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甲亢的药物治疗2023/5/71甲状腺毒症≠甲状腺功能亢进症◼甲状腺毒症：指血循环中甲状腺激素过多，引起神经、循环、消化等系统兴奋性增高和代谢亢进为主要表现的一组临床综合征。◼甲亢：甲状腺腺体本身功能亢进，合成和分泌甲状腺激素增加导致的甲状腺毒症。2甲状腺素过度生成（甲状腺性、垂体

性、滋养性肿瘤）甲状腺毒症无甲状腺功能亢进（卵巢甲状腺肿、甲状腺炎、医源性）3甲亢的诊断思路◼甲亢的诊断思路◼甲状腺毒症◼甲状腺功能亢进症◼功能诊断：1.继发于垂体-TSH瘤◼2.原发于甲状腺◼定位诊断：毒性弥漫性甲状腺肿（Graves

病）≥80%◼多结节性毒性甲状腺肿◼甲状腺自主性腺瘤4毒性弥漫性甲状腺肿（Graves病）◼毒性弥漫性甲状腺肿（Graves病）简称GD，又有原发性甲状腺肿伴功能亢进、Basedow病等名称，临床上80%以上的甲亢都是GD引起的。◼TSH受体抗体（TRAb），是鉴别甲亢、诊断GD的指标之一

。TRAb中包括刺激性（甲状腺刺激抗体TSAb：是GD的致病性抗体，阳性可以诊断GD，也是判断GD预后和停用抗甲状腺素药物的指标。但因测定条件复杂，未能临床广泛应用。）和抑制性（TSBAb）和甲状腺生长免疫球蛋白（TGI）。当临床表现存在甲状腺功能亢进的情况下，一般都将TRAb阳性视为TSAb阳性

。5甲亢的一般治疗◼1、禁碘（无碘盐、禁食海产品）◼2、高热量、高蛋白、富维生素膳食◼3、精神放松、适当休息◼4、避免重体力劳动6甲亢的常规治疗◼抗甲状腺药物（ATD）治疗（亚洲主要治疗方式）：◼优点：1、疗效肯定2、不会导致永

久性甲减3、方便、经济、使用较安全。◼缺点：1、疗程长2、停药后复发率高3、可伴发肝损害或粒细胞减少症等。◼适应症：1、病情轻，甲状腺较小2、年龄<20岁，妊妇、年老体弱或合并心肝肾疾病不宜手术者3、术前准备4、甲状腺次全

切后复发而不宜用碘131治疗者5、碘131治疗前后的辅助治疗。7◼放射性碘131治疗适应症：◼1、中度甲亢，年龄>25岁者◼2、对ATD药物过敏或长期治疗无效，或治疗后复发者◼3、合并心、肝、肾等疾病不宜手术，或手术后复发者◼4、GD伴高功能

结节者。◼禁忌症：1.活动性突眼2.妊娠8◼手术治疗适应症：◼1、中、重度甲亢，长期服药无效，停药后复发，或不愿长期服药者◼2、甲状腺巨大，有压迫症状者◼3、胸骨后甲状腺肿伴甲亢者◼4、结节性甲状腺肿伴甲亢者。◼总结：欧亚药物治疗占77%，美国首选碘131.9常用抗甲状腺药物➢卡

比马唑：甲亢平，进入人体内代谢为甲巯咪唑发挥作用➢甲基硫氧嘧啶：副作用太大，被淘汰➢甲巯咪唑：MMI（首选药物，占97.3%）➢丙基硫氧嘧啶：PTU（2.7%，甲亢危象&备孕妇女）后两种为目前最常用抗甲

状腺药物2023/5/710抗甲状腺药物作用机理抑制甲状腺激素合成--阻断甲状腺过氧化酶（TPO）介导的甲状腺球蛋白（Tg）上酪氨酸残基碘化，抑制T3，T4的合成免疫抑制作用抑制淋巴细胞产生自身抗体，使血液中

的甲状自身抗体（TSAb）水平下降PTU大剂量使用可阻断血液中T4向T3转变2023/5/711开始治疗剂量应该多少？理论上：开始剂量越大，抑制甲状腺素合成的作用也越大，反应更好证据：MMI治疗3－6

周，甲状腺功能正常率3周6周15mg/d：68%85%40mg/d：83%92%2023/5/712◼起始剂量根据甲亢程度（轻者剂量小）、WBC高低（偏低者剂量小）、是否怀疑桥本甲亢（怀疑者剂量小）、突眼程度（

重者剂量小）、肝功损害程度（有则剂量小）来定。2023/5/713◼首选甲巯咪唑(MMI赛治)15~30mg/日因MMI①药效强：5mg=PTU75mg②顺应性好：半衰期长，一天一次即可。而PTU半衰期短，需分次服用甚至需q8

h服用③副反应小：PTU易引起小血管炎（可诱发33%患者产生ANCA)而MMI很少引起；PTU可引起20~30%的患者转氨酶升高，且可引起中毒性肝病，肝活检为片状肝细胞坏死，与剂量无关而MMI引起的肝损害与剂量有关。2023/5/714抗

甲状腺药（ATD）特点PTUMMI半衰期75min＞4~6h对5’-脱碘酶作用阻止无作用相当剂量的疗效达到正常甲功时间月周2023/5/715抗甲状腺药物治疗甲功恢复正常所需时间治疗时间(周)甲功正常病人的

百分数(％)丙基硫氧嘧啶100mg，每日3次(n=17)051015202550100806040200甲巯咪唑10mg，每日3次(n=66)2023/5/716每日1次MMI（15mg/d）和PTU（150mg/d）疗效比较累积发生率（病例%）4周8周12周

正常甲状腺功能MMI11/35（31.4）22/35（62.9）27/35（77.1）*PTU5/36（13.9）6/36（16.7）7/36（19.4）药物性甲减MMI3/35（8.6）9/35（25.7）*11/35（3

1.4）*PTU000*MMI与PTU比较，P＜0.05ClinEndocrinol(Oxf),2001,54:385-3902023/5/717如何减量◼甲功下降速度与剂量相关治疗一个月左右，若T3、T4明显下降，接近正常或正常(但TSH仍低)，则可适当减量如甲

巯咪唑30mg/日→20mg(15mg)/日一个月左右再查甲功，用最小治疗量，直至TSH正常。2023/5/718◼不管原来多大剂量，只要TSH正常，就直接减甲巯咪唑至10mg/日，以免引起甲减。◼甲巯咪唑10mg/日1个月后，若甲功仍正常则再

过1月，同时查甲功及TRAb。2023/5/719◼若TRAb正常，TSH有上升趋势，则减甲巯咪唑至5mg/日，维持1年左右，总疗程1.5~2年，停药前可再减半量2.5mg/日3个月→2.5mgqod3个月，优甲乐做相应调整◼疗程越长，缓解率越高，复发率越低。浸润性突眼者长期

小剂量维持2023/5/720何时加L-T4(优甲乐)◼有浸润性突眼者T3T4(FT3FT4)正常即可加25ug/日。◼若甲巯咪唑10mg/日，1~2月后，TRAb仍高(或尚未出结果)，而TSH有升高趋势(最好维持在1~2uI

u/ml)，则加优甲乐（或优甲乐加量）以保持足以抑制TRAb的甲巯咪唑10mg/日。甲巯咪唑5mg/日维持阶段，若TSH有上升趋势，则加优甲乐（或优甲乐加量）以保证足够时间的维持量。2023/5/721药物性甲减时如何处理◼若TSH轻

度升高，减甲巯咪唑至10mg/日(不管原来多大剂量)，加优甲乐25µg/日◼若TSH50uIu/ml左右，停甲巯咪唑1周，同时服优甲乐50µg/日，1周后甲巯咪唑10mg/日，优甲乐25µg/日◼若TSH100uIu/ml左

右或更高，停甲巯咪唑2周左右，同时服优甲乐50µg/日，2周后甲巯咪唑10mg/日，优甲乐25µg/日◼以上情况均在一个月后查甲功及TRAb，以调整剂量2023/5/722◼停药后1年内易复发，年轻人约80%，老年人约20%，平均约5

0%◼停药1月后复查，若甲功正常，则以后每2~3个月复查一次，直至一年。2023/5/723◼若患者疗程不够，又停药一段时间，则：◼1.停药1月以上，若甲功正常，TRAb阴性，继续停药观察；若甲功升高和/或TRAb阳性，则相应抗甲亢治疗。◼2.停药不足1月，则继续用停

药前剂量，约1月后复查甲功，继续这个疗程。2023/5/724ATD治疗期间应密切观察指标◼每周一次白细胞总数及分类计数WBC+DC(咽痛、发热随时查)初发病人用药后2~3月、复发病人用药后2~3周易WBC减少(粒细胞减少)以后可酌减次数（2~4周）◼每1~2周查一次肝功约3周时转氨酶易升高

以后可酌减次数（2~4周）◼每1个月查一次甲功（必要时2周查一次）2023/5/725ATD治疗的主要不良反应◼1、白细胞/粒细胞减少症◼2、肝损◼3、血管炎26白细胞减少（leukopenia)<4.0×109/L中性粒细胞减少（neu

tropenia)<2.0×109/L轻度2.0-1.0×109/L中度0.5-1.0×109/L粒细胞缺乏症（agranulocytosis)重度<0.5×109/L2023/5/727发生率：巴西报告389例中4例,国产

他巴唑3-6%,赛治0.3%,PTU0.6%潜伏期：23-60天Cooper等复习文献中，50例粒缺平均发生在1.6±1月只有2例在第4个月突然发生，无法预测，这段危险期，即使定期检测血象也不能及时识别。告诉病人，如出现咽炎、发热，立即停药就诊。剂量依赖性，>40mg/d较

<40mg/d,发生率增加8.6倍。粒细胞缺乏症2023/5/7281.白细胞减少通常情况下不需停药，减少MMI剂量，加用升白细胞药多可纠正。2.治疗前粒细胞的减少，因Graves甲亢本身皆可以引起粒细胞减少。此类情况使

用ATD后，粒细胞不但不会减少，反而会逐渐升高。3.为了避免粒缺发生，应在治疗的第一个月内，每周查白细胞1次。如WBC<4000加用升白药，<3000或中性<1500需停药观察。治疗(一)2023/5/729治疗(二)1.停药(PTU,MMI)2.抗感染3.细胞集落

因子4.丙球5.地米6.对症粒细胞缺乏2023/5/730ATD致肝损害的临床表现◼亚临床肝损害无症状，ATL在正常上限3倍以内◼显著肝损害Cooper报道<0.5%另有报告PTU1%◼PTU以肝细胞坏死为主

MMI以肝细胞或/和胆小管淤胆为主◼用药后3个月内发生，最早1天，最长1年后2023/5/731ATD致肝损害的诊断—用药前肝功正常，用药后肝功异常用药前肝功异常，用药后进行性加重—排除法:1、临床及实验室检查有肝损害的证据；2、肝损害在用药之后发生；3、无肝炎病毒感染

的血清学证据；4、无导致肝损害的全身因素存在如休克、中毒等；5、无慢性肝病、未服已知的肝损害药物；6、停药后肝功能好转或恢复；2023/5/732ATD致肝损害的机制◼机体异质性反应，及免疫介导的肝细胞损伤

或变态反应◼药物中毒PTU活性代谢产物的肝毒性◼药物→转氨酶基因表达↑→酶↑2023/5/733血管炎和狼疮样综合征➢绝大部分是接触PTU之后，几例药物诱发的系统性狼疮均是使用PTU引起的。➢抗中性粒细胞自身抗体阳性

（ANCA）➢表现：发热、紫癜、淋巴结肿大、脾大和粒细胞减少症，严重的为肺肾血管综合征➢最近Gunton综述了27例抗甲状腺药物引起的ANCA相关的血管炎：➢PTU：24例甲亢平：2例他巴唑：1例➢体外实验中：PTU可和骨髓过氧化物酶结合并改变其结构。2023/5/734发病

机理不清楚目前认为,PTU引起的ANCA相关小血管炎是多克隆免疫反应引起的自身免疫性疾病.目前已知的PTU-ANCA靶抗原包括:MPO、PR3、HLE、BPI和乳铁蛋白。与原发性小血管炎ANCA的产生机制不同，后者多仅识别一种靶

抗原。2023/5/735诊断要点1、有服PTU病史，停药后临床症状缓解，抗体滴度下降。2、有全身表现3、组织活检肾小球毛细血管炎或肺泡毛细血管炎4、发生多克隆自身免疫反应，产生识别多种靶抗原的ANCA2023/5/736治疗1、中

止PTU治疗，及时停药是预后的关键2、使用糖皮质激素和免疫抑制剂3、广谱抗生素，直到明确感染已排除4、肾功能不全者血液透析5、对症处理2023/5/737谢谢！38