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减毒活疫苗1第一个用于人体的减毒活疫苗•1902年，从患结核病的牛乳房里分离得到一株牛型结核杆菌；•Calmette和Guerin将此菌接种于5%甘油胆汁马铃薯培养基，进行传代培养；•每隔2-3周传代一次，经过230余代，历

时13年，终于制备出减毒活疫苗——卡介苗(bacilleCalmette-Guerin，BCG)。2第一节减毒活疫苗的原理与现状3一、减毒活疫苗的原理减毒活疫苗–模拟自然发生的感染后免疫过程。全身性感染（病毒性/细菌性感染）临床感染或亚临床

感染(隐性感染)持久性的免疫力临床现象41.定义减毒活疫苗•通过不同的方法手段•使病原体的毒力(致病性)减弱或丧失后•获得的一种的疫苗制品。由完整的微生物组成52.减毒活疫苗的特点•能引发机体感染、但不发生临床症状

•其免疫原性足以能刺激机体的免疫系统、产生针对该病原体的免疫反应•在以后暴露于该病原体时，能保护机体不患病或减轻临床过程。6二、减毒活疫苗的使用和研究现状1.使用现状–有的已完成历史任务而退役•牛痘苗–有的已经并正在继续发挥其良好的防病作用•脊髓灰质炎、麻

疹、甲型肝炎减毒活疫苗–有的在长期使用后又面临新的挑战•卡介苗–有的在我国使用时间不长，尚待积累功绩•水痘减毒活疫苗72.传统减毒活疫苗的局限与不足•无法或很难用传统技术研制疫苗–不能培养或难以培养的病原体–有潜在致癌性或免疫病理作用的病原体•保护效果差、副反应大或

使用不方便解决办法：使用基因工程技术对其进行改造或取而代之83.国内外使用的减毒活疫苗一览表分类名称接种途径国内使用国外使用病毒疫苗甲型肝炎减毒活疫苗皮下注射十—麻疹减毒活疫苗皮下注射十十腮腺炎减毒活疫苗皮下注射十十黄热减毒活疫苗皮下注射十十脊髓灰质炎减毒活疫苗口服十十乙型脑炎活

疫苗皮下注射十—风疹减毒活疫苗皮下注射十十水痘减毒活疫苗皮下注射十十登革热减毒活疫苗皮下注射—十流感减毒活疫苗喷雾—十腺病毒减毒活疫苗肌内注射—十细菌疫苗炭疽减毒活疫苗皮上划痕十十布氏菌减毒活疫苗皮上划痕十十卡介苗皮内注射十十伤寒减毒活疫苗口服—十霍乱减

毒活疫苗口服—十鼠疫减毒活疫苗皮上划痕十十9三、减毒活疫苗的研究策略①选择标准的疫苗株;②新的抗原结构能诱导广泛的中和抗体;③诱导在多样主要组织相容复合体(majorhistocompatibilitycomplex，MHC

)背景人群的多位点的CTL应答;④直接和间接地诱导传播途径的黏膜免疫应答101.病原体的培养如何减毒？•体外细胞培养–低温培养传代以产生冷适应株–在特定温度下选育温度敏感株•动物体内分段或连续传代111.病原体的培养如何筛选？•蚀斑法挑选（产生细胞病变效应的病毒）•同一病毒：–蚀

斑较大的：毒力相对强–蚀斑小的：毒力较弱•其减毒性在人体中必须是稳定的•减毒与免疫原性之间的平衡–减毒适度：保证人体使用安全–良好免疫原性：足以诱生特异性免疫应答致细胞病变效应(cytopathogeniceffe

ct，CPE)培养的单层细胞、接种病毒后导致细胞的萎缩、脱落等病变的现象。12第一代减毒变异株12-1-7原代地鼠肾细胞(PHK)连续传代：100代SA14SA14-14-2/PDK例：乙型脑炎减毒活疫苗SA14-14-2株乳鼠体内传代SA14-14-2/PHK

蚀斑克隆病毒株SA14-5-3PHK细胞性状不稳定神经毒力返祖减毒过度，免疫原性不足PHK细胞恢复一定的免疫原性蚀斑克隆原代狗肾细胞(PDK)传9代减毒与免疫原性达到平衡132.减毒的策略传统方法：•细胞传代•动物传代•蚀斑

挑选•化学诱变•营养突变等现代方法：•应用基因工程技术，删除致病基因–病原体减毒更彻底–遗传性能更稳定–安全性和免疫原性更平衡。14四、基因工程减毒活疫苗的构建策略1.基因缺失活疫苗(genedeletedlivevaccine)•将与毒力有关的基因或基

因片段删除，从而获得缺失突变毒株优点：•突变性状明确•稳定、不易发生毒力返祖15四、基因工程减毒活疫苗的构建策略1.基因缺失活疫苗(genedeletedlivevaccine)•DNA病毒–去除毒力基因的腺病毒，可用作减毒活疫苗

株，也可作为载体疫苗的病毒载体。•RNA病毒16四、基因工程减毒活疫苗的构建策略2.遗传重组疫苗(geneticrecombinantvaccine)•通过强、弱毒株共同感染细胞，二者之间进行基因片段的交换，而获得的减毒活疫苗。特点：

很大的盲目性，致使筛选特定的遗传重组病毒比较困难。17四、基因工程减毒活疫苗的构建策略2.遗传重组疫苗(geneticrecombinantvaccine)•反向遗传技术的发展，可以对分节段的RNA病毒进行定向重配，提高重配效率。•研究热点：

•甲型流感病毒、轮状病毒和汉坦病毒等减毒活疫苗株。183.载体疫苗(vectorvaccine)•利用非致病微生物作为载体、递呈外源抗原的一种减毒疫苗。•将外源抗原的基因插入到载体微生物基因组中，用这种表达外源抗原的微生物作为疫苗。四、基因工程减毒活疫苗的构建策略19四、基因工程减毒活疫苗的

构建策略•病毒载体疫苗–痘苗病毒–腺病毒–麻疹病毒–脊髓灰质炎病毒等•细菌载体疫苗–产单核细胞李斯特菌–沙门菌–霍乱弧菌–志贺菌–卡介苗–小肠耶尔森菌–炭疽杆菌–戈登菌属–乳杆菌属–葡萄球菌属等载体疫苗(vectorvaccine)成本低适于群体免疫2

0五、减毒活疫苗研究面临的问题1.安全性•成功或比较成功的预防性疫苗–牛痘苗、脊髓灰质炎、麻疹、甲型肝炎、乙型脑炎等减毒活疫苗•不太成功的疫苗：卡介苗–半个多世纪、40余亿人群使用–对肺结核的免疫保护效果：差异甚大(0-80%)–迄今尚没有一个国

家或地区有消灭结核的可能性改造研究是热点21五、减毒活疫苗研究面临的问题2.安全性和免疫原性之间的协调——难题•Ty21a口服伤寒减毒活疫苗–最成功的营养缺陷型突变营养缺陷型突变人结核菌H37Rv亮氨酸缺陷株残余毒力指数

过高22五、减毒活疫苗研究面临的问题2.安全性和免疫原性之间的协调——难题霍乱减毒活疫苗：•基因缺失株CVD112：–保护率：84%–6名志愿者中：引起3人轻度腹泻•CVD-103HgR株：–对不同人群诱导抗体应答悬殊–免疫原性不恒定23五

、减毒活疫苗研究面临的问题3.载体疫苗研究中存在的问题①载体微生物蛋白的过量表达，严重干扰欲表达抗原诱导机体免疫应答;②非复制型载体微生物（如禽痘病毒）的减弱或消失，导致目的抗原表达量降低，影响疫苗免疫原性;③目的抗原微生物和载体微生物感染途径不一定相同

，而致使目的抗原不能经自然感染途径免疫，从而影响免疫效果。24第二节减毒活疫苗设计与制备的技术要求25一、减毒活疫苗的设计要求设计减毒活疫苗菌株或毒株，要根据生物制品的用途、使用范围、使用方式、生产过程和生产条件等因素来决定，设计时应注意以下问题：–安全性–免疫原性–遗传稳定性–生产适应性26

1.安全性①残余毒力–残余毒力高：免疫原性：临床反应：–残余毒力低：免疫原性：临床反应：•所选用的菌、毒种必须在减毒性能和免疫原性之间达到平衡好大差小271.安全性②致癌性•菌、毒种及代谢物质：–不应有致癌作用;•传代细胞系：–在规定代次内使用，有效去除细胞DNA，残余DNA

需达标;•诱变及筛选菌/毒株：–不用致癌性的药物;•载体疫苗：–载体是无毒或减毒的–外源基因插入时，不应引起毒力的返祖。282.良好的免疫原性•能促使机体产生：–高效价的保护性抗体–黏膜免疫–细胞介导免疫–并具有良好的免疫持久性293.遗传稳定性弱毒株的来源？–天

然弱毒–采用物理、化学和生物学方法将毒力较强的菌毒株诱变为弱毒株•只有选择突变遗传性能稳定的菌毒株，才能最大限度地防止其使用过程中毒力返祖的可能。304.生产适应性•易于培养•便于规模化生产•有利于生产工艺流程的可操作性和简化•有利于保证产品的产量和质量。31二、减毒活疫苗制备技术

要求1.基本要求①设施与生产质量管理——中国《药品生产质量管理规范》②原、辅料:《中华人民共和国药典》、《中国生物制品主要原辅材料质控标准》③纯化水和注射用水：《中华人民共和国药典》④生产用器具:必须清洗干净、灭菌处理。⑤生产

及检定用动物:鸡胚细胞的来源鸡群：SPF级提供肾脏的家兔、狲猴：隔离检疫合格小鼠、地鼠、豚鼠：清洁级32二、减毒活疫苗制备技术要求2.菌、毒种•国家药品管理局批准•由国家药品检定机构或国家药品管理局所委托的单位保存、检定及分

发。33二、减毒活疫苗制备技术要求菌、毒种的三级管理：定期全面检定•原始种子批–应验明其记录、历史、来源和生物学特性。•主种子批–从原始种子批传出、扩增后冻干或深低温保存的。•工作种子批–从主种子批制备，用于生产。•主种子

批和工作种子批在规定代次内的生物学特性应与原始种子批一致343.细菌性减毒活疫苗制备技术要求(1)培养基的制备–菌种用培养基–疫苗生产用培养基–检定用培养基等(2)菌种培养不同细菌，要求不同：–培养基–培养温度–培养时间–菌落形态、颜色等严格按照《

中国生物制品规程》353.细菌性减毒活疫苗制备技术要求(3)原液制备–液体培养基：收集菌膜，经洗涤、离心、压干等不同处理步骤后，加适量保护液制成所需浓度的原液。–固体培养基：将菌苔刮入保护液，或用保护液洗下菌苔制备原液。(4)分装、包装。严格按照《中

国生物制品规程》363.细菌性减毒活疫苗制备技术要求(5)检定•对菌种、原液、半成品和成品进行检定•保证疫苗的安全性和免疫原性等质量标准符合《中国生物制品规程》严格按照《中国生物制品规程》37检定什么？①

纯菌试验:–生长物做涂片镜检，不得有杂菌。②噬菌体特异性试验:–特异噬菌体应能完全裂解待检细菌，培养后应无细菌生长。③菌落、菌形检查:应具有典型的菌落特征–涂片镜检：培养典型形态–特殊染色法：形态学鉴别38检定内容④活菌数测定:–一定温度、时间培后，单位体积的活菌数必须在规定范围内。⑤

浓度测定:–按《中国细菌浊度标准》测定浓度。⑥毒力试验:–一定量的菌种培养物分别注射小白鼠或豚鼠，要求：•实验动物存活•体重增加39检定内容⑦效力或免疫力试验:–制备菌液，注射小鼠、豚鼠等实验动物–一般免疫两次–末次免疫后，用野型株进行攻击–一般应保

护50%~80%的动物存活。各制品的合格指标不同，应按《规程》进行判定。404.病毒性减毒活疫苗制备技术要求(1)生产细胞•适用于病毒性疫苗生产/检定的细胞有：①二倍体细胞②传代细胞③原代细胞41①人二倍体细胞株•来

源:正常人胎肺或其他组织–需进行全面检定–建立的细胞株的审批：《新生物制品审批办法》•建株资料：–所用胎儿的胎龄和性别，终止妊娠的原因;–胎儿父母的年龄、职业及健康状况，胎儿父及母系三代应无明显遗传缺陷疾病历史;–原始组织种类，原始细胞培养的细胞数量与生长情况;–

细胞培养的方法、历史、生长特征和寿命的世代数;–细胞的生长液成分。42人二倍体细胞株的建株•染色体检查：每8-12世代作一次•至少应随机取1000个分裂中期细胞，进行染色体数目、形态和结构检查;•至少选择50个分裂中期细胞进行显微照相，

做出核型分析;•粗数500个分裂中期细胞，检查多倍体的发生率;•每次染色体检查标本片应长期保存，以备复查;•细菌、真菌、支原体及病毒检查•致肿瘤性检查43②传代细胞系•由人或动物肿瘤组织或正常组织传代转化而来，可悬浮培养或用载体培养，能大规模生产;•可无限

传代，但到一定代次后，致肿瘤性会增强，所以对生产用的传代细胞系应进行严格检查。44传代细胞系的相关资料•需得到国家药品监督管理局的批准，并提供有关资料:a.细胞系来源，供者的种属、年龄、性别和健康状况的描述;

b.细胞传代培养方法、生长特征、传代数，用于生产的最高限制代数，所用生长液以及传代史等描述;c.初步确定可能存在的外源因子检查结果;45传代细胞系的相关资料d.细胞系的生长类型及形态学特征、细胞鉴别的特殊标志、遗传特征(如HLA、DNA指纹图谱);e.提供细胞系用于预定目的的资料;f.

细胞系的生产用限制代次和超过该代次10代以上的生物学特征，要做出说明。46③原代细胞•来源：–猴肾、鸡胚、地鼠肾、沙鼠肾、家兔肾、狗肾和鹌鹑胚，以及其他组织等。•正常组织经消化后、进行细胞培养。•只限于原始或少数几代(一般在5代)以内使用，以生物学性状不发生改变为原则。47原代

细胞的使用注意事项a.在接种病毒或用于生产前，应进行外观和镜下检查，应无任何可疑、异常和病变。b.每批细胞培养留取5%-10%（至少留有500ml）悬液，不接种病毒，至少观察14天，并做细菌、真菌和支原体检查。48原代细胞的使用注意事

项c.原代细胞来源的动物必须健康，尽量使用无特定病原体(SPF)动物d.对拟订用于生产的动物种群，应定期检查有无相关病毒抗体，应严格筛选。e.用于细胞制备的动物剖检应正常，取留的器官组织亦应正常，如有异常，不能用于制备细胞。494.病毒性减毒活疫苗制备技术

要求(2)生产细胞的三级管理①原始细胞库–通过检定证明（适合于生物制品生产和检定）的原始细胞群体，按一定量均匀分装于安瓿，于液氮或-100℃以下冻存备用。504.病毒性减毒活疫苗制备技术要求(2)生产细胞的三级管理②主细胞库–取原始细胞种子，通

过细胞传代，增殖到一定数量，将所有的细胞均匀混合成一批，定量分装于安瓶，于液氮或-100℃以下冻存备用。目的：主细胞库的细胞通过全面检定后，建立工作细胞库。514.病毒性减毒活疫苗制备技术要求(2)生产细胞的三级管理③工作细胞库–细胞由主细胞库传代扩增而来，冻存时细胞的传代水平需确保

细胞复苏后、传代增殖的细胞数量能满足生产一批或一个亚批产品。–传代水平必须在该细胞用于生产限制最高代次之内。524.病毒性减毒活疫苗制备技术要求(2)生产细胞的三级管理④生产用细胞–取冻存的工作细胞库中一个或多个安瓶，混合后培养，传一定代次后供生产制品使用。–传代次不得超过该细胞

可用于生产的最高限制代次。剩余的生产用细胞，不再冻存和再用于生产。534.病毒性减毒活疫苗制备技术要求(2)生产细胞的三级管理⑤体外培养细胞龄计算•一定稀释倍数进行传代，每传一次为一代•根据每个细胞系的实践经验数据

，确定生产使用细胞最后限制代次•生产用细胞龄限制在细胞寿命期限的2/3以内。544.病毒性减毒活疫苗制备技术要求(3)生产程序①细胞培养•离体细胞的病毒敏感谱广而易被病毒感染，可提供大面积微生物繁殖的基质以保证产量。•

在生产过程中：不得使用青霉素或其他β-内酰胺类抗生素55(3)生产程序②病毒培养•将适量病毒接种到细胞中（感染复制数），在合适的温度及时间内培养病毒–致细胞病变(CPE）病毒•脊髓灰质炎病毒、麻疹病毒•可参考CPE程度在培养限定时间内终止

培养;–不产生细胞病变的病毒•甲型肝炎病毒：在规定培养时间内终止培养。4.病毒性减毒活疫苗制备技术要求56(3)生产程序③病毒收获及释放•经一定培养时间达病毒的增殖高峰期，即应终止培养收获病毒；•用研磨、冻融、超声波等

处理以释放病毒。④半成品制备、糖丸加工、分装、包装–按《规程》进行。57(4)检定①病毒的鉴别试验–用一定量的病毒特异性高价血清或有中和抗体特性的单克隆抗体，与一定量的病毒混合，置37℃中和一定时间后接种细胞培养，以最适温度培养一定时间后判定结果：病毒应完全被中和➢蚀斑法、病变法、

ELISA法➢个别制品也用小鼠脑内接种来判定结果。58病毒的鉴别试验----蚀斑法病毒特异性高价血清有中和抗体特性的单克隆抗体接种细胞病毒蚀斑细胞接种培养不产生蚀斑59(4)检定②无菌试验–按《生物制品无菌试验规程》进行。③病毒滴定–样品作系列稀释，至少取3个稀释度分别接种细

胞，在最适温度培养一定时间判定结果。–蚀斑法、病变法或ELISA法以及动物试验60(4)检定④外源因子检查–病毒外源因子–对照细胞外源因子•每批生产用细胞应留取一定量作为对照细胞（不接种病毒），与接种病毒的细胞用相同的细胞维持液，在相同

条件下培养后进行外源因子检查61(4)检定⑤免疫原性检查•用主种子批制成疫苗•常规接种易感者•检测抗体：免疫前和免疫后4-6周•阳转率：不低于《规程》要求•人数：一般不少于30人。•个别制品：也可以小鼠免疫、攻击试验检查其免疫原性。62(4)

检定⑥热稳定性试验疫苗成品在37℃放一定时间后，测其病毒滴度，其病毒滴度下降不得大于《规程》规定。63第三节减毒活疫苗的综合评价64一、减毒活疫苗的优缺点优点：①诱导体液免疫和细胞免疫两种免疫反应•有的制品：通过自然感染途径接种，还可以诱导出黏膜免疫，使机体获得较广泛的免疫保护。②使用的是活

的微生物，可在机体内长时间起作用、而诱导较强的免疫反应。③活的微生物有再增殖的特性，理论上只需接种一次，即可以达到满意的免疫效果。65一、减毒活疫苗的优缺点优点：④可能引起水平传播，扩大免疫效果，增强群体免疫屏障；⑤无需添加佐剂；⑤生产工艺一般不需要浓缩

纯化；⑦价格低廉。66一、减毒活疫苗的优缺点缺点：①一般减毒活疫苗均保留一定残余毒力，对一些个体（如免疫缺陷者）可能诱发严重疾病。②由于种种原因（如基因修饰等），减毒活疫苗有可能出现"毒力返祖"现象。③是活微生物制剂，可能造成环境污染、而引发交叉感染等。67一、减毒活疫

苗的优缺点缺点：④缺损颗粒可能干扰疫苗的免疫效果。⑤产品的分析评估较为困难。⑥保存、运输等条件要求较高，如需冷链等。68二、减毒活疫苗使用策略的评估1.免疫程序•理论上:–活微生物在体内的再增殖特性：单剂免疫方案•实际上：–单剂免疫：往往达不到理想保护效果•因为：传统减毒活疫苗往往减毒又减

免疫原性–新型疫苗（非复制型微生物载体疫苗等）•所表达的抗原量也往往偏低691.免疫程序•脊髓灰质炎减毒活疫苗（1960-）–单价、双价、三价剂型–1、2、3、4剂免疫方案•目前方案：三价疫苗4剂免疫（1986）–首次免疫：2月龄–间隔4-6周：再连续免疫2次–4岁：加强免疫1次。7

0脊髓灰质炎减毒活疫苗不同免疫程序比较三价疫苗单剂免疫三价疫苗4剂免疫抗体阳转率70%-90%95%-100%中和抗体水平++++++++本疫苗已使我国本土消灭了由野型株引起的脊髓灰质炎71甲型肝炎减毒活疫苗•免疫效果比较:–诱导的抗体反应与

剂量正相关•两针免疫接种方案：受到日益广泛的重视和研讨。第一针免疫后4-8周加强免疫抗体阳转率80%-100%95%-100%抗体滴度偏低提高抗体持续时间延长721.免疫程序•应根据对疫苗保护效果及其持久性的要求来制订并完善7

32.免疫途径•自然感染：–绝大部分病原体通过黏膜入侵机体•减毒活疫苗的免疫接种：–大多数采用非肠道途径(如皮下注射、皮上划痕)74非肠道途径免疫接种途径的缺点•免疫诱导位点不定向•产生的免疫反应仅为系统免疫、缺乏局部应答;•免疫

接种人员需要培训，需使用接种器材，不仅造成给药成本较高，且有潜在交叉污染可能;•接种时引起的局部疼痛以及其后的局部反应往往不易被免疫对象所接受75自然感染途径免疫接种•脊髓灰质炎减毒活疫苗（口服）–取

得了非常成功的个体和群体免疫保护效果。•黏膜途径免疫：受到日益重视和深入研究–消化道–呼吸道–泌尿生殖道黏膜某处受抗原刺激的免疫活性细胞会在其他黏膜部位产生相应的特异免疫反应76黏膜免疫的优势:①发挥黏膜第一屏障作用，阻止病原体入侵甚至在局部清除;②诱导包括局部和系统应答在内

的全面免疫保护效果;③免疫方便，副反应小，安全性好，易被免疫对象接受;④给药成本低，疫苗制备成本也低。773.母体免疫(maternalimmunization)•传统：孕妇是免疫接种的禁忌者•近20年：“孕妇

免疫”——新动向•作用:–提高妇女怀孕期的健康水平（预防急性传染病)–母体抗体可通过胎盘、乳汁等垂直传递给胎儿和新生儿，使其在出生后的一段时间具备抵抗外来微生物侵犯和预防疾病的能力。78孕妇免疫用疫苗•十余种疫苗试验：如破伤风类毒素，乙肝、流感和脊髓灰质炎疫苗等。•流感疫苗–母体：流感抗体升高

–新生儿：得到被动免疫保护–美国疾病控制和预防中心推荐：在流感高发季节，孕妇在怀孕期第4个月以后可以使用。79母体免疫需要逐步、慎重地开展•有利的母体免疫：–呼吸道合胞病毒(RSV)•引起新生儿下呼吸道感染的主要病原体–母体破伤风抗毒素：

对胎儿有保护作用•不利的母体免疫：–B组链球菌疫苗免疫（怀孕期第7-9个月）：可能导致胎儿死亡。80三、疾病性质与疫苗效果的评估•疫苗的效果取决于：–疫苗的质量–疾病的特性–社会生态环境–经济条件–管理水平81

天花为什么能被消灭？①宿主单一：人：天花病毒的唯一宿主，疫苗覆盖面明确;②症状明显：几乎所有感染者有明显的、有特点的皮疹；传染期较短传染源易被发现、监控传播途径易于切断疾病的特性82天花为什么能被消灭？③感染后终生免疫，获得性免疫效

果好;④牛痘苗安全有效，价格低廉，利于大面积免疫接种保护易感人群;⑤1958年，世界卫生大会通过了《在全球开展消灭天花运动的决议》。管理水平经济条件83传染病•人类独有的疾病：–麻疹、脊髓灰质炎、腮腺炎、风疹、乙型肝炎、白喉、百日咳等

•人兽共患性疾病：–狂犬病、乙型脑炎、森林脑炎、出血热、鼠疫、炭疽等–宿主：人、家畜、鼠类等。有可能被消灭不可能被消灭84四、减毒活疫苗的前景•存在问题：安全性–毒力返祖–疫苗相关病例•优势：–最近似于

病原体的自然感染过程，可以诱导较为全面的免疫应答85四、减毒活疫苗的前景•自然界中的病原体变种，在病原微生物种群平衡上的可能走向？–2001年以来，在中美洲分离到几株在自然循环过程中发生重组的脊髓灰质炎

减毒活疫苗病毒•因此在相当时期内，有大量的探索工作要做，还将继续在多种传染病的预防中发挥其重要作用。86谢谢！87