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平滑肌肉瘤的遗传学、免疫组化特征和治疗1医疗技能概述一、定义平滑肌肉瘤（LMS）是具有明确平滑肌特点的细胞构成的恶性间充质肿瘤，大多数起源于血管壁，尤其是静脉的血管壁，或起源于立毛肌的平滑肌细胞，占STS的10

%。二、发病部位泌尿道、腹膜外、胃肠道、皮肤、表浅软组织、四肢深部深部间室三、分类皮肤及皮下平滑肌肉瘤、血管来源平滑肌肉瘤、深部组织平滑肌肉瘤2医疗技能遗传学特征细胞遗传学分子遗传学3医疗技能一、细胞遗传学：核型大多复杂，缺乏一致性表现

，不同亚型核型也无显著差异。1、常见染色体丢失区域3p2-23、8p21-pter、13q2-13、13q32-qter常有多余的1q21-31区域2、常有染色体数目改变多余的1、15、17、19、20、22和X染色体；丢失的1q、2、4q、9p

、10、11q、13q、16染色体扩增区域：1q21、5p14-pter、13q31、17p11和20q133、染色体改变与肿瘤体积相关较小的肿瘤：16p、17p扩增较大的肿瘤：6q、8q扩增(pter:短臂末端，qter:长臂末端，ter:末端)4医疗技能二、分子遗传学1

、LMS与RB1基因有关，而RB1基因位于13号染色体，恰与13号基因丢失一致。2、在Rb-cyclinD路径上的基因和蛋白质有异常表达。如Rb1↓、CDKN2A↓、CCND1↑、CCND3↑3、几条相互依赖相互连接的重要

基因路径在LMS的生物特性中起关键作用，但不是十分明确，如：TP53、MDM2、CDKN2A5医疗技能TP531、位置：位于17p13。2、作用：编码具有抗细胞增殖的活性的核酸蛋白，生理下不会出现，当DNA受损时，使细胞停于G1/S期，使细胞修复后继续进入细胞周期。。6医疗技能TP

533、异常机制：最保守的基因结构域（外显子5和8之间）发生错意突变，使TP53结构改变，使其抑制肿瘤活性的功能受到抑制。4、突变发生率：关于过度表达的发生率从17%~62%，位点突变率为13%~43%,发生率的不同可能与LMS的解剖部位，肿瘤分期分级，以及原发和转移有关。7医疗技能Kono

moto关于TP53的研究发现1、深部和表浅LMS的TP53畸变率分别为40.9%和60.0%。2、每一种类型的LMS的TP53改变是相似的。3、TP53异常的深部组织平滑肌肉瘤患者愈后比TP53正常的差，且均死于L

MS。8医疗技能MDM21、位置：12q13-142、编码蛋白：mdm23、表达部位：人体许多器官均有表达，以骨骼肌中最多4、作用：该基因的扩增与肿瘤的转移密切相关9医疗技能TP53与MDM2的关系可影响

细胞增殖1、野型p53蛋白水平升高可激活蛋白转录，增加MDM2基因表达。2、mdm2蛋白通过与p53形成复合体而抑制p53蛋白的功能，从而细胞不断增殖。LMS的进展伴随多基因的变化和突变，其中最常见的为TP53与MDM2的表达

，但具体机制不明确。10医疗技能免疫组织化学特征11医疗技能1.大多数软组织平滑肌肉瘤的SMA、结蛋白和hcaldesmon呈阳性，但不具备平滑肌特异性，两种阳性比一种阳性更支持LMS。2.“去分化”区域可表现为SMA和结蛋白阳性，但当肿瘤全部区域呈阴性应对平滑肌肉瘤的诊断持怀疑。3.至少

局灶阳性的标记物有：角蛋白、EMA、CD34、和S-100蛋白4.若不具备形态特征，不应只根据免疫组化结果诊断LMS。免疫组化12医疗技能治疗13医疗技能治疗1.手术治疗是治愈LMS的惟一途径。2.放射治疗软组织肉瘤之目的是控制

疾病的进展,保护器官功能，减少局部复发,但放疗不能提高总生存3.化疗适用于不能完全手术切除的转移性LMS~2。因此，在多数情况下，化疗的目的只是姑息治疗。有研究提示，吉西他滨联合多西他赛方案一线治疗转移性腹膜后平滑肌肉瘤（RLMS）有效，不良

反应可耐受，可在临床研究中进一步尝试。4.靶向治疗14医疗技能临床二期研究(pazopanib单药)：STS分类一阶段（17人，12周）二阶段（37人，12周）PFSPFS平滑肌肉瘤>3人继续18/4

144%1人部分缓解所选病人：中高级进展期期LMS，不适宜细胞毒性药物化疗或少于三次细胞毒化疗且病情继续进展。结论：以往所有阴性和阳性实验结果相比PFS以及OS均延长，有较好的治疗效果。帕唑帕尼可强效抑制血管内皮生长因子和血小板衍生生长因

子受体，II期临床试验发现该药对LMS和滑膜肉瘤有效。15医疗技能多中心Ⅲ期随机临床试验进一步证实了临床效果，治疗组和安慰剂组的无进展生存期分别为4.6个月和1.6个月。虽然总缓解率仅为6％，但多达67％的患者

病情稳定。研究提示，若患者拥有良好的身体状况、使用较少种类的系统治疗药物、有较低的肿瘤级别、正常的血红蛋白水平可获得更长无疾病进展期（PFS）。16医疗技能pazopanib用于平滑肌肉瘤治疗的案例case1女性48岁诊断：子宫多发平滑肌肉瘤处理：子宫全切，

47个月后出现了肺转移以及骨盆转移。肺部转移通过VATS切除，骨盆处的疼痛通过吉西他滨+多西他赛治疗并配合放疗来控制。后续：骨盆处疼痛加剧，服用pazopanib，800mg/天，疼痛明显缓解，持续12个月无明显临床症状。12

个月之后，骨盆上的肿瘤继续增大，疼痛再发，pazopanib停用。(1)(1):InoueK,TsubamotoH,TomoganeY,KamihigashiM,ShibaharaH.Pazopanib-mediatedlong-termdiseasest

abilizationafterresectionofauterineleiomyosarcomametastasistothebrain:Acasereport.GynecolOncolRep.2016Jun11;17:60-4.

doi:10.1016/j.gore.2016.06.001.eCollection2016Aug.PubMedPMID:27617285;PubMedCentralPMCID:PMC5004252.17医疗技能case2女性53岁诊断：子宫平滑肌肉瘤治疗：子宫

全切后续：肺部转移，17个周期的吉西他滨+多西他赛，以及两周期阿霉素的化疗，肺部转移病灶扩大，并出现新发病灶。pazopanib600mg/天，口服，肺部病灶中心出现坏死，连续44周无明显疾病进展。后肺部病

灶进展，停用pazopanib。(2)(2):NagamataS,EbinaY,YamanoY,MiyamotoT,NishijimaM,YamadaH.ACaseofUterineLeiomyosarcomawithLong-TermDise

aseControlbyPazopanib.KobeJMedSci.2016Jul5;62(2):E45-8.PubMedPMID:27578036.初始8周26周44周后18医疗技能BensonCelt.关于pazopanib用于非子宫平滑肌肉瘤治疗的研究(3)研究对象：

39例子宫平滑肌肉瘤，95例平滑肌肉瘤。(3):BensonC,Ray-CoquardI,SleijferS,LitièreS,BlayJY,LeCesneA,PapaiZ,JudsonI,SchöffskiP,ChawlaS,GilT,Piperno-Neuman

nS,MarréaudS,DewjiMR,vanderGraafWT.Outcomeofuterinesarcomapatientstreatedwithpazopanib:AretrospectiveanalysisbasedontwoEur

opeanOrganisationforResearchandTreatmentofCancer(EORTC)SoftTissueandBoneSarcomaGroup(STBSG)clinicaltrials62043and62072.GynecolOncol.2016Jul;142(1):

89-94.doi:10.1016/j.ygyno.2016.03.024.Epub2016Apr29.PubMedPMID:27012429.19医疗技能conclusion:➢非子宫源性软组织肉瘤与发生于子宫的软组织肉瘤经pazopanib的治疗后效果无明显差异。➢及非子宫

源性软组织肉瘤同样可获益于pazopanib的治疗。(3)(3):BensonC,Ray-CoquardI,SleijferS,LitièreS,BlayJY,LeCesneA,PapaiZ,JudsonI,SchöffskiP,ChawlaS

,GilT,Piperno-NeumannS,MarréaudS,DewjiMR,vanderGraafWT.Outcomeofuterinesarcomapatientstreatedwithpazopa

nib:AretrospectiveanalysisbasedontwoEuropeanOrganisationforResearchandTreatmentofCancer(EORTC)SoftTissuea

ndBoneSarcomaGroup(STBSG)clinicaltrials62043and62072.GynecolOncol.2016Jul;142(1):89-94.doi:10.1016/j.ygyno.2016.03.024.E

pub2016Apr29.PubMedPMID:27012429.20医疗技能pazopanib配合局部热疗对胸壁LMS的治疗患者：女性49岁前期治疗：（1）阿霉素+环磷酰胺，三周期（2）多西他赛+吉西他滨，两周期（3）以上两种方案治疗后疾病进展，进而选用pazopanib（减少肿瘤

血供）+局部热疗（增加肿瘤氧耗）结果：两月后胸部CT提示胸壁LMS缩小，但胸壁皮肤出现10*10cm缺损，肺部转移增多。（5）pazopanib+局部热疗使用前pazopanib+局部热疗使用两月后（5

）LeeSY,LeeNR.Positiveresponseofaprimaryleiomyosarcomaofthebreastfollowingsalvagehyperthermiaandpazopanib.Kor

eanJInternMed.2016Apr15.doi:10.3904/kjim.2015.242.[Epubaheadofprint]PubMedPMID:27079325.21医疗技能时间：2009.05~2013.11人数：共43名STS

患者，其中9名LMS治疗：800mg/天，口服，直至病情进展结果：9名LMS中，1人部分恢复（PR），6人病情稳定（SD），2人病情进展（PD）（4）KwaiHanYooelt关于pazopanib对转移性STS的单药疗效（4）Yoo

KH,KimHS,LeeSJ,ParkSH,KimSJ,KimSH,LaChoiY,ShinKH,ChoYJ,LeeJ,RhaSY.Efficacyofpazopanibmonotherapyinpatientswhohadbeenheavilypretreatedforme

tastaticsofttissuesarcoma:aretrospectivecaseseries.BMCCancer.2015Mar19;15:154.doi:10.1186/s12885-015-1160-x.PubMedPMID:25885855;PubMedCentralP

MCID:PMC4438639.22医疗技能pazopanib可用于平滑肌肉瘤的靶向治疗，并可以取得一定疗效，有待做进一步临床研究。23医疗技能谢谢！24医疗技能