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特发性矮身材（ISS）的诊断与治疗朱建芳浙江大学附属第一医院儿科ISS定义⚫身高：低于同性别、同年龄、正常儿童平均身高的2个标准差(即-2SD)⚫GH激发试验：正常（峰值≥10ng/ml）--GHD⚫出生时身高、体重处于同胎龄儿的

正常范围--SGA⚫排除：系统性疾病内分泌疾病营养性疾病染色体异常心理情感障碍等NEnglJMed2006;354:2576-82JClinEndocrinolMetab.2008,93(11):4210–4217⚫ISS是病因未明的导致身材矮小疾病的总称⚫排

除了GHD、小于胎龄儿等其它内分泌疾病，以及其它确定的因素导致的矮小⚫还包括体质性青春期发育迟缓、家族性矮身材等⚫ISS的发病率为2.1%⚫ISS在所有矮小症中所占比例在70%左右基因重组人生长激素儿科临床规范应用的建议，中华儿科杂志20

13年6月第51卷第6期小儿内分泌学第2版颜纯、王慕逖主编病因未明的身材矮小家族性身材矮小✓有矮身材家族史，生长速率正常，生长曲线与正常儿童平行✓年龄与骨龄一致。✓青春发育按正常年龄出现体质性青春期发

育迟缓✓骨龄、促性腺激素和性激素水平均低于同年龄的正常值ISS发病机制1.WilliamstextbookofEndocrinology12thedition2.基因重组人生长激素儿科临床规范应用的建议，中华儿科杂志2013年6月第51卷第6期ISS是排它性的疾病，病因不明，可能的

机制包括下面2个方面：下丘脑垂体前叶肝长骨GHRIGF-1RGH-IGF1轴相关基因异常1•GHR基因突变1•GHBP水平低1•SHOX基因缺陷2•其它GH信号途径遗传缺陷等1GH-IGF1轴外异常2•例如，一个未表征的软骨发育障碍1ISS的诊断排他性诊断⚫病史⚫体格检查⚫实验室

检查⚫特殊检查病史---出生及母孕期情况⚫出生时的身长、体重；胎龄---SGA，比例是否匀称⚫母孕期情况宫内生长迟缓---SGA宫内感染---影响胎儿生长臀位产，黄疸时间延长---垂体功能障碍J.M.Witetal.GrowthHormone&IGFReserch18（2008）89-

110病史---发育情况⚫既往生长资料---生长曲线有助于正确评价是否存在生长异常⚫性发育开始的时间及进程---CPP快进展型青春期⚫营养情况---营养不良，情感障碍，神经性厌食⚫智力落后---综合征、染色体

疾病、代谢病病史---既往史⚫既往疾病或手术史颅咽管瘤术后、中枢肿瘤放疗史、中枢神经系统感染史慢性肝肾疾病、先天性心脏病、肺结核、糖尿病等⚫药物史如糖皮质激素的长期应用病史⚫近亲---遗传代谢病⚫父母身高-

--家族性矮身材⚫母亲初潮年龄；父亲阴毛出现时间、生长加速的年龄、生长持续时间⚫家族史---自身免疫性疾病、甲状腺疾病、生长异常、骨骼疾病、内分泌疾病实验室检查常规实验室检查⚫血常规、尿常规---感染、贫血⚫生

化检测---肝肾疾病、钙磷代谢障碍、吸收障碍⚫血气分析---肾小管酸中毒⚫甲状腺功能骨龄（BA）⚫是评估发育情况的良好指标⚫左手腕、掌、指骨正位X线片⚫目前国内外使用最多的方法：G-P法（Greulich&Pyle）⚫正常情况下，骨龄与实际年龄的差别应在±1岁之间，落后或超前过多

即为异常特殊检查⚫GH-IGF1轴功能测定⚫IGF1、IGFBP3测定⚫其他内分泌激素的检测⚫下丘脑、垂体的影像学检查⚫染色体核型分析ISS的内分泌特征---GH⚫GH激发试验：GH峰值>10ng/ml⚫GH自主分泌轻度降低

与正常儿童相比：基础GH水平-0.48SDSGH峰值-0.36SDS总的GH分泌-0.76SDSEuropesnJournalofEndocrinology(2007)157S33-S37ISS的内分泌特征---IGF-1⚫IGF-1正常低限或降低⚫GHBP相对正

常或降低⚫IGF生成试验：IGF-1和IGFBP3降低EuropesnJournalofEndocrinology(2007)157S33-S37ISS的遗传特征⚫GHR：有GHR基因突变的报道，<5%大多

数ISS患者的GHR编码区无突变发生⚫STAT5b⚫ALSEuropesnJournalofEndocrinology(2007)157S33-S37ISS治疗首要目标:达到正常的成年身高对特发性身材矮小JL

童诊断和治疗的共识声明JClinEndocrinolMetab，2008，93：4210-4217治疗方法治疗目的rhGH改善身高IGF-1对GH治疗无效的少数ISS患儿可选用IGF-1以改善身高GnRH拟似物(GnRHa)与GH联用延缓骨龄进展以改善身高芳香

化酶抑制剂与GH联用延缓骨龄进展以改善身高蛋白同化激素改善体质性生长发育延迟男童的身高心理咨询帮助患儿适应其矮小身材，加强应对压力的能力ISS发病机制不同，治疗方法和目的也有所不同生长激素为什么可以促进ISS儿童生长？http://arbl.cvmbs.colost

ate.edu/hbooks/pathphys/endocrine/hypopit/gh.html通过给予超生理剂量的外源性rhGH促进生长下丘脑垂体前叶肝长骨rhGH的间接作用：通过促进肝脏IGF-1合成而促进

软骨细胞增殖rhGHrhGH直接促进软骨细胞的增殖rhGH治疗ISS的指征⚫身高<-2SD⚫出生时身长、体重正常⚫排除其他导致身材矮小的原因⚫GH药物激发试验GH峰值≥10μg/L基因重组人生长激素儿科临床规范应用的建议，中华儿科杂志2013年6月第51卷第6期rhGH治疗

ISS的方案1.对特发性身材矮小JL童诊断和治疗的共识声明JClinEndocrinolMetab，2008，93：4210-42172.基因重组人生长激素儿科临床规范应用的建议，中华儿科杂志2013年6月第51卷第6期GH治疗剂量依赖效应⚫

207例ISS⚫GH剂量(1)0.24mg/kg/w(0.1U/kg/d)(2)0.24mg/kg/w第一年；此后0.37mg/kg/w(3)0.37mg/kg/w(0.158U/kg/d)⚫平均治疗时间：6.5y

ears⚫终身高SDS分别增加1.52,1.55,1.85⚫终身高-基线预测身高7.2cmfor0.37mg/kg/w5.4cmfor0.24mg/kg/wJPediatr2005:146:45-53GH治疗起始年龄与疗程NCGS数据库中，对最长GH治疗7年的ISS

的有效性和安全性进行了评价分为三组：组1（n=2520）ISS患者，基线年龄大于5岁且青春期前组2（n=283）ISS患者，基线年龄小于5岁组3（n=940）ISS患者，基线进入青春期（Tanner2-5期）JClinEn

docrinolMetab.2005,90(9):5247-53.rhGH治疗ISS的疗效NCGS数据:rhGH治疗使ISS的患儿的生长速率持续增加JClinEndocrinolMetab.2005,90(9):

5247-53.GH治疗使ISS的患儿的生长速率持续增加，HtSDS增加显著。治疗时间最长为7年，或治疗直到骨骺闭合身高SDS基线1年7年7年5年第一年生长速率的增加(cm)生长速率的增加影响rhGH治疗的因素⚫rhGH剂量---合适⚫治疗时的年龄---早⚫rhGH

疗程---长疗程⚫治疗的依从性⚫GH受体的效能⚫受体后信号途径⚫IGF-1转录和翻译的有效性⚫骨骺的反应性HormRes2009:71(suppl1):70-74评判GH治疗第一年治疗有效的指标⚫身高SDS增加0.3~0.5以上⚫生长速度增加>3cm/

年或身高增速SDS>1HormRes2009:71(suppl1):70-74GH治疗的安全性⚫骨龄⚫糖代谢⚫IGF-1⚫肿瘤GH长期治疗ISS未加快骨成熟---两组骨龄变化无差异JClinEndocrin

olMetab89:3140-3148,2004GH长期治疗ISS血糖无升高JClinEndocrinolMetab89:3140-3148,2004GH治疗对非GHD糖代谢的长期影响一项30例非GHD（其中15例为ISS、8例SGA）

长期（GH治疗期4-11年）的研究显示⚫GH治疗期间，由短期胰岛素释放试验来评价的胰岛素敏感性较正常对照组显著降低。⚫但停止治疗后，胰岛素敏感性和胰岛素抵抗显著改善。⚫1例患儿在治疗期间发展为糖耐量受损，其余患儿血糖水平均保持正常。结论：对非GHD患儿，长期GH治疗可能引起胰岛素抵抗，但

通常不造成糖耐量受损。BareillePetal.ClinEndocrinol1999:51:347GH治疗中对糖代谢的监测GH治疗中需密切监测用药患儿的糖代谢相关指标⚫治疗前筛查空腹血糖、胰岛素及HbA1c⚫对筛查异常者进行OGTT⚫治疗起始阶段每3月监测糖代谢指标⚫对高风险人群（如T

S、SGA、肥胖者、糖尿病家族史者）需加强监测，治疗前行OGTTGH治疗中糖代谢异常的处理处理原则⚫轻度血糖或胰岛素升高，增加随访率，密切观察，暂不停药⚫血糖明显升高时，GH停用观察，必要时OGTT⚫对有糖尿病

高危因素的患儿应根据适应症来权衡利弊，在充分知情同意的前提下决定是否进行GH治疗GH长期治疗后IGF-1的变化治疗组与对照组一样，大部分受试者的IGF-1处于±2SDSIGF-1>+2SDS的例数两组相近JClinEndocrinolMetab90:5188-5196,20

05如何规避肿瘤发生的风险治疗前详细询问病史、规范诊治、完善辅助检查⚫有肿瘤既往史儿童，综合考虑肿瘤恶性程度、进展状态，慎用GH⚫颅咽管瘤术后2年，方可考虑GH治疗⚫无肿瘤既往史儿童了解有无肿瘤家族史，尤其是有遗传倾向的肿瘤家族史如消化

道肿瘤如必要可行实验室检查肿瘤相关指标（如CEA、AFP、CA199等）如何规避肿瘤发生的风险⚫常规检查垂体MRI⚫首诊后未即刻用药的患儿，或停药后再次用药的患儿，如果间隔一年以上，需复查垂体MRI治疗中严密

随访⚫采用GH治疗的儿童每3~6月应接受专业人员检查一次如视野、视力改变，颅内压升高症状等rhGH治疗ISS的安全性NCGS：接受rhGH治疗的ISS患儿发生并发症的风险最低所有NCGSIGHDOGHDTSCRIISS其它n54,99623,3938,3515,1271,7789,7786,56

9AE(%)6.24.412.07.610.93.67.3SAE(%)2.41.26.81.96.50.73.1死亡(%)0.30.11.00.11.20.00.5恶性肿瘤(%)0.10.00.10.00

.00.00.0颅内肿瘤复发(%)0.30.01.80.00.10.00.0白血病(%)0.00.00.00.00.00.00.0二次肿瘤(%)0.10.00.50.00.10.00.0AI(%)0.00.00.

10.00.00.00.0糖尿病(%)0.10.00.10.20.20.10.2颅内高压(%)0.10.10.20.20.30.00.1SCFE(%)0.10.10.40.20.30.00.1脊柱侧弯(%)0.40.2

0.50.70.10.20.6胰腺炎(%)0.00.00.00.10.00.00.0IGHD:特发性GHD;OGHD:器质性GHD;TS:特纳综合征;CRI:慢性肾功能不全;AI:肾上腺皮质功能不全;SCFE:股骨头骨骺滑脱;JClinEndocrinolMetab,2

010,95(1):0000–0000rhGH治疗ISS的安全性NCGS数据:长期使用rhGH治疗ISS患儿是安全的JClinEndocrinolMetab.2005,90(9):5247-53.在NCGS收录的8018例I

SS患者中这些严重不良事件都与GH的用药无关严重不良事件53例次(0.7%)：⚫死亡2例⚫Burkitt淋巴瘤1例⚫抑郁自杀1例NCGS数据库8018例ISS患者中，⚫未观察到特殊的与安全性相关的新的信息⚫某些严重不

良事件的发生率与相关普通人群流调结果进行了比较：rhGH治疗ISS的安全性NCGS数据:长期使用rhGH治疗ISS患儿是安全的JClinEndocrinolMetab.2005,90(9):5247-53.=严重不良事件发

生率与死亡风险长期使用GH的ISS普通人群长期使用GH的ISS患者不良事件谱与GH缺乏症患者类似rhGH治疗ISS过程中定期监测下列指标类别监测指标监测频率生长发育指标1身高、体重、性发育情况每3月2生长

速率每3月3身高SDS每6个月~1年实验室检查指标1甲状腺功能每3月复查若治疗过程中生长速率降低，及时复查2血清IGF1、IGBP-3每3~6个月3空腹血糖、胰岛素每3个月若出现空腹血糖受损，及时行糖耐量试验4肝

肾功能、肾上腺皮质功能、HbA1C等每6~12个月，或根据病情5骨龄每12个月青春期，必要时可半年复查6垂体MRIGHD首诊后未即刻用药或停药后再次用药的患者，若间隔一年以上，需复查头颅MRI安全性监测1不良反应每3月以及每次就诊其它1其它根据患儿病

情而定国内外ISS诊疗指南观点治疗监测⚫GH治疗期间每3个月监测身高、体重、青春期发育和不良反应⚫治疗一年后通过计算生长速率SDS和身高SDS变化评估治疗反应JClinEndocrinolMetab.November2008,93(11):4210-4217国内外ISS诊疗指南观点

停药指征⚫年生长速率<2cm⚫骨龄>14岁(女）>16岁（男）⚫身高已达正常范围（>2SD)⚫患者对治疗达到的身高已非常满意JClinEndocrinolMetab.November2008,93(11):4210-4217谢谢！