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结核病现状及治疗进展我国结核病现状▪结核病是成年人单一传染病的首位死因▪全球每年新发结核病人1000万▪全球每年死于结核病200万▪我国是全球22个结核病高疫情国家之一，病人总数仅低于印度而居第二位我国结核病疫情的特点：1.疫情下降缓慢年递减率4.5％（1979-1

990年）5.4％（1990-2000年）2.全人口结核感染率44.5％高于既往的估算（1/3）3.老年肺结核病人增多＞60岁活动性肺结核病人占总病人数40.9％患病率高峰逐渐后移1979年65岁组1990年70岁组2000年75岁组4.耐药及耐多药结核病问题突出初始耐药率18.6％

获得性耐药率46.5％耐多药率（≥HR）10.5％初始MDR率7.6％获得MDR率17.1％200万菌阳肺结核病人¼为耐药病例5.非结核分枝杆菌检出率增高11.1％（49/466株）5％(1982)(HI

V/AIDS的因素尚未纳入)结核病的治疗国际通用抗结核药物一线药物（基本药物）异烟肼（INH,H）利福平（RFP,R）利福喷汀（RFT,L）吡嗪酰胺（PZA,Z）链霉素（SM,S）乙胺丁醇（EMB,E）二线药物卡那/丁胺卡那霉素（KM,K及AK,A）卷曲霉素（

CPM,C）乙（丙）硫异烟胺（ETH,PTH）对氨硫酸（PAS）环丝氨酸（CS）氯苯吩嗪（Clofazimine,CL）氟喹诺酮类：左氧氟沙星（LVFX）莫西沙星（MOFX）加替沙星（GAFX）利福类：利福布汀（R

FB,B）固定剂量复合剂（Fixed-dosecombination，FDC）卫非特(Rifater)HRZ卫非宁(Rifinah)HRRimstar4FDCHRZE费安HRZ费宁HR菲苏HRZ菲宁HR力克肺疾（Di

pasic）HP抗结核治疗的目标1.治愈病人2.降低病死率3.减少、消灭传染源4.防止复发5.防止获得性耐药菌株产生结核病化学治疗的三大作用1.早期杀菌活性（EBA,earlybactericidalactivity)迅速杀伤结核菌、最大限度

降低传染性INH、RFP、SM、EMB…2.灭菌活性（Sterilization）消灭组织内（包括细胞内）的持留菌，最大限度减少复发RFPPZAINH…结核病化学治疗的三大作用3.防止耐药INHRFPEMB…HRZ是抗结核治疗的主要药物结核病化学治疗原则早期、联合、规律、全程、适量（

肺结核病人早恋（早期、联合）要适当（适量）规（规律）劝（全程）！）化疗方案的确立▪根据病情及痰菌▪既往治疗情况（初治、复治）▪耐药情况▪有无伴发症、并发症▪第一阶段强化期（2个月）3-4种药物▪第二阶段持续期（4-

7个月）2-3-4种药物用药方式全程每日用药强化期每日用药全程间歇用药WHO及我国推荐方案初治菌阳肺结核▪2HRZS（E）/4HR▪2HRZS（E）/4HRE▪2HRZS（E）/4H3R3▪2H3R3Z3S3（E3）/4H3R3▪2HRZ/4HR2月末痰菌阴转率80%，6月痰菌阴转率95%-10

0%，2-5年复发率<3%复治菌阳肺结核▪2HRZES/6HRE▪2HRZES/6H3R3E3▪2H3R3Z3E3S3/5H3R3E3结核病治疗进展一、6个月短程化疗方案的复发危险因素▪治疗前肺内有空洞性病变，病变广泛▪治疗前大量排菌▪强化治疗2个月末痰培养仍阳性▪化疗方案中未含PZA或R

FP▪未接受督导治疗（DOTs，直接观察下短程化疗）▪并发肺外结核▪原发耐药病例▪合并糖尿病，HIV/AIDS、矽肺等▪每周一次间歇治疗（BIW、TIW）ChangKC,etal(HongKong,2004)▪12183例肺结核完成治疗113例30个

月复发、复发率0.9％▪2H3R3Z3/4H3R3培养（＋）、空洞（＋）30月复发率7.8％培养（＋）、空洞（－）1.1％延长强化期3.8％全程延长0.5％与每日治疗方案比较：复发危险增加（OR3.92）痰菌阴转时间复发率2月2.1％3月5.3％＞3月8.8％二、对

复治方案的异议2HRZES/6HRE2HRZES/6H3R3E33H3R3Z3E3S3/5H3R3E3对初始耐药或获得性耐药而导致治疗失败或复发的复治病例疗效是不满意的应根据药敏结果加用3种敏感药物三、菌阴肺结核

化疗方案的修正▪菌阴肺结核在活动性肺结核中占多数▪菌阴肺结核包括一部分培（＋）肺结核▪菌阴肺结核不予治疗者50-70％发展为菌阳肺结核▪HIV（＋）/AIDS合并肺结核者菌阴者较多▪原发耐药率增加既往方案：2HRZ/2HR;4HR;4HRE2003年

WHO方案：2HRZE/4HR;2HRZE/6HE四、耐多药结核病的治疗耐药、耐多药结核病的严重性▪2000年WHO/IUATLD64个国家耐药监测及72个国家预测资料估算MDR-TB新病例273，000病例▪2003年我国6个省的耐药监测新发病例中MDR-TB

占2.1-10.4％复治病例中MDR-TB占17.5-36.6％新的、有效或高效抗结核药物研制、开发相对滞后MDR-TB的控制、治疗面临严峻的挑战·耐多药结核病治疗原则1.选择含4-5种抗结核药物，其中至少3-4种为未用过的或敏感的抗结核药物（可能包括药效低、不良反应多

且价高的药物）2.强化期延长：3-6个月3.全程治疗：18-21-24个月4.辅用经纤支镜或经胸壁的局部治疗（包括雾化）1.近期疗效50％、70％、80％。2.病人耐受性差：不良反应发生率高3.复发率高4.是原发性耐多药结核病的传染源结核病治疗应争取初治成功、减少复发复治成功

、防止演变为耐药、耐多药结核病五、新抗结核药物研制、开发A、利福类药物体外抗结核活性（ug/ml）MICMBCMBC/MICRFP0.39-1.560.78-3.1252.46RFT0.195-0.390.195-0.782.38RFB0.03-0.060.125

-0.254利福喷汀（RFT）▪MIC、MBC＞RFP2-10倍▪有效血药浓度5-6天（RFP2.0天）▪PAE104小时（＋INH136.5小时）▪对RFP低耐菌株有效利福布汀（RFB，Rifabutin）▪对初治肺结核与

RFP疗效相同▪10-33％耐RFP菌株有效▪肺组织浓度/血浆浓度＝2-8▪达峰浓度低于利福平苯恶嗪利福霉素（KRM-48,Rifalazil）▪抗结核活性最强、MIC、MBC低于RFP、RFB▪对巨噬细胞内结核菌抗菌活性最强B氟喹诺酮类MICMIC90MBC(u

g/ml)OFLX0.25-2.00.5-4.01.0-2.0LVFX0.25-0.50.25-0.51.0MOFX0.12-0.50.5GAFX0.250.5PracharktamR,etal(2001,泰国)109临床分离株（MTB62,MDR-TB47株）M

IC90(LVFX)MIC90(LVFX)MTB1.0ug/ml0.5ug/mlMDR-TB2.0ug/ml1.0ug/mlMoxifloxacin(莫西沙星)▪MIC0.25mg/L▪口服400mg后血峰值浓度3.1-4.5mg/L▪AUC35

mgh/L▪AUC/MIC＞125hrs(OFLX100hrs)▪半衰期12小时▪支气管粘膜浓度1.56mg/L▪肺泡巨噬细胞浓度56.7mg/L莫西沙星拜复乐独特作用机制——双重靶位左氧氟沙星拓扑异构酶Ⅳ拓扑异构酶Ⅱ莫西沙星拓扑异构酶Ⅳ▪而莫西沙星对已出现第一步突变的菌株仍然有效▪左氧氟沙星

对产生第一步突变的菌株（parC突变）无效单一作用靶位拜复乐®的安全性良好－肝肾双通道代谢与消除每日一次莫西沙星400mg，24小时维持有效浓度血药浓度达峰迅速，仅为0.5-1小时口服生物利用度高达91%半衰期长达12小时

24小时血药浓度仍高于常见主要致病菌的MIC90拜复乐®对靶组织穿透力强BAY12-8039/011134拜复乐®静脉输注后在各组织中的最高浓度mg/L（mg/kg）02442肌肉皮下组织水泡液盆腔组织巨噬细胞静脉给药常见致病菌MIC(<0.5mg/L)10.2541.91.21.01.7Gat

ifloxacin(加替沙星)MIC0.25mg/LCmax3.8mg/LT/S肺组织4.09AM26.5CSF0.36骨组织00.26GoslingRD,etal(2003)EBA(log10CFU)MOFX(8例)0.53INH(12例)0.

77RFP(12例)0.28EBA(MOFX)＞OFLX＞CPFX(INH)(MOFX)(RFP)RFTINHMOFX的抗生素后效应(PAE)（是指细菌与抗生素短暂接触，当药物浓度下降低于最低抑菌浓度(MI

C)或消除后，细菌的生长仍受到持续抑制的效应）(ug/ml)PAE(h)RFT(20)104(10)75.3INH(2)19.3MOFX(2)0.3MOFX(1)0RFT+INH136.5RFT+MOFX59.0INH+MOFX8.3MOFX的防止突变浓度（MPC是防止第一步耐药突变菌株选择

性增殖所需的最低抗菌药浓度）（临床分离株）MIC90MPCCmaxMPC/CmaxRFP0.02＞809.5＞8INH0.06207.62.6MOFX0.0372.54.50.55ValerioG,etal(2003)6HRM(20例，不能接受标准治疗者)2HRZS/6HRE(2

0例)M组无不良反应（对照组3例ALT↑）第15天灭菌疗效两组相同HRM方案耐受性佳C其它▪新大环内酯类▪噁唑烷酮类（Oxazolidinone）▪硝基咪唑并哌嗪类Nitroimidazopyrans▪氨基糖苷类(AK、C

PM)▪羟氨苄＋棒酸复合剂▪免疫治疗（微卡、草分枝杆菌菌苗、沙力度胺、IL-2等）MorN,etal(B)FICfractionalinhibitoryConc(分级抑菌浓度)=+FIC≤0.5协同作用FIC=1-4无关

FIC>4.0拮抗MICaCombinationMICaaloneMICbCombinationMICbalone