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替莫唑胺在脑胶质瘤中的临床应用（优选）替莫唑胺在脑胶质瘤中的临床应用基础知识◆概念◆分类◆临床症状◆临床诊断◆治疗方法脑胶质瘤✓概念•由大脑和脊髓胶质细胞癌变所产生的最常见的原发性颅脑肿瘤•年发病率约为3-8人/10万人口•胶质瘤是由先天遗传高危因素和环境的致癌因素相

互作用所导致。已知的遗传疾病，例如神经纤维瘤病（I型）以及结核性硬化疾病等，为脑胶质瘤的遗传易感因素。胶质瘤分型形态学✓按肿瘤细胞的形态学划分：•星型细胞瘤—星形细胞•少枝细胞瘤—少枝细胞•混合胶质瘤，例如少枝--星形

细胞瘤，包含了混杂类型的胶质细胞•室管膜瘤—室管膜细胞胶质瘤分型组织学✓按肿瘤细胞在病理学上的恶性程度分类：•低级别胶质瘤（WHO1-2级）为分化良好的胶质瘤；虽然这类肿瘤在生物上并不属于良性肿瘤，但是患者的预后相对而言还不错。•高级别胶质瘤（WHO3-4级）为低分化胶质瘤；这类肿瘤为恶性肿瘤

，患者生存较差预后。胶质瘤临床症状✓头痛胶质瘤的早期症状之一。初期常为间歇性、搏动性钝痛或胀痛，随肿瘤增大，头痛加剧，时间延长，可以变成持续性。✓视乳头水肿颅内压增高的重要客观体征。幕上肿瘤一般肿瘤侧较重，幕下肿瘤两侧大致相通。额叶底部肿瘤直接压迫同侧视神经引起原发性萎缩，对策因颅压

增高引起视乳头水肿。✓呕吐•胶质瘤首发症状。多发生在清晨空腹时，呕吐前可有或无恶心，且常伴剧烈头痛、头晕。有时呈喷射性，多因颅内压增高刺激呕吐中枢引起。•小儿颅后窝肿瘤出现呕吐较早且频繁，常为唯一的早期症状，易误诊为胃肠道疾病。✓功能影响•脊髓胶质瘤可以使患者产生肢体的疼痛、麻

木以及力弱等症状•中央区胶质瘤可以引起患者运动与感觉的障碍•语言区胶质瘤可以引起患者语言表达和理解的困难。胶质瘤治疗诊断✓放射性同位素扫描(Y射线脑图)生长较快血运丰富的胶质瘤，其血脑屏障通透性高，同位素吸收率高。如多形性胶质母细胞瘤显示同位素浓集影像，中间可有由于坏

死、囊肿形成的低密度区，需根据其形状、多发性等与转移瘤相鉴别✓放射学检查放射学检查主要包括头颅平片，脑室造影、电子计算机断层扫描等。医生会根据成片中脑组织部位的改变、转移等作出判断。✓超声波检查超声波检查可帮

助定侧及观察有无脑积水。对婴儿可通过前囟进行B型超声扫描，可显示胶质瘤影像及其他病理变化。✓脑电图检查神经胶质瘤的脑电图改变一方面是局限于肿瘤部位脑电波的改变。另一方面是一般的广泛分布的频率和波幅的改变。这些受肿瘤大小

、浸润性、脑水肿程度和颅内压增高等的影响，浅在的肿瘤易出现局限异常，而深部肿瘤则较少局限改变✓核磁共振核磁共振对脑瘤的诊断较CT更为准确，影像更为清楚，可发现CT所不能显示的微小肿瘤。正电子发射断层扫描可得到与CT

相似的图像，并能观察肿瘤的生长代谢情况，鉴别良性恶性肿瘤。✓脑脊液检查患者作腰椎穿刺压力大多增高，有的肿瘤如位于脑表面或脑室内者脑脊液蛋白量可增高，白细胞数亦可增多，有的可查见瘤细胞。由于腰椎穿刺会增加脑疝的危险，因此必要时才会选择。对于压力增高明显的患者应谨慎操作。胶质瘤治疗方法主要治疗手段

－手术手术•治疗胶质瘤的主要治疗手段。•对位于脑皮质功能区或功能区附近的肿瘤，手术塬则是最大限度保留患者神经功能的前提下，最大程度切除肿瘤，以保证患者的生存质量。重要治疗方法－放疗放疗•这是脑胶质瘤治疗的重要治疗方法之一，可以杀灭手术后残存的肿瘤细胞。•放疗通常在手

术后2-4周内进行•初治胶质瘤不推荐X刀、伽马刀治疗不可缺少的治疗－化疗化疗•化疗是恶性胶质瘤综合治疗中不可缺少的一部分。•化疗可以进一步杀灭残存肿瘤细胞，减少复发。•化疗可以和放疗同时进行，或者在术后、放疗后进行，也可作为部分复发胶质瘤的首选

治疗。综合治疗综合治疗•其他综合治疗方法（免疫治疗、）•根据个体案例定制个体治疗。•靶标检测选择化疗药物。工厂管理就像一支球队，教练及球员的职责划分明显，而且越是强队，每一个人的责任分工会越明确并通过全员参与完成所交付的职责

。遇心服务所倡导的服务还具有一致化、标准化、品质化的特点。例如，对于银行来说，上海分行、北京分行和广州分行所提供的服务都是一样的，不会由于地区、人员的变化而有服务程度的差异。为此，要做到遇心服务，就需要对员工进行培训使服务品

质一致化。在这方面，麦当劳、肯德基和必胜客等企业做得很出色。31.2资格性检查是依据法律法规和招标文件的规定，对投标文件中资格证明、投标保证金等进行审查，以确定投标人是否具备投标资格。22.5投标文件如

有涂改之处，应由投标人的法定代表人或法定代表人授权代表签字和盖章。服务人员要学会积极正面地去承受，不要用负面去思考，不要一直讨厌顾客，要感谢顾客的抱怨会帮助提升服务的品质，把顾客看成导师。有了正确的心态，再熟练地运用一定的技巧，面对抱怨的时候就不会显得惶恐不安了。（

一）装修审批c、处理好科室和药店的关系，以便查询，处理情况和供求关系。【案例】1、任何对地面、天花的改动和分隔的改变，均应报管理处审批，装修面积超过50平方米的还需报公安局消防处审批。2．知心服务技巧28．合同生效及其它又如，在进行足底按摩的时候，师傅会针对按摩的力

度征求顾客的意见，针对不同的要求采取不同的服务标准。此外，一般的酒店设有标准间、商务间等都是为了分别满足顾客的不同要求。产品知识◆研发历程◆药物成份◆作用机制◆作用位点◆药代动力学◆安全性◆适应症泰道®（替莫唑胺）研发历程•1984，Cance

rResearchTechnologyLtd.首次发现替莫唑胺对大鼠脑胶质瘤的治疗作用•1992，替莫唑胺Ⅰ期临床试验，证实其对人体脑胶质瘤的治疗作用•1992，先灵葆雅与CancerResearchTechnologyLtd.签署替莫唑胺全球排他性专利开发经营权•1993

，先灵葆雅替莫唑胺获美国化合物专利（专利号：5260291），有效期至2013年11月•1999，先灵葆雅替莫唑胺被FDA批准用于治疗复发的多形性胶质母细胞瘤或间变性星形细胞瘤•2002，先灵葆雅替莫唑胺改善癌症治疗的发明专利在中国国家知识产品局备案并发布公开说明书（公开号CN1345240

A）•2005，EORTC26981国际多中心大型临床研究结果发布，奠定了替莫唑胺治疗新诊断多形性胶质母细胞瘤的金标准地位•2005，先灵葆雅替莫唑胺被FDA批准用于治疗新诊断多形性胶质母细胞瘤•2008，先灵葆雅替莫唑胺（泰道）被SFDA批准用于治疗新诊断多形性胶质母细胞瘤，复发的多形

性胶质母细胞瘤或间变性星形细胞瘤生理pH条件下，替莫唑胺可自发转化为［5-(3-甲基三氮烯-1-)咪唑-4-酰胺］（MTIC）DennyBJetal.Biochemistry1994;33:9045替莫唑

胺—新型咪唑四嗪类药物AIC:5-氨基咪唑-4-甲酰胺，经肾脏排泄甲基化重氮阳离子替莫唑胺通过DNA甲基化发挥细胞毒作用DNA甲基化是替莫唑胺产生细胞毒作用的主要机制：甲基化重氮阳离子是一种活性甲基化化合物，能够将甲基转移到DNA上，引起DNA蓄积性损伤，并最终经细胞凋亡导

致细胞死亡。替莫唑胺作用机制示意图替莫唑胺引起DNA甲基化的位点位置/碱基%总加合物细胞毒作用O6鸟嘌呤5高N7鸟嘌呤70低N3腺嘌呤9低其他部位16低尽管O6-甲基鸟嘌呤加合物占整个替莫唑胺形成的加合物的比例最少仅约为5％，但对于该药物的抗肿瘤活性至关重要。DennyB

Jetal.Biochemistry1994;33:9045SPRI,dataonfile泰道（替莫唑胺）的药代动力学特征•口服生物利用度：100%•迅速完全吸收–达峰时间(Tmax)=0.39~1.33h•可透过血脑屏障–脑脊液:血浆=28~30%•快速排泄，重

复用药无蓄积作用–半衰期（t½）=1.8h口服方便，生物利用度接近100%NewlandsEsetalBrJCancer1992;65:287-291.重复用药，无蓄积性毒性NewlandsEsetalBrJCancer1992;65:287-2

91.该研究也提示：肿瘤病灶内浓度显著高于正常脑组织内浓度BuclinT,etal.ClinCancerRes.2004;10:3728-3736.NeslandsESCancertreatRev1997;23:35-61.有效透过血脑屏障，迅速进入脑脊液，直达

肿瘤病灶SPRI,dataonfile泰道（替莫唑胺）的安全性非血液学不良反应•恶心、呕吐和头痛最为常见（发生率6%）◆恶心与呕吐•轻中度，呈自限性•标准止吐治疗容易控制◆头痛•常见于多数患者，但未判定与治疗用药的因果关系•无中枢神经系统毒

性•无脱发•成人和儿童均良好耐受•未发现继发性器官毒性反应SPRI,dataonfile泰道（替莫唑胺）的安全性血液学不良反应•轻中度骨髓抑制–容易处理，在7~10天内恢复–最低点于每28天周期的第21~28天出现–非蓄积性•剂量限制性毒性反应(DL

T)：血小板减少症±中性粒细胞减少症•替莫唑胺同步放化疗期间3-4级血液学毒性发生率仅为7%19.3投标人应对招标文件中“招标货物技术规格、参数及要求”作出实质性响应，并逐条填写“技术规格响应、偏离表”。第四条“推优入党”时间23

.3履约保证金采用下列方式提交：19.1如果货物的数量、质量、技术性能、标准、型号、规格等方面不符合合同规定，并且买方已在检验、安装、调试、验收和本合同第10条规定的保证期内提出了索赔，卖方应根据买方要求的下列一种或几种方式处理索赔事宜：_________

__________________________________________________第七条推荐工作的要求2、工作责任心强。工作认真踏实,能扎实有效地完成工作；前期工作完成情况、各市场销售情况，将较好的

市场，中心药店的典型经验，加强推广。存在问题的解决办法，下期工作的安排要求（具体时间）。需公司、市场部解决的问题，对下步工作的建议、营销进行战术研讨。19.2卖方在接到买方的索赔通知后十(10)天内未作答复，视同卖方已接受上述索赔要求。如果在接受买方要求后十(10)天内或买

方同意的延长期限内，卖方未能按照上述买方要求的任一方式处理索赔，则买方将从支付合同款项或履约保证金中扣款。(七)公布成绩。将竞争上岗人员总成绩按照由高到低的顺序张榜公布。（17）竞争性磋商响应人的类似业绩证明材料6.3充装检查期间必须穿戴劳动保

护用品。21世纪是信息化的世纪。面对国内外同行的激烈竞争，无数中小企业在管理方面的不足已经严重制约了企业的发展和壮大。越来越多的企业经营者已经认识到实施信息化战略是改善企业经营管理水平，提高企业竞争力的有效途径

。市场的呼唤不断催生出优秀的商务管理软件，而速拓系列软件则是其中的精品。泰道适应症◆新诊断的多形性胶质母细胞瘤◆复发或进展的多形性胶质母细胞瘤◆间变性星形细胞瘤。临床研究◆EORTC26981◆治疗复发GBM5/28◆治疗复发GBM剂量

密度方案7/7StuppRetal.NEnglJMed2005;352:987StuppR,etal.LancetOncol.2009;10(5):459-66.EORTC26981研究：多形性胶质母细胞瘤治疗的里程碑III期试验替莫唑胺同步放化疗+辅助化疗具有长期生存获益研究

背景⚫术后放疗一直是恶性胶质瘤的主要治疗方法⚫术后同步放化疗作为一种新型治疗方案，可以显著延缓患者的中位生存期⚫本研究的目的是为了比较术后单独放疗与替莫唑胺同步放化疗及辅助化疗长期治疗疗效及安全性StuppRetal.NEnglJM

ed2005;352:987StuppR,etal.LancetOncol.2009;10(5):459-66.StuppRetal.NEnglJMed2005;352:987TaphoornMJBetal

.http//oncology.thelancet.compublishedonlinenovember17,2005.s年龄18~70岁s组织学证实GBMs多中心、对照sWHO体能状态<2s无立体定向或近距离放疗总生存期无进展生存

期安全性生活质量替莫唑胺同步放化疗巩固化疗随机单独放疗替莫唑胺:75mg/m2/天，口服，共6周；随后150~200mg/m2，第1~5天，每28天重复06101418222630周放疗:每天30x200cGY，总剂量60GY研究设计患者入选标准•新诊断，组织学确认的多形性胶质母细胞瘤•18

–70岁•WHO体力状态评分0-2•活检或手术后6周内•之前未接受过化疗或放疗•血液学检查骨髓功能良好，肝肾功良好•书面知情同意书StuppRetal.NEnglJMed2005;352:987StuppR,etal.LancetOncol.2009;10(5):459-66

.研究对象⚫本研究为国际III期多中心临床研究（EORTC26981/NCIC）：15个国家、85个中心参与◼共入组573例患者（18~70岁之间）◼随访时间：5年◼所有患者皆被诊断为胶质母细胞瘤◼患者皆已接受了外科切除术StuppReta

l.NEnglJMed2005;352:987StuppR,etal.LancetOncol.2009;10(5):459-66.单独放疗n=286替莫唑胺同步放化疗n=287平均年龄,岁57(23–71)56(19–70)男/女(%)61/3964/36PS0–1vs2(%)8

8/1287/13基线使用皮质激素(%)7567切除手术8483仅仅活检1617患者基本特征StuppRetal.NEnglJMed2005;352:987StuppR,etal.LancetOncol.

2009;10(5):459-66.泰道（替莫唑胺）同步放化疗显著延长患者的无进展生存期StuppRetal.NEnglJMed2005;352:987StuppR,etal.LancetOncol.2009;10(5):459

-66.泰道（替莫唑胺）同步放化疗显著延长患者的中位生存期StuppR,etal.LancetOncol.2009;10(5):459-66.2541757639231462781443111630风险人数替莫唑胺联合放疗单独放疗泰道（替莫唑胺）同步放化

疗对预后良好的患者能达到最大疗效nA组为小于50岁、WHO体力状态为0级的患者，B组为小于50岁、WHO体力状态为1至2级或大于50岁的患者，MMSE评分大于等于27，两组患者均为预后较好的患者n两组数据表明：与单独放疗相比，替莫唑胺同步放化疗对预后良好的患者

能达到最大疗效StuppRetal.NEnglJMed2005;352:987StuppR,etal.LancetOncol.2009;10(5):459-66.替莫唑胺同步放化疗对预后不良患者仍有显著治疗意义nC组患者为大于50岁，MMSE评分小于等于26分的患者，对于此类患

者来说，预后通常不好n图中Kaplan-Meier曲线表明：与单独放疗相比，替莫唑胺同步放化疗对于预后不良的患者仍有显著疗效StuppRetal.NEnglJMed2005;352:987StuppR,etal.Lancet

Oncol.2009;10(5):459-66.5年随访结果：泰道（替莫唑胺）同步放化疗+辅助化疗具长期生存获益StuppR,etal.LancetOncol.2009;10(5):459-66.替莫唑胺同步放化疗+辅助化疗的2年、3年、4年、5年的生存率均显著优于单独放

疗21.投标的有效期21.4因不可抗力造成合同双方或任何一方无法继续履行合同时，经双方协商后可解除合同。协商不能达成一致，则按本合同条款第22条的规定处理。对废止的对内报表，由各部门提出方案，交生产部备案，在总目录中予以注

销。1、设备出厂合格证的检验单，设备原文及中文说明书，零配件明细表、维修品备件及备件清单；具体的技巧有以下几条：16.2未征得买方同意，卖方不得改变在投标文件中提出的分包项目和建议的分包人。2.4根据定期检验制度，编制压

力容器检验计划，负责组织贯彻执行。2．策略规划1.1为提高企业生产与质量管理水平，确保使用科学、有效的统计方法，及时准确地了解生产与质量情况，为指导生产、改善经营、预测决策提供可靠的依据,特制订本制度；城市对于任何一家药厂而言都是必争之地，竞争异常激烈

，很多厂家的目光盯住了医院，但在OTC市场却下工夫较少。对于OTC药品而言，现在基本处于刚起步阶段，工作重点打开渠道为主，同时OTC市场要通过“医院化”来操作。（４）应收应付报表：包括收款付款情况汇总表、收款付款情况明细表

、应收应付账款明细表、超期应收账款明细表、超期应付账款明细表；4.3严格执行各类规章制度，保证档案资料的准确性、完整性以及有效性。2．演练的目的泰道（替莫唑胺）同步放化疗保证患者生活质量n对参加EORTC26981研究的573名患者中的490名患者进行健康相关生活质量（HRQOL）的

随访评估n图中可以看出，替莫唑胺同步放化疗在达到有效治疗的同时，并未影响患者的生活质量，其HRQOL总体评分自基线无显著改变StuppRetal.LancetOncl2005;6:937-44.泰道（替莫唑胺）同步放化疗安全性监测⚫自放疗第1天至放

疗最后一天，每日口服TMZ75mg/m2(每周7天)，(最多49天,理论上至少持续40天)⚫放疗前1小时口服替莫唑胺⚫第1天口服止吐药预防eg.–1-2天:5HT3拮抗剂(e.g.昂丹司琼4mg)–3-4天:甲氧氯普胺或多潘立酮片10mg–5天后:不使用任何止吐药⚫每

日放疗，周一到周五，每天30x200cGY，总剂量60GY⚫每周检查全血细胞计数⚫使用以下药物预防卡氏肺囊虫–每4周吸入喷他脒（Pentamidine）–增效联磺片每周3次StuppRetal.NEng

lJMed2005;352:987StuppR,etal.LancetOncol.2009;10(5):459-66.3-4级毒性单独放疗n=286%替莫唑胺同步放化疗n=287%贫血0<1白血球减少症03嗜中性白血球减少症04发热性中性粒细胞减少症01血小板

减少症03疲劳/体力状况69皮疹/皮肤科11恶心/呕吐1<1感染23视力11血液学毒性非血液学毒性StuppRetal.NEnglJMed2005;352:987StuppR,etal.LancetOncol.2009;10(5):459-66.泰道（替莫唑胺）同步化放

疗并未显著增加严重感染、疲劳等毒性StuppRetal.NEnglJMed2005;352:987StuppR,etal.LancetOncol.2009;10(5):459-66.泰道（替莫唑胺）耐受性良好◆最常见的血液学毒性

：✓血小板减少症、中性粒细胞减少症✓通常在1-2周内迅速恢复✓未发现有累积的骨髓抑制◆替莫唑胺同步化放疗期间3-4级血液学毒性发生率仅7%◆替莫唑胺同步化放疗并未显著增加严重感染、疲劳等毒性StuppRetal.NEnglJMed2005;352:987StuppR,etal.LancetOnc

ol.2009;10(5):459-66.EORTC26981研究：结论⚫替莫唑胺同步放化疗+辅助化疗与单独放疗相比➢显著延长患者的无进展生存期➢显著延长患者的中位总生存期➢显著延长患者的5年生存率✓对于预后良好的患者，替莫唑胺同步放化疗+辅助化疗可

以达到最大疗效✓对于预后不良的患者，替莫唑胺同步放化疗+辅助化疗同样具有显著治疗意义⚫替莫唑胺同步放化疗+辅助化疗具有良好的安全性StuppRetal.NEnglJMed2005;352:987StuppR,etal.LancetOncol.20

09;10(5):459-66.替莫唑胺标准方案(5days/28days)治疗复发GBMWKAYungetal,BritishJournalofCancer2000;83(5):588-593.s组织学证实GBMs放疗±亚硝基脲化疗失败sKPS评分70s无立体定向或近距离放

疗（n=179）替莫唑胺200mg/m2/天或150mg/m2/天6个月无进展生存期甲基苄肼150mg/m2/天或125mg/m2/天随机化WKAYungetal,BritishJournalofCancer2000;83(5):58

8-593.研究设计泰道（替莫唑胺）显著延长患者的无进展生存WKAYungetal,BritishJournalofCancer2000;83(5):588-593.泰道（替莫唑胺）显著提高复发GBM患者的

缓解率WKAYungetal,BritishJournalofCancer2000;83(5):588-593.泰道（替莫唑胺）显著改善复发GBM患者生活质量WKAYungetal,BritishJournalofCancer2000;83(5):588-593.替莫唑胺剂量密度方案（

7dayon/7dayoff）治疗复发GBM的疗效和安全性评估AntjeWicketal.JournalofClinicalOncology2007;25(22):3357-3361.研究设计90例复发胶质瘤患者入组（其中包括64例GBM、

9例AA、2例AO、9例LGG）TMZ150mg/m2/dd1-7,d15-21,q28天×12个周期主要研究终点:GBM患者的6个月无进展生存率、总体人群的毒性WickA,etal.JClinOncol2007;25:

3357-61.泰道（替莫唑胺）剂量密度法的无进展生存率较高AntjeWicketal.JournalofClinicalOncology2007;25(22):3357-3361.（95%CI,17-2

6周）泰道（替莫唑胺）剂量密度法的耐受性良好AntjeWicketal.JournalofClinicalOncology2007;25(22):3357-3361.l无机会性感染和毒性死亡l总计13名（14.4%）

患者出现4级血液学毒性l4级血液学毒性表现为：中性粒细胞减少，淋巴细胞减少和血小板减少，未见4级贫血血液学毒性发生情况中国中枢神经系统恶性胶质瘤诊断和治疗共识•强烈推荐治疗新诊断胶质母细胞瘤替莫唑胺(TMZ)同步放化疗联合辅助化疗方案：➢放疗的整个疗程与同步化疗，口服替莫唑胺75mg/m2

，疗程42天；➢放疗结束后4周，辅助替莫唑胺治疗，150mg/m2，连续用药5天，28天为一个疗程，若耐受良好，则在以后化疗疗程中增量至200mg/m2，推荐辅助替莫唑胺化疗6个疗程。相关知识索引•机构组织•出版物相关知识索引机构组织◆AJCC:Ameri

canJointCommitteoncancer美国癌症协会◆ASCO:AmericanSocietyofclinicalOncology美国临床肿瘤学会◆EORTC:EuropeanOrganizationfo

rResearchonTreatmentofCancer欧洲癌症治疗研究组织◆ESMO:EuropeanSocietyforMedicalOncology欧洲临床肿瘤协会◆FDA:FoodandDurgAd

ministration食品和药品管理局◆FCOG:EasternCooperativeOncologyGroup东部癌症协作组◆IARC：InternationalAgencyforResearchonCancer国际癌症研

究机构◆NCCTG：NorthCentralCancerTreatmentGroup北方癌症治疗中心◆NCI：NationalCancerInstitute美国癌症研究所◆RTOG：RadiationTherap

yOncologyGroup美国肿瘤放射治疗协作组织◆UICC：InternationalUnionAgainstCancer国际抗癌联盟