(months)55%censoredOS(N=663)HR=0.79895%C

I:0.63-1.01P=0.060HR=0.50295%CI:0.42–0.61p<0.00001CiuleanuT,BrowdowiczT,BelaniCP,etal.PASCO2008JMEN研究：结果病理类型N中位PF

S（月）MST（月）培美安慰剂P培美安慰剂P非鳞癌4824.52.6<.0000114.49.4.005腺癌3294.72.6<.0000116.411.7.091大细胞癌203.52.1.1099.15.5.154

其他1334.22.8.000211.37.0.005鳞癌1812.82.6.0399.611.9.231所有患者4.32.6<.0000113.010.2.060CiuleanuT,BrowdowiczT,BelaniCP,etal.PASCO2008JMEN研究结果：安全性

培美曲塞(n=441,%)安慰剂组(n=222,%)P药物相关死亡0.00.01.0001例的严重不良事件4.30.00.0011例的3/4度不良事件14.33.6<0.001药物相关的3/4度毒性(发生率2%)贫血2.70.50.070中性粒细胞减少2.70.00.011乏力4

.30.50.004CiuleanuT,BrowdowiczT,BelaniCP,etal.PASCO2008JMEN研究：结论•培美曲塞维持治疗显著延长了PFS，尤其在非鳞癌亚组中；培美曲塞疗效与病理类型明显相关•但总

生存的延长未达到统计学的显著性差异•培美曲塞维持治疗，安全性良好CiuleanuT,BrowdowiczT,BelaniCP,etal.PASCO2008维持治疗与二线治疗人组标准IIIB/IV期NSCLC未接受过化疗ECOGPS=0–2可接受脑转移一线治疗：GCn=552吉

西他滨1000mg/m2,d1,8卡铂AUC5，d1q3w/4wksRDocIM75mg/m2tillPDormax.6cyclesDocDLorBSCstarttillPDormax.6cyclesOSASCO2007-FidiasPetal.,Abstract#LBA7516C

R+PR+SD立即维持延迟治疗主要研究终点：总生存HR:1.43维持治疗与二线治疗：疗效和毒副反应3/4度安全性延迟立即Docn91142粒减28.6%26.1%血小板减少01.4%粒减发热1.1%2.8%贫血00.7%肌痛1.1%0.7

%无力1.1%1.4%疗效指标延迟立即p(n)71120RR9.9%42.5%<0.05DCR63.4%87.5%MST(月)9.111.90.0711YS38.3%48.5%PFS(月)2.86.5<.0001ASCO2007-FidiasPetal.,Abstract#LBA75

16维持治疗与二线治疗：总结•一线GC方案治疗后，与二线标准化疗相比，多西他塞立即给药组似有改善生存的趋势，但两组无统计学差异•PFS和ORR立即给药组显著优于延迟治疗组•两组毒性反应相似•晚期NSCLC患者二线化疗的时机仍需进一步研究

ASCO2007-FidiasPetal.,Abstract#LBA7516化疗药物用于NSCLC维持治疗：小结•吉西他滨、培美曲塞和多西他塞可以延缓肿瘤进展•目前还没有证实化疗药物维持治疗能延长总生存•安全性好的药物更符合临床需求，例如培美曲塞•长期应用的安全性

需要慎重考虑靶向治疗药物的维持治疗•吉非替尼：WJTOG0203EORTC08021INFORM•厄罗替尼FAST-ACTSATURNWJTOG0203:结果2008ASCO#80122008ASCO#80122008ASCO#8012吉非替尼治疗期间毒性（n=172）3-4级毒性患者数%肺

炎21.2皮疹74.1腹泻31.7恶心10.6疲劳21.2肝酶升高1911.02008ASCO#8012WJTOG0203：结论•一线含铂两联方案化疗后以吉非替尼序贯治疗，对日本患者显著延长PFS，总生存两组没有显著性差异；对腺癌患者，可延长总生

存•存在问题：•一线治疗的疗程是否充足（3个疗程）•混杂了二线患者（17%）•混杂了一线不常用的一线治疗方案（依利替康）2008ASCO#8012EORTC08021研究（欧洲）•IIIB/IV期NSCLC•EGFR阳性•

含铂双药方案化疗2-6个周期后•未用过TKI治疗吉非替尼250mg/日直至进展或不能耐受安慰剂每日一片直至进展或不能耐受1：1CR+PR+SDOS预计人组400例2004年启动，预计2009年完成INFORM研究（中国）IIIB/IV期NSCLC4个

周期标准一线含铂两联化疗R吉非替尼安慰剂CR+PR+SD主要研究终点：PFS预计人组296例2008年启动FAST-ACTPlaceboTarceva150mg/day既往未治疗IIIB/IV期NSCLC

(n=150)R11PD6个疗程化疗+placebo6个疗程化疗+TarcevaPD根据研究中心、分期、病理类型和吸烟史分层随机TreatmentPost-treatmentScreening治疗后Gemcitabine1250mg/m2(d1,8);ci

splatin75mg/m2ORcarboplatin5×AUC(d1);Tarceva150mg/day(d15–28)主要终点:8周无进展率(CR+PR+SD*)FAST-ACT结果：无进展率12%Non

-progressionrate(%)3.4%8weeks(primaryendpoint)16weeksOddsratio1.33(95%CI=0.57–3.10);p=0.5143Oddsratio1.77(95%CI0.88–3.57);p=0.1099100

806040200GC-erlotinibGC-placeboGC-erlotinibGC-placebo65.8%53.8%80.3%76.9%FAST-ACT结果：PFS及TTPFAST-ACT：结论•化疗序贯/维持厄罗替尼一线治疗晚期NSCLC明显延长

PFS•但研究没有达到主要研究终点（8周无进展率无统计学差异）SATURN:厄罗替尼一线维持治疗NSCLC的III期研究PlaceboTarcevaTreatmenttoPD,unacceptabletoxicityordeath主要研究终点：PFSCR/PR/SDpatien

ts(n=850)根据HER1/EGFRIHC分层IHC=immunohistochemistryPDpatientsenterthesecond-linestudyTITANEnablingforma

intenance-therapylabelextension既往未治疗IIIB/IV期NSCLC(n=1,700)收集组织一线铂类为基础的化疗4个疗程晚期NSCLC维持治疗：小结•某些化疗药物可以明显延

长PFS或TTP，延缓肿瘤进展，使患者临床获益•对延长总生存期的作用尚不明确•安全性好的药物更符合临床需求，例如培美曲塞•靶向药物可能是理想的选择•急待进一步的前瞻性、随机、对照的临床研究结果晚期NSCLC维持治疗的几点思考1.维持治疗—意义？2.维

持治疗—如何选择药物？3.维持治疗—疗效判断指标？4.新药的前景？维持治疗的意义•现有维持治疗研究阳性结果：只观察到PFS或TTP的延长，未发现对OS的影响•多数研究（多西他塞维持、JEME研究、FAST-ACT研究、WJTOG0203研究）为二

线药物的提前应用，是否会影响到二、三线治疗的选择维持治疗的药物选择•原有效方案中的一个药物or非交叉耐药的其他药物？•化疗药物or靶向药物？•根据不同的生物特性、临床特征选择不同的药物？•JEME研究：培美曲塞——非鳞癌获益更多•WJTOG0203研究：吉非替尼——

腺癌获益更多•理想的药物：高效低毒维持治疗疗效判断指标•维持治疗的疗效判断指标：•PFSorOS？•PFS≈OS？•PFS比OS能更早对病人进行是否获益的评估•PFS不受后续额外治疗的影响•PFS更可能与症状恶

化时间相关•OS仍是治疗疗效判断的金标准，而PFS受到随访间隔时间等因素的影响新药的前景•FLEX研究：化疗联合Cetuximab+Cetuximab维持•AVAiL化疗联合Avastin+Avastin维持•ECOG4599•FLEX研究：OS（+），PFS（-）•AV

AiL研究：OS（-），PFS（+）•ECOG4599研究：OS（+），PFS（+）•阳性结果更多来自：联合部分vs维持部分•Cetuximab、Avastin等新药维持治疗的前景？