【文档说明】外周细胞淋巴瘤治疗进展课件.pptx，共(71)页，824.973 KB，由小橙橙上传

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外周T细胞淋巴瘤治疗进展➢前体T细胞淋巴瘤（PrecursorT-cellneoplasm)前体T淋巴母细胞淋巴瘤/白血病➢成熟（外周）T细胞淋巴瘤◆白血病/播散型（PredominantlyLeukemic

/Disseminated）◆结内型（PredominantlyNodal）◆结外型（PredominantlyExtranodal）T细胞淋巴瘤WHO分类RudigerT,etal.AnnOncol.2002;13:140-149.T细胞前淋巴细胞白血病T-cell

prolymphocyticleukemia➢T细胞粒淋巴细胞白血病T-cellgranularlymphocyticleukemia➢NK细胞白血病NK-cellleukemia➢成人T细胞淋巴瘤/白血病(HTLV1+)AdultT-c

elllymphoma/leukemia(ATL)白血病/播散型T细胞淋巴瘤➢血管免疫母T细胞淋巴瘤AngioimmunoblasticT-celllymphoma（AITL）➢外周T细胞淋巴瘤,非特异性PeripheralT-celllymphoma,unspecified（PTCL-u）

➢间变大细胞淋巴瘤，T/裸细胞，原发全身型Anaplasticlarge-celllymphoma（ALCL）T/nullcell,primarysystemictype结内型T细胞淋巴瘤➢蕈样霉菌病/Sézary综合症Mycosisfungoides/Séz

arysyndrome(MF/SS)➢间变大细胞淋巴瘤，T/裸细胞，原发皮肤型Anaplasticlarge-celllymphoma（ALCL），T/nullcell,primarycutaneoustype➢结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型ExtranodalNK/T-celll

ymphoma,nasaltype➢肠病型T细胞淋巴瘤Enteropathy-typeT-celllymphoma(ETCL)➢肝脾γδT细胞淋巴瘤Hepatosplenicgamma-deltaT-celllymphoma(HSTCL)➢皮下脂膜炎样T细胞淋巴

瘤Subcutaneouspanniculitis-likeT-celllymphoma(SCPTCL)结外型T细胞淋巴瘤外周T细胞淋巴瘤概述➢起源：成熟T淋巴细胞，不表达脱氧核苷酰转移酶（TdT)➢流行病学◆发病率低：约占所有淋巴

瘤12%◆明显地域特征：亚洲高发，欧美低➢病因：不详，部分与HTLV-1和EBV感染有关➢临床表现：结外病变合并淋巴结病变，前者更多见➢临床分期：多为Ⅲ/Ⅳ期病变，侵袭性临床过程➢病理类型：一组异质性疾病➢临床预后：不良，5y-OS约30%概述➢年龄：

好发于老年人（>50岁），ALCL除外➢性别比例：男>女➢临床表现：◆淋巴结肿大和B症状多见◆结外病变常见：皮肤、软组织、胃肠道、肝、脾、鼻咽部、骨和神经系统临床特点亚型ORR（CR）%5y-OS%原发皮肤型间变大细胞淋巴瘤100（89

）78原发全身型间变大细胞淋巴瘤血管免疫母T细胞淋巴瘤76（55）90（70）4336非特异性外周T细胞淋巴瘤84（64）35鼻型T细胞淋巴瘤肠病型肠T细胞淋巴瘤80（73）78（33）2522生存情况SavageKJ,etal.AnnOncol.2004Oct;15(10):1467-75

成人T细胞白血病/淋巴瘤(ATL)➢病因：HTLV-1感染➢患病年龄：中位55岁➢临床表现：淋巴结肿大（72%）皮肤病变（53%）肝肿大（47%）脾肿大（25%）高钙血症（28%）ATL亚型➢急性型：表现为高钙血症、白血病表现和淋巴结肿大预后最差，MST6月➢

淋巴瘤型：表现为淋巴结、肝、脾、CNS、骨和胃肠道病变，循环中异常的淋巴细胞少(<1%)，MST10月➢慢性型：循环中异常的淋巴细胞>5%，MST24月➢冒烟型：MST尚未取得ATL分子遗传学改变➢表达抗原：CD3＋、CD4＋、CD25＋和CD52＋➢多染色体断裂（>

6）和非整倍体：多见于急性型和淋巴瘤型➢染色体异常：1p,1p22,2q,3q,14q和14q32异常，总生存较差➢侵袭性病变：1q和4q更常见，7q预后好➢TCR基因重排和HLTV-1整合的证据ATL治疗➢联合化疗：MST8月➢CHOP减瘤后使用抗核苷、IFN-α和口服VP16➢IF

N-α联合As2O3治疗➢全反式维甲酸ATRA➢IFN-α＋叠氮胸苷：RR70%-90%，MST11-18月➢新药治疗：denileukindiftitox和阿仑单抗ATL治疗血管免疫母T细胞淋巴瘤(AITL)➢流行病学：占所有NHL的4%-6%➢患病年龄：中位64岁➢临床表现◆结内表现

：广泛淋巴结肿大◆全身表现：高热、肝脾肿大、皮疹、胸腹水、蛋白尿高γ球蛋白血症、关节炎、嗜酸性粒细胞增多症➢临床分期：多为III/IV期病变AITL分子遗传学改变➢表达抗原：CD10＋、广泛滤泡树突细胞表达CD21＋CD3+,CD4+,CD5+,CD45+➢染色体异常：3号、5号和X染色

体三体性异常最常见➢与预后关系：◆TCRβ链基因和Ig基因重排预后较差◆复杂的染色体组型与生存降低有关◆受累的淋巴结均可检测到EBV基因组AITL治疗➢治疗：含蒽环类的联合化疗，CHOP方案➢疗效和预后：CR50-70%，5年OS10-30%，MST3年

➢复发患者对免疫抑制剂有效：低剂量MTX/强的松、环胞霉素、嘌呤类似物、denileukindiftitox治疗方法CR率稳定型危及生命型复发/难治型强的松29%--联合化疗-56%64%AITL前瞻性非随机的多中心研究中位

随访OSDFS中位OS28月40.5%32.3%15月非特异性外周T细胞淋巴瘤(PTCL-u)➢流行病学；占所有NHL的5%-7%➢患病年龄：中位61岁➢临床分期：I/II期27%,III期12%,IV期61%➢不良预后特征：B症状、LDH↑、巨块（>10cm)、PS>1和结外病变➢

最近研究表明：IPI也是确定PTCL-u预后的较好指标PTCL-u分子遗传学改变➢表达抗原：CD3＋、CD4＋、CD5＋、CD7＋、CD8＋➢TCR基因重排(γ位点的重排最常见）➢基因突变：P53、k-ras、c-kit和beta-catenin➢P5

3基因突变：与治疗失败、OS和DFS降低有关PTCL-u治疗➢标准方案化疗，5年总生存30%-35%➢核苷类似物：Pentostatin（RR15%-100%）氟达拉滨和克拉屈滨（2-chlorodeoxyadenosine，2-CdA)➢吉西他滨：单药对于复发/难治的T细胞淋巴瘤RR60%P

TCL-u治疗➢Denileukindiftitox(Ontak)：◆白喉毒素/IL-2基因重组融合蛋白◆复发/难治PTCL-u，单药RR40%➢Campath-1H（Alemtuzumab)阿伦单抗：针对CD52人源化单克隆抗体复治PTCL-u，RR36%间变性大细胞

淋巴瘤(ALCL)T/nullcell,primarysystemictype➢流行病学；原发全身型占所有NHL的2%-3%➢临床表现：可有结外病变，但主要累及淋巴结➢间变性淋巴瘤激酶（ALK）是预后特征性标志间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)T/n

ullcell,primarysystemictype➢原发全身型中，ALK阳性占50%-60%➢原发全身型（尤其ALK+)是T细胞淋巴瘤中预后最好的亚型➢ALCL(ALK+/-)中，CD56(神经细胞粘附分子）阳性预

后较差变量ALK+ALK-中位年龄<3561男女比例3:10.9:1全身症状常见-结外病变常见较少见晚期病变常见-5年总生存79%46%根据ALK的原发全身型ALCL临床特征SurvivalofT-cell/

nullcellanaplasticlargecelllymphoma(ALCL)patientsbyanaplasticlymphomakinase(ALK)expressionGascoyneRD,etal.Blood.1999;93(11):3913-3921.

特点原发全身型原发皮肤型ALCLALK+ALCLALK-ALCLT细胞表型CD4+CD4+CD4+ALK蛋白+－－CD30＋＋＋Clusterin＋＋－EMA＋－/＋－细胞毒素蛋白+(80%)+(50%)+(70%)中位年龄<30>50>50性别男>女男＝女男

>女5年生存率65%-90%30%-40%>90%原发全身型和原发皮肤型ALCL临床病理特征细胞毒素蛋白：粒酶B、穿孔素、TIA-1(T细胞胞浆内抗原）ALCL分子遗传学改变➢表达抗原：CD30（Ki-1）+、T细胞抗原或裸细胞抗原➢TCR基因重排,染色体易位，产生融合蛋白➢其它：

bcl-2增高、高甲基化、c-myc表达基因异常频率融合蛋白分子量染色部位t(2;5)(p23;q35)73%NPM-ALK80KD细胞浆、胞核t(1;2)(q21;p23)18%TPM3-ALK104KD细胞浆、胞核t

(2;3)(p23;q21)3%TFG-ALK97KD细胞浆t(2;22)(p23;q11)3%CLTCL-ALK250KD粒细胞浆inv(2)(p23;q35)3%ATIC-ALK96KD细胞浆NPM:核磷蛋白基

因ALK阳性的ALCL的融合蛋白特征NPM-ALK融合基因的作用机制NPM编码穿梭于核和胞浆间的核糖体成分并广泛表达，ALK编码酪氨酸激酶受体NPM-ALK融合蛋白能使细胞发生恶性转化ALCL治疗➢儿童AL

CL:根据预后因素,按照高度恶性B细胞淋巴瘤治疗,减瘤治疗后，短程多药强化治疗➢成人ALCL：全身型，采用含蒽环方案化疗➢首次CR后，采用自体造血干细胞移植（HSCT)SurvivalofpatientswithperipheralT-celllym

phoma(PTCL)comparedwithanaplasticlargecelllymphoma(ALCL)anddiffuselargeB-celllymphoma(DLBC).Armitage

JO,etal.AnnOncol.2004;15(10):1447-1449.蕈样霉菌病/Sézary综合症(MF/SS)➢流行病学：约占所有NHL0.5%，占皮肤T细胞淋巴瘤80%➢病因：可能与化学物质接触有关，与HTLV-1有关➢患病年龄：中位55-60岁➢病变部位：表皮真皮皮下组织➢MF皮

肤病变：斑点期、斑块期和肿瘤期➢Sézary综合症：MF的白血病改变➢Sézary综合症典型特征：◆弥漫性红皮病◆广泛性淋巴结肿大◆皮肤、淋巴结和外周血存在高度超螺旋的瘤细胞(CD4+CD7-)MF/SS临床表现分子遗传学改变➢表达抗原：记忆辅助性T

细胞CD3+CD4+CD45RO+CD2＋、CD3＋和CD5＋➢TCR基因重排MF/SS治疗及预后➢局部化疗：激素，HN2，BCNU早期病变或缓解症状，CR50%-60%➢光化学治疗：PUVA长期治愈率15%-20%➢皮肤全层电子束治疗（TSE

BT）◆早期病变IA期10y-RFS33-52％;IB期以上10y-RFS16%◆晚期病变T3、T4和N3的ORR分别是81%、61%和70%T3、T4和N3的5y-OS分别是37%、44%和32%MF/SS治疗及预后➢体外光

分离置换：增强肿瘤的免疫原性◆红皮病（T4）：ORR83%,CR20%◆难治MF/SS：ORR73%➢全身治疗：难治性MF细胞毒药物、INF-α、维甲酸类、融合毒素、单抗MF/SS治疗及预后➢细胞毒药物◆单药治疗：CR30

%，ORR60%-70%激素、烷化剂、甲氨喋呤、吉西他滨Pentostatin(脱氧助间霉素)◆联合治疗：强的松和苯丁酸氮芥平均缓解期16.5月EPOCH方案ORR80%,CR27%MF/SS治疗及预后➢INF-α：晚期难治ORR45%,CR15%早期

初治ORR80%与化疗联合ORR40%-50%➢维甲酸类:ORR44%-68%◆Bexarotene早期病变vs.晚期病变中位缓解期15月vs.5月➢Denileukindiftitox(ONTAK)：ORR37%,CR14%中位缓解期7月➢Ca

mpath-1H结外NK/T细胞淋巴瘤,鼻型➢流行病学：多流行于亚洲和中南美洲，西方少见➢形态学：血管中心性浸润、血管破坏和坏死➢病因：与EBV感染有关➢患病年龄：中位43岁➢临床表现：通常结外病变和局限性I/II期◆好发于鼻腔和鼻窦，很少累及眼眶/眼◆结外病变：皮肤、软组织、胃肠

道、睾丸、肾、上呼吸道、➢病理特征：血管破坏性增殖、侵袭性的临床过程➢预后较差：5y-OS20%-35%结外NK/T细胞淋巴瘤,鼻型分子遗传学改变➢表达抗原：NK细胞来源（CD2+,CD56+,胞浆CD3ε＋,EBV+)细胞毒颗粒（粒酶B和TIA-1

)➢TCR基因重排：γδ-基因重排最常见分子遗传学改变➢染色体异常:del6（q16-27)、del13(q14-34)最常见➢基因改变：P53过表达K-ras突变P14、P15、P16纯合性缺失EBV（EBER-

1RNA、LMP-1)的证据➢综合治疗：含阿霉素化疗、受累野放疗➢局限期的患者：放疗，放疗＋化疗的疗效还未确证➢放疗后疗效◆RR85%、CR66%；◆复发率：局部50%、全身25%结外NK/T细胞淋巴

瘤治疗结外NK/T细胞淋巴瘤治疗各种治疗手段的长期疗效治疗手段5y-OS化/放疗59%单放疗50%化疗15%P值<0.015y-OS：I/II期40%,全组36%肠病型T细胞淋巴瘤（ETCL）➢流行病学：肠上皮内的T细胞淋巴瘤，

占所有淋巴瘤<1%➢既往史：有麸质过敏史，也可表现为无腹腔疾病史➢临床表现：老年男性，症状为腹痛、腹泻、体重下降➢并发症：小肠穿孔、梗阻、胃肠道出血肠病型T细胞淋巴瘤(ETCL)➢高危因素：腹腔病变血清

学标志阳性－抗麸朊抗体阳性HLA表型：DQA1*0501DQB1*0201DRB1*0304➢预后不良：5y-OS20%；5年DFS3%部分原因是由于患者一般状况差ETCL分子遗传学改变➢表达抗原：CD103（粘膜淋巴抗原）+,CD3+,CD7+,CD4－，CD

8－➢TCR基因重排：γ基因重排常见➢染色体异常：9p21杂合性缺失➢基因改变：P53过表达、EBV阳性的证据ETCL治疗➢积极营养治疗：胃肠外或肠道营养➢含阿霉素方案联合化疗➢明确有腹腔疾病的患者，坚持无麸质饮食

肝脾T细胞淋巴瘤(HSTCL)➢患病：年轻男性，中位年龄35岁➢临床表现：B症状、肝脾肿大、骨髓受累外周血淋巴细胞增多、淋巴结肿大➢预后：侵袭性的临床病程，MST16月分子遗传学改变➢表达抗原：CD3＋、CD7＋、CD56＋，CD4－、CD5－、CD8－➢TCR基因重排:γ-

基因或δ-基因➢染色体异常:7qHSTCL治疗➢初治患者：多药联合化疗➢复发患者：核苷类似物（Pentostatin）、嘌呤类似物➢临床研究：单克隆抗体（阿仑单抗）治疗后干细胞移植皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤(SCPTCL)➢流行病学：最少见亚型➢发病部位：皮下脂肪，未累及真皮和表皮➢

临床表现：皮下紫红色结节和/或斑块➢SCPTCL（αβ型）：惰性的临床过程，较少并发全身性血液吞噬细胞综合症➢分子遗传学改变：CD8＋αβ，TIA（T细胞内抗原）单克隆TCR基因重排和EBV阳性➢治疗：联合化疗或局部放疗有

效➢预后：MST<2年（αβ型5y-OS80%）➢原发皮肤T细胞淋巴瘤αβ型vs.γδ型MST166月vs.15月皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤(SCPTCL)皮肤γδT细胞淋巴瘤(CGD-TCL)➢更具侵袭性，先前曾作为SCPTCL的γδ表型➢临床表现：皮下病变，表皮、真皮、肌肉

也可出现病变，可并发血液吞噬细胞综合征➢分子遗传学改变：TCR基因重排CGD-TCL治疗及预后➢积极治疗：采用局部治疗加全身治疗◆局部治疗类固醇、补骨脂素、放疗◆全身治疗INF-α、INF-γ、CHOP、放疗、HSCT➢预后：皮下病变M

ST13月表皮和真皮病变MST29月外周T细胞淋巴瘤临床预后因素OverallsurvivalofperipheralT-celllymphoma,unspecified(PTCL-u)accordingtotheInternationa

lPrognosticIndexLowrisk:0,1;5yOS59%;low-intermediaterisk:2;5yOS46%;high-intermediaterisk:3;5yOS40%;high-risk:4,5;5yOS18%;P<.0001.GallaminiA,etal.B

lood.2004;103(7):2474-2479.OverallsurvivalofPTCL-uaccordingtoproposednewprognosticindex(age>60,performancestatus>2,elevatedLDH,bonema

rrowinvolvement)Group1:0factors,5yOS62%;Group2:1factor,5yOS53%;Group3:2factors,5yOS33%;Group4:3or4factors,5yOS18%;P<.

0001.GallaminiA,etal.Blood.2004;103(7):2474-2479.外周T细胞淋巴瘤生物学预后因素细胞因子受体CXCR3（Th1)和CCR4(Th2)与T细胞淋巴瘤的预后相关ClinCancerResearch.2004;10:5494-5500CXCR3+su

periortoCXCR3-CCR4-superiortoCCR4+CCR4-superiortoCCR4+intheIPI3-5外周T细胞淋巴瘤的治疗➢CHOP类方案是外周T细胞淋巴瘤的一线化疗方案➢含蒽环

类药物治疗，5年OS5年EFS41%33%➢放疗作为局限期NK/T的一线治疗外周T细胞淋巴瘤的治疗单药吉西他滨在皮肤T细胞淋巴瘤中的治疗价值病例数治疗情况剂量周期数CRPR30复发/难治1200mg/m2312%59%32一线治疗1200mg/m2622%53%造血干细胞移植

(HSCT)的价值➢确切的作用尚未确定➢初始化疗未达CR，自体HSCT解救治疗可长期生存➢首次CR后的ALCL，接受PBSCT长期生存率约90%HSCT在复发性外周T细胞淋巴瘤中的价值变量中位随访3年OSPT细胞淋巴瘤（主要是PTCL-u和ALCL亚型）36-43月36%-58

%-ALCLvsnon-ALCL-79%vs44%0.08复发/难治T细胞淋巴瘤vsDLBCL47月48%vs53%-病例数肿瘤状况HSCT3年OS3年DFS5年OS5年DFS37CR1自体--80%79%78复发/耐药自体--45%39%28复发/耐

药自体/异基因50%-43%*-17CR1自体58%48%--36复发自体48%37%--17复发/耐药异基因81%64%--HSCT在外周T细胞淋巴瘤中的价值*:6年的总生存治疗外周T细胞淋巴瘤的新药➢基因治疗：腺病毒载

体介导的野生型P53➢核苷类似物；吉西他滨、AraG➢蛋白激酶C调节药；UCN-01和Bryostatin➢组蛋白乙酰基转移酶抑制剂：Depsipeptide和SAHA治疗外周T细胞淋巴瘤的新药➢重组嵌合性免疫毒素：Denileuki

ndiftitox(ONTAK)抗CD30抗体嵌合假单胞菌外毒素➢单克隆抗体：mAbA24针对HTLV-1感染的细胞的转铁蛋白受体阿仑单抗（Alemtuzumab）针对CD52的人源化单克隆抗体药物靶

点病例数临床研究核苷类似物吉西他滨非特异性DNA合成抑制10ORR60%AraG506U78(Nelarabine)前药对T细胞选择性的毒性8Ⅱ期ORR14%免疫毒素DenilenukindifitoxIL-2受体14Ⅱ期ORR50%

组蛋白乙酰基转移酶抑制剂Depsipeptide组蛋白去乙酰基19Ⅱ期ORR26%单克隆抗体抗CD25抗体，钇-90标记CD2518Ⅰ/Ⅱ期ORR56%阿仑单抗（Alemtuzumab)CD5214PilotORR36%阿仑单抗＋氟达拉滨＋CTX+ADMCD5223PilotORR61%SG

N30(嵌合性单抗）CD305Ⅱ期ORR33%MDX-060(完全人源化的抗CD30)CD306Ⅰ期ORR33%5F11(完全人源化的抗CD30)CD30-正在进行Ⅰ期研究KM2760-抗CCR4(嵌合性单抗）CCR

4-正在进行临床前研究SavageKJ.Hematology(AmSocHematolEducProgram).2005;:267-77经常不断地学习,你就什么都知道。你知道得越多,你就越有力量Stu

dyConstantly,AndYouWillKnowEverything.TheMoreYouKnow,TheMorePowerfulYouWillBe写在最后谢谢你的到来学习并没有结束，希望大家继续努力Learnin

gIsNotOver.IHopeYouWillContinueToWorkHard演讲人：XXXXXX时间：XX年XX月XX日