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ATD治疗中的相关问题甲亢治疗中的相关问题1主要内容1.PTU与ANCA血管炎2.ATD与粒细胞缺乏3.甲亢性肝损害甲亢治疗中的相关问题2一、PTU与ANCA相关小血管炎(Antineutrophilcytoplasmicantibodies,ANCA)是

一种以中性粒细胞为靶抗原的自身抗体。是血管炎的特异性标志抗中性粒细胞胞浆抗体甲亢治疗中的相关问题3研究背景1992年Stankus报导一例72岁女性Graves病患者服PTU出现小血管炎,表现为咯血及呼吸衰竭1993年Dolman首次提出PTU引起抗中性粒

细胞胞质抗体(Antineutrophilcytoplasmicantibodies,ANCA)自1993年至今Medline共有37篇有关文献，多以个案报道为主，其主要内容综述如下甲亢治疗中的相关问题4临床表现年龄：各年龄段均有服药时间：PTU后数天~数年(9天~9年)受累

系统：全身多系统损害,肾脏为主,其次为肺、皮肤粘膜及狼疮样综合症甲亢治疗中的相关问题5肾脏60%的病例，表现为肾炎综合症其中20%表现为肾功能受损MPO(髓过氧化物酶)—ANCA阳性新月体肾炎16例血尿：100

%蛋白尿：100%关节痛：43.8%发热:20%紫癜:12.5%皮肤溃疡:6.3%Kawasaki肾活检:93.8%表现为新月体肾小球肾炎甲亢治疗中的相关问题6肺——弥漫性肺泡出血咯血呼吸衰竭胸片：双肺弥漫性浸润支气管镜：肺泡出血活检：成簇的纤维

素沉积，巨噬细胞充满了含铁血黄素，呈Ⅱ型肺泡增生，肺泡间质有中性粒细胞浸润。临床上常肾、肺损伤同时出现。Makiyama等报道有流感样症状甲亢治疗中的相关问题7皮肤粘膜皮肤坏死性溃疡过敏性紫癜口腔、鼻咽部：溃疡狼疮样综合症:Herlin报导单卵三胞胎中三个先后发生甲亢,A、B两个用PTU治疗

均发生狼疮样综合症。而C晚三年发生甲亢，未用PTU，未发生狼疮样综合症。甲亢治疗中的相关问题8PTU致ANCA相关小血管炎临床表现(定义为血管炎的症状)具备下列5项中3项1.非特异症状：发热、乏力、体重下降2.关节

痛、肌肉痛3.皮肤损害：皮疹、皮肤溃疡4.五官损害：口腔溃疡、巩膜炎、耳鸣耳聋、鼻炎。5.单神经炎或仅累及肺，引起咯血、呼衰或仅累及肾，表现血尿、蛋白尿、肾功受损甲亢治疗中的相关问题9ANCA存在在血清中,检测标本为血标本实验室检测检测ANCA

的经典方法为IIF(间接免疫荧光法)甲亢治疗中的相关问题10PTU引起ANCA相关小血管炎的靶抗原研究一、间接免疫荧光法（IIF）周围型（P—ANCA）胞浆型（C-ANCA）目前国际上已知靶抗原有:PR3(蛋白酶3)MPO(髓过氧化物酶)HLE(人中性粒细胞弹力蛋白酶)LF(乳铁蛋白)、CG（组

蛋白酶）、BPI、AZU甲亢治疗中的相关问题11二、酶联免疫吸附法——ELISA总抗原Elisa抗原特异性ElisaMPO_ElisaPR3-Elisa1、IIF(间接免疫荧光法)与MPO(髓过氧化物酶)和PR3Elisa联合应用是较理想的检测方

案。C-ANCA特异性靶抗原是蛋白酶3（PR3）P-ANCA特异性靶抗原是髓过氧化物酶（MOP）2、IIF与总抗原Elisa联合应用也具有较好的敏感性和特异性甲亢治疗中的相关问题12各组IIF及IIF-ANC

A的检测结果（216例）北京大学附一院内分泌科报导郭晓慧，等，中华医学杂志2003，83：932IIF:间接免疫荧光法注：*与初发未治疗组比较，P<0.017△与MMI组P<0.0174827.91243混合组056.5577MMI组14*△022

.61462PTU组115.9234初发未治疗组阳性例数阳性例数例数IIF-ANCAIIF-ANA率（%）阳性IIF例数组别郭晓慧，等，中华医学杂志2003，83：932IIF:间接免疫荧光法注：*与初发未治疗组比较，

P<0.017△与MMI组P<0.0174827.91243混合组056.5577MMI组14*△022.61462PTU组115.9234初发未治疗组阳性例数阳性例数例数IIF-ANCAIIF-ANA率（%）阳性IIF例数组别6/33/216甲亢治疗中的相关问题13T

reatmentwithPropylthiouracilisAssociatedwithAppearanceofAntineutrophilCytoplasmicAntibodiesinSomePatientwithGraves’DiseaseThyro

idvolume10,Number7,2000甲亢治疗中的相关问题14表1研究对象的总结分组例数年龄（岁）性别药物治疗时间（月）范围（月）14240.214.6男5无女3725646.015.4男7PTU57.347.73-

138女4932147.114.0男5MMI43.632.76-146女10PTU，丙基硫氧嘧啶；MMI，甲巯咪唑甲亢治疗中的相关问题15表2总结结果分组例数MPO-ANCA阳性抗TPO抗体阳性1420（0.0％）30（71.4％）25621（37.5％）32（57.1％）3210（0.0％）

12（57.1%）MPO-ANCA,髓过氧化物酶抗中性粒细胞胞浆抗体甲亢治疗中的相关问题16女性,24岁,四川外语学院学生.诊断为甲亢(Graves)用PTU治疗2月,出现关节痛,以双膝痛为主伴有皮疹尿蛋白+~++。疑诊为PTU引起的血管炎。

停用PTU关节痛减轻，皮疹消失。2月后甲功再次增高，改用他巴唑治疗，1月后尿蛋白++，停用他巴唑，请同位素会诊处理。甲亢治疗中的相关问题17发病机理不清楚目前认为,PTU引起的ANCA相关小血管炎是多克隆免疫反应引起的

自身免疫性疾病.目前已知的PTU-ANCA靶抗原包括:MPO、PR3、HLE、BPI和乳铁蛋白。与原发性小血管炎ANCA的产生机制不同，后者多仅识别一种靶抗原。甲亢治疗中的相关问题18发病机理-目前的几种说法1、PTU代谢产物与三磷酸胸

腺密啶竞争，从而抑制外周细胞DNA合成，进而使免疫调节异常。2、PTU代谢产物与中性粒细胞的大分子结合，作为半抗原诱导产生抗体3、PTU已被证明在中性粒细胞积聚，与MPO结合，导致MPO结构改变，在易感人群中诱导ANC

AU产生。4、PTU治疗过程中如有感染，中性粒细胞活化，释放MPO，将PYU转变反应性氧族，造成小血管损伤甲亢治疗中的相关问题19诊断要点1、有服PTU病史，停药后临床症状缓解，抗体滴度下降。2、有全身表现3、组织活检肾小球毛细血管炎或

肺泡毛细血管炎4、发生多克隆自身免疫反应，产生识别多种靶抗原的ANCA甲亢治疗中的相关问题20治疗1、中止PTU治疗，及时停药是预后的关键2、使用糖皮质激素和免疫抑制剂3、广谱抗生素，直到明确感染已排除4、肾功能不全者血液透析5、对症处理甲亢治疗中的相关问题21二、粒

细胞缺乏甲亢治疗中的相关问题22发生率：巴西报告389例中4例（MMI1.1%,PTU0.8%)。国产他巴唑3-6%,赛治0.3%,PTU0.6%潜伏期：23-60天Cooper等复习文献中，50例粒缺平均发生在1.6±1月只有2例在第4个月突然发生，无法预测，

这段危险期，即使定期检测血象也不能及时识别。告诉病人，如出现咽炎、发热，立即停药就诊。剂量依赖性，>40mg/d较<40mg/d,发生率增加8.6倍。粒细胞缺乏症甲亢治疗中的相关问题23白细胞减少（leukopenia)<4.0×109/

L中性粒细胞减少（neutropenia)<2.0×109/L轻度2.0-1.0×109/L中度0.5-1.0×109/L粒细胞缺乏症（agranulocytosis)重度<0.5×109/L甲亢治疗中的相关问题2

41.白细胞减少通常情况下不需停药，减少MMI剂量，加用升白细胞药多可纠正。2.治疗前粒细胞的减少，因Graves’甲亢本身皆可以引起粒细胞减少。此类情况使用ATD后，粒细胞不但不会减少，反而会逐渐升高。3.为了避免粒缺发生，应在治疗的第一个月内，每周查白细胞1次。如WBC<4

000加用升白药，<3000或中性<1500需停药观察。治疗(一)甲亢治疗中的相关问题25粒缺这种反应可在治疗后的任何时间发生，常发生于治疗的头几个月。这种反应一旦出现，必须停药并予相应的支持治疗。几乎所有的病人都能恢复，之后应更换治疗方案。甲亢治疗中的相关问题26治疗(二)1.停药(PTU,

MMI)2.抗感染3.细胞集落因子4.丙球5.地米6.对症粒细胞缺乏甲亢治疗中的相关问题27为了避免粒缺发生，应在治疗的第一个月内，每周查白细胞1次。如WBC<4000加用升白药，<3000或中性<1500需停药观察。预防甲亢治疗中的相关问题28三、ATD至肝损害甲亢治疗中的

相关问题29ATD致肝损害的临床表现亚临床肝损害无症状，ATL在正常上限3倍以内显著肝损害Cooper报道<0.5%另有报告PTU1%PTU以肝细胞坏死为主MMI以肝细胞或/和胆小管淤胆为主用药后3个月内发生，最早1

天，最长1年后与用药剂量的关系未确定—无关？有关？甲亢治疗中的相关问题30ATD致肝损害的诊断—用药前肝功正常，用药后肝功异常用药前肝功异常，用药后进行性加重—排除法:1、临床及实验室检查有肝损害的证据；2、肝损害在用药之后发生；3、无肝炎病毒感染的血清学证据；4

、无导致肝损害的全身因素存在如休克、中毒等；5、无慢性肝病、未服已知的肝损害药物；6、停药后肝功能好转或恢复；甲亢治疗中的相关问题31ATD致肝损害的机制机体异质性反应，及免疫介导的肝细胞损伤或变态反应药物中毒PTU活性代谢产物的肝毒性药物→转氨酶基因表达↑→酶↑Edgar等研究，

力平脂通过PPARα途径使酶基因表达↑，即在基因转录水平上致转氨酶↑，那么，ATD有无这种机制？甲亢治疗中的相关问题32ATD致肝损害预后及治疗Williams等总结1966—1996年发表的英文文献显著肝损害死亡PTU28例7例（25%）MMI2

1例3例（14%）治疗—全身支持及保肝治疗短期用激素—甲亢治疗停ATD,改用131I（AIT)治疗甲亢治疗中的相关问题33MMI（赛治）与PTU比较（1）≥发热>皮肤过敏≤白细胞减少症≤粒细胞缺乏症副作用0.11乳汁/血清浓度比╂╂抑制胎儿甲状腺功能（+）（+）免疫抑制作用—抑制末梢

组织T4→T3较强1〉10TH合成抑制效果（比）PTUMMI≥发热>皮肤过敏≤白细胞减少症≤粒细胞缺乏症副作用0.11乳汁/血清浓度比╂╂抑制胎儿甲状腺功能（+）（+）免疫抑制作用—抑制末梢组织T4→T3较强1〉10TH合成

抑制效果（比）PTUMMI甲亢治疗中的相关问题34MMI（赛治）与PTU比较（2）（ANCA))相关肾炎（小血管炎）╂（+）抗中性粒细胞胞浆抗体—╂胰岛素自身免疫综合征<SLE-likesyndrome≥脱毛

≥胃肠症状≤肝功受损≥肌痛、关节痛副作用PTUMMI（ANCA))相关肾炎（小血管炎）╂（+）抗中性粒细胞胞浆抗体—╂胰岛素自身免疫综合征<SLE-likesyndrome≥脱毛≥胃肠症状≤肝功受损≥肌痛、关节痛副作用

PTUMMI甲亢治疗中的相关问题35ATD副作用国外1256例：总副作用发生率14.3%0.07全血细胞减少0.8肝损害0.14粒细胞缺乏0.9胃肠不适0.2血小板减少1.6关节痛0.4白细胞减少4.1脱发0.7神经痛5.6皮疹、瘙痒%%0.07全血细胞减少0.8肝损害0.14粒细胞缺乏0.9胃

肠不适0.2血小板减少1.6关节痛0.4白细胞减少4.1脱发0.7神经痛5.6皮疹、瘙痒%%甲亢治疗中的相关问题36ATD副作用副作用多轻微，常呈良性过程50%的症状可自行消退或减量后消退副作用开始时间：多在治疗开始阶段第一个月50%3个月内70%半

年内90%甲亢治疗中的相关问题37妊娠期甲状腺功能亢进症妊娠妇女中的发病率为2/100095%由Graves病所致孕早期的甲状腺毒症最常见的原因为妊娠呕吐和葡萄胎。典型Graves病的表现出现于孕早期

和产褥，期间缓解，应减少抗甲状腺药物的剂量。孕中期30%的孕妇可能终止治疗。产后应增加剂量或重新开始治疗以预防复发。甲亢治疗中的相关问题38妊娠期甲状腺功能变化及主要化验指标1妊娠期间孕妇的甲状腺体积增大，腺泡增生肥大。2血清TBG↑是由于雌激素刺激肝脏产生大量α—球蛋白，

至于疏水性T4和T3结合→TBG。3血清TT3，TT4↑而FT3，FT4正常或轻度升高，末期正常。4随胎盘产生的HCG↑→TSH受抑制，TSH↓5妊娠早期甲状腺功能升高，中期缓解，晚期正常甲亢治疗中的相关问题39胎儿甲状腺的发育妊娠17天内胚胎肠

憩室形成发育妊娠10—13周胎儿的甲状腺组织内可见胶质蓄积和滤泡妊娠17周甲状腺主体结构接近成熟，重约300mg妊娠18—20周胎儿的下丘脑-垂体-甲状腺轴系统形成，产后1-2周成熟，足月产时甲状腺重1—1.5g具有正常甲状腺功能的母亲都有少量的T4通过胎盘,且能满

足胎儿脑发育成熟需要.甲亢治疗中的相关问题40妊娠期甲亢的诊断1.多数孕前有甲状腺疾病病史；2.孕妇处在甲亢早期阶段，同时合并妊娠，应首先区分是妊娠本身引起的代谢变化，还是合并甲亢.3.妊娠妇女甲状腺有生理性

肿大，但不超过20%，Graves病妇女甲状腺弥漫性增大，可以是正常到~3倍，可触及震颤或血管杂音；甲亢治疗中的相关问题414.食欲佳，体重不增加；5.较早出现妊娠高血压综合征的症状，如水肿，血压高，蛋白尿；6.胎儿生长受限；7.实验室检查1）TT3、TT4↑FT3、FT4↑TSH↓2）

TRAb阳性甲亢治疗中的相关问题42妊娠期甲亢的药物治疗妊娠期甲亢控制良好，母亲和胎儿的预后较好控制较差则母亲和胎儿出现并发症的机会增多（如甲亢危象，心功能不全，妊高症，小胎儿，早产或死产）甲亢治疗中的

相关问题431.药物的选择（ATD）PTUMMIPTU的药理特性1）半衰期短，1~2h(MMI为6~8h)；2）PTU能结合血浆白蛋白，而MMI很少与血浆蛋白结合故不易透过胎盘，也有认为是相似的3）PTU药效弱于MMI甲亢治疗中的相关问题4

42.剂量原则1）用最小的剂量维持甲状腺功能正常；2）开始用ATD治疗后，每2周随访1次，病情稳定后4周进行甲状腺激素检测；3）建议维持FT3、FT4在正常范围的上1/3，妊娠早期轻度的FT3↑，但体重增加正常，或很少症状，可不用药观察。甲亢治疗中

的相关问题453.其他药物β-受体阻滞剂短时期应用，长期使用可致流产且对胎儿生长不利碘剂禁用，除非甲亢危象甲状腺素补充无意义，反而增加ATD的用量甲亢治疗中的相关问题46妊娠期以ATD治疗甲亢造成先天性异常的

机会要少于未控制或部分控制的甲亢，说明ATD药物本身无致畸作用，而且能够减少甲亢造成的异常风险甲亢治疗中的相关问题47小结MMI是治疗甲亢的最有效地ATD甲状腺内药代动力学证实，每日服15—30mg均能达到有

效组织内浓度最小有效剂量为15mg/d每日1次口服，依从性好告诉病人可能发生的副作用用药前，不要忘了查血常规和肝功用药中，定期随访血常规和肝功甲亢治疗中的相关问题48甲亢治疗中的相关问题49