【文档说明】急性髓细胞白血病治疗进展课件.ppt，共(51)页，345.729 KB，由小橙橙上传

转载请保留链接：https://www.ichengzhen.cn/view-249069.html

以下为本文档部分文字说明：

急性髓细胞白血病治疗进展◼上海交通大学附属第一人民医院血液科◼王椿急性髓细胞白血病治疗进展1AcuteMyeloidLeukemia(AML)◼是一组起源于骨髓细胞的恶性肿瘤。◼又具有各自的特征：◼疾病的进

展◼遗传学改变◼临床表现◼对治疗的反应◼预后急性髓细胞白血病治疗进展2急性非淋巴细胞白血病(ANLL,AML)M0Acutemyeloblasticleukemia,minimaldifferentiatedM1Acutemyeloblasticleuk

emia,withoutmaturationM2Acutemyeloblasticleukemia,withmaturationM3AcutepremyelocyticleukemiaM4AcutemyelomonocyticleukemiaM5

AcutemonocyticleukemiaM6AcuteerythroleukemiaM7Acutemegakaryoblasticleukemia急性髓细胞白血病治疗进展3急性髓细胞白血病治疗进展4根据细胞遗传学改变进行危险度分组和选择治疗◼预后

良好组➢有染色体t(15;17)、t(8;21)或inv(16)改变➢复发的危险性约为30%➢一般认为CR1患者不一定要做alloSCT或autoSCT急性髓细胞白血病治疗进展5根据细胞遗传学改变进行危险度分组和选择治疗

◼预后不良组◼有染色体5/7/3/(q-)异常或多个染色体异常◼复发的危险性约为75%◼多数资料表明alloSCT的疗效较autoSCT或化疗好急性髓细胞白血病治疗进展6根据细胞遗传学改变进行危险度分

组和选择治疗◼标危组◼大多数患者不属于上述两组◼5年总生存率（OS）为43%◼多数资料证实alloSCT能够降低复发率和延长DFS，但是否能够改善OS目前仍然不清楚。急性髓细胞白血病治疗进展7AML治疗◼诱导治疗：尽快地杀灭白血病细胞，使机体正常造血得以恢复，诱导患者达到完全缓解（C

R）。◼缓解后治疗（巩固治疗）：为了清除残留病变防止白血病复发，延长患者的缓解期和生存期。急性髓细胞白血病治疗进展8诱导缓解治疗◼蒽环类药物联合阿糖胞苷是成人AML诱导缓解治疗的基本方案。◼蒽环类药物指柔红霉素和去甲氧柔红霉素。◼可以用米托蒽醌和

胺丫啶替代蒽环类药物。◼60岁以下成人患者的CR率平均为70～80％。急性髓细胞白血病治疗进展9诱导治疗反应的评价急性髓细胞白血病治疗进展10传统的CR标准◼骨髓增生良好，原始细胞<5%;◼外周血无原始细胞；◼无髓外白血病的证据；◼粒细胞（PMN1.5×109/L）和血

小板（100×109/L）恢复。急性髓细胞白血病治疗进展11CR标准的研究◼原始细胞<5%界线仍然有效，因为，第一个疗程后原始细胞占6％、7％或6～10％提示有较大的复发危险性。◼如果骨髓原始细胞<5%且无髓外白血病，骨髓增生程度对预后没有影响。◼血小板不能恢复或恢复较慢则生存期

短和复发率增高；粒细胞不能恢复也有类似的趋势。急性髓细胞白血病治疗进展12判断预后的主要标准◼在传统的CR指标中◼骨髓原始细胞百分数◼无髓外白血病◼造血功能恢复◼建议：在化疗后早期（第1个疗程后7～10天）做骨髓评估，判断耐药情况。急性髓细胞白血病治疗进展13推荐使用

不同标准的CR◼CR:morphologicalCR◼CRi:CRwithincompletebloodcountrecovery◼CRc:cytogeneticCR◼CRm:molecularCR急性髓细胞白血病治疗进展14对诱导缓解治疗的反应与巩固治疗的选择◼1个

疗程获得CR◼≥2个疗程获得CR◼不能获得CR急性髓细胞白血病治疗进展15白血病细胞的耐药◼白血病细胞对化疗的原发或继发耐药主要与P－糖蛋白（P-gp）的过度表达有关。◼目前研究的逆转剂常常改变化疗的药代动力学

和增加化疗的毒性，因此，尚未找到满意的多药耐药逆转剂。急性髓细胞白血病治疗进展16造血生长因子预激方案◼体外研究◼G－CSF和GM－CSF能够提高阿糖胞苷的活性代谢产物——三磷酸阿糖胞苷在AML细胞内水平。◼能够提高阿糖胞苷进入DNA的掺入率。◼能够

提高阿糖胞苷对白血病原始细胞和祖细胞的毒性作用。急性髓细胞白血病治疗进展17GM－CSF预激方案◼有2组较大的随机研究观察在化疗过程中同时应用GM－CSF◼观察对象是55岁以上的AML患者◼一组研究表明GM－CSF能够提高DFS◼另1组研究显示疗效不明显急性髓细胞白血病治疗进展1

8G－CSF预激方案◼有1组较大的随机研究（640例）观察在化疗过程中同时应用G－CSF◼观察对象是初治的青年和中年AML患者◼方案：◼在化疗的－1天至最后应用G－CSF，并用2个疗程；◼蒽环类药物改为疗程的最后3天使用，以免干扰G－CSF对阿糖胞苷这一细胞周期特异性药物的增敏作用

；◼如果WBC超过30×109/L，暂时停用G－CSF，以免导致白细胞淤滞。急性髓细胞白血病治疗进展19G－CSF预激方案的疗效评价◼G－CSF预激组获得CR患者的复发可能性减少，4年DFS提高了9％。◼G－CSF对化疗的增敏作用在中危组（

占72％）尤为明显，表现为OS和DFS的改善。◼CSF预激可以作为一种治疗策略，提高对化疗相对不敏感白血病细胞的杀伤作用和降低复发的危险。急性髓细胞白血病治疗进展20AML患者缓解后治疗◼由原来的长期（1～2年）小剂量维持治疗转变为短时期内（4～6月）的强化治疗。◼这种增加剂量和压

缩时间的化疗是为了清除微小残留病变。急性髓细胞白血病治疗进展21CR后患者面临的选择对于一60岁以下的AML患者，在获得完全缓解后面临着三种选择：◼大剂量强化巩固化疗◼异基因造血干细胞移植◼自体造血干细胞移植急性髓细胞白血病治疗进展

22大剂量强化巩固化疗◼随机临床研究已经肯定了大剂量阿糖胞苷在巩固治疗中的价值，能够改善CR1年轻患者无病生存，多次使用可能效果更好。◼4年OS为30～40％。◼美国癌症和白血病B组（CALGB）的方案：◼阿糖胞苷3g/m2，静脉点滴3小时，每12小时一次，第1、3、5天，一个疗程共6

个剂量。◼共做4个疗程，◼建议在60岁以下患者使用。急性髓细胞白血病治疗进展23细胞遗传学风险因素影响HDAC治疗后患者的生存情况◼低风险组患者无病生存率为60%◼中等风险组为30%◼高风险组为12%急性髓细胞白血病治疗进展24上海交通大学附

属第一人民医院血液科AML缓解后强化治疗步骤和策略◼“3＋7”方案诱导缓解◼原方案巩固治疗1次◼一个疗程中剂量阿糖胞苷1.5-2.0g,q12h,qd×3天◼三个疗程大剂量阿糖胞苷3.0g,q12h,

qod×3天◼化疗停止2～3月后应用IL－2急性髓细胞白血病治疗进展25造血干细胞移植在选择HSCT作为巩固治疗的时候应当重点考虑三个因素：◼患者年龄◼细胞遗传学危险度◼获得CR的时间急性髓细胞白血病治疗进展26根据供体的不同，HSCT可分为：◼同基因(Sy

ngeneic)：指同卵双胎，供受者基因型完全相同。◼异基因(Allogeneic)：非同卵双胎，人类白细胞抗原（HLA）相合。◼自体(Autologous)：大剂量化疗后自体解救措施。急性髓细胞白血病治疗进展

27根据造血干细胞来源的不同，HSCT分为：◼骨髓移植1～3×108有核细胞/kg◼外周血干细胞移植>2×106CD34+细胞/kg◼脐带血干细胞移植>2～3×107有核细胞/kg急性髓细胞白血病治疗进展28异基因造血干细胞移植◼优势◼能够明显降低白血

病的复发◼目前最好的抗白血病治疗◼主要问题◼缺乏合适的供者◼高的早期死亡率◼免疫抑制造成的长期并发症急性髓细胞白血病治疗进展29扩大alloSCT供者来源◼无关供者◼脐血◼HLA半相合急性髓细胞白血病治疗进展30降低alloSCT的早期

死亡率◼合理地选择病人◼确定适当的移植时间◼改善支持治疗急性髓细胞白血病治疗进展31合理地选择病人◼移植相关死亡率主要与患者的年龄有关◼正在研究和观察减低毒性的alloSCT，是AML治疗中最引人注目的变革。急性髓细胞白血病治疗进展32移植的时间对alloSCT的结果影响AML

患者接受HLA相合同胞供者的alloSCT，DFS：◼CR1：45～70%◼早期复发或CR2：20～35%◼难治或晚期患者：10～15%◼诱导治疗失败后直接进行移植：21～43%。急性髓细胞白血病治疗进展33无关供者移

植◼分子生物学供者配型的改进有望提高MUD移植的效果◼MUD移植目前主要用于高危AML患者：◼预后不良组CR1◼CR2或CR3◼早期复发急性髓细胞白血病治疗进展34减低强度预处理移植名称◼“Mini”-transplants◼“Micro”-tran

splants◼Non-myeloablativetransplants◼Reducedintensityconditioningtransplants急性髓细胞白血病治疗进展35RIC移植原理◼目的：不是采用细胞毒性治疗清除肿瘤或破坏宿主的造血，而是通过免疫介导的

移植物抗白血病作用。◼移植过程中免疫抑制作用：◼最初的预处理——最为重要◼移植物中细胞成分◼移植后排斥的预防◼供者淋巴细胞输注的应用急性髓细胞白血病治疗进展36减低强度预处理移植适应症◼年龄较大患者◼移植相关死亡高危患者◼真正意义上的RI

C移植仅适用于肿瘤细胞负荷较低的病人◼经济条件欠佳患者急性髓细胞白血病治疗进展37自体造血干细胞移植◼自体移植的死亡率较异基因移植低◼复发率较高◼体外净化的作用仍然不是很明确◼在AML治疗中的作用争论较大急性髓细胞白血病治疗进展38病人的选择和移植的时间对autoSCT

的结果DFS影响◼CR1◼未净化患者：34～57%◼净化患者：为40～76%◼CR2或CR3：20～40%急性髓细胞白血病治疗进展39自体HSCT实施◼自体移植主要是作为CR1后巩固治疗的手段之一◼在采集G－

CSF动员的PBSC前一般给予1～2个疗程的大剂量Ara-C巩固治疗◼尽量降低体内白血病细胞的负荷◼减少PBSC移植物的污染◼达到体内净化的目的◼为了能够采集到足够的造血前体细胞，建议在采集PBSC前的巩固治疗不超过2个疗程。急性髓细胞白血病治疗进

展40上海交通大学附属第一人民医院血液科APBSCT治疗AML步骤和策略◼“3＋7”方案诱导缓解◼原方案巩固治疗1次◼中剂量阿糖胞苷（1.5-2.0g,q12h,qd×3天）＋替尼泊甙（100mg,qd×3天）◼大剂量阿糖胞苷＋细胞因子进行外周血干细胞动员、采集及冷冻保存。◼BuCy方案预处

理◼移植后2～3月应用IL－2急性髓细胞白血病治疗进展41成人急性髓细胞白血病治疗新策略新近研发的特异性靶向治疗药物◼突变的基因◼信号转导途径中的重要蛋白◼细胞表面特异性的抗原急性髓细胞白血病治疗进展42单克隆抗体◼吉妥珠-奥唑米星（Gemtu

zumabozogamicin，GO）是抗CD33的单抗与细胞毒药物卡奇霉素（calicheamicin）化学连接而成。◼在美国FDA已批准在老年AML复发后如不适合行大剂量治疗时可应用，单用治疗老年首次复发的CR率为15

%。◼Mylotarg单独用于老年性白血病初始诱导治疗的CR率在8～23%。与大剂量化疗联合应用时年轻患者CR率可达85%。◼目前有多个协作组正在进行Ⅲ期临床研究，观察在诱导治疗或巩固治疗阶段加用Mylotarg能否提高白血病

的疗效，如能得到肯定的结果，将是一个重大的治疗进展，AML诱导治疗方案将在30多年来首次作出调整。急性髓细胞白血病治疗进展43多药耐药抑制剂◼P-糖蛋白是MDR1基因表达产生的一种细胞膜蛋白，它可将化疗药物从细胞内泵出细胞。该蛋白常表达于老年患者及复发难治的AML患者的白血病细胞，临

床表现为多药耐药；◼尽管多种制剂在体外均可抑制P-糖蛋白，如环孢霉素或PSC-833等，但临床试验均未能改善疗效，部分研究还观察到毒性的增加。◼第二代P-糖蛋白抑制剂如Zosuquidar（LY335979）目前正在进行临床试验，该药与化疗药物联

合应用时不需要降低化疗药物的剂量。急性髓细胞白血病治疗进展44法尼基转移酶抑制剂◼RAS基因的突变与白血病的发病有关，法尼基转移酶抑制剂（FTI）通过将法尼基转移到胞浆膜而阻止RAS的法尼基化，从而影响RAS信号转导

。◼FTI对难治的和初发的AML均有效，疗效与是否有RAS基因的突变无关。而且与法尼基转移酶受抑制程度也无关，提示该药可能另有作用靶点。◼在148例初发的老年（中位年龄73岁）患者，其口服制剂Tipifarnib（Zarnestra）CR率18%

，CR+PR率34%。急性髓细胞白血病治疗进展45组蛋白去乙酰酶（HDACs）抑制剂◼白血病融合蛋白导致的核共阻遏复合体的异常招募是AML复发的机理之一。染色质重塑和随后发生转录沉默涉及到组蛋白翻译后

的修饰，该修饰是通过组蛋白乙酰基转移酶对组蛋白进行乙酰化完成的。而组蛋白去乙酰基酶（HDACs）的作用与之相反并恢复染色质的结构。◼HDAC抑制剂可诱导肿瘤细胞的分化，这一类的新药包括SAHA(suberoylanilidehydr

oxamicacid)、丙戊酸、缩酚酸肽及MS-275等，目前正在进行单药或与其它药物合用的临床试验。急性髓细胞白血病治疗进展46抗新生血管形成药物◼骨髓活检发现与正常骨髓相比，AML患者的骨髓微小血管

密度增高提示新生血管形成明显增多。◼VEGF刺激的白血病细胞生长和增殖以及内源性的VEGF水平的升高往往提示预后不良，目前正在探索以VEGF受体的酪氨酸激酶抑制剂治疗AML的策略。◼初步结果提示对VEGF受体1和2、C-KIT、SCF受体、FLT3等分子磷酸化有抑制作用的一种小分

子物质SU5416对AML有效。◼抗VEGF的抗体，Bevacizumab，在AML化疗后给药是安全的。难治或复发的AML大剂量阿糖胞苷2g/m2+米托蒽醌联合化疗后第8天给予Bevacizumab的Ⅱ期临床试验提示，CR率为33%，

总有效率48%，诱导化疗的死亡率15%。急性髓细胞白血病治疗进展47FLT3及其它酪氨酸激酶抑制剂◼突变致FLT3受体酪氨酸激酶活化在AML中的发生率为30%，并提示预后不良，这一发现促使研发了FLT3特异性的酪氨酸激酶抑制剂，并在体外观察到对白血病细胞的毒性作用。◼正在进行临床试验的FLT3抑

制剂有四种，包括PKC-412（诺华）、CEP-701（Cephalon）、MLN518(Mellennium)、SU11248(SuGen)。在伴激活突变的复发AML患者有效，但疗效一般。40/57

（70%）患者外周血白血病细胞减少50%以上，6例患者骨髓白血病细胞减少50%，目前主要集中于将FLT3抑制剂与化疗联合应用的研究，◼初步研究发现另一种酪氨酸酶抑制剂格列卫对于C-KIT阳性的AML有效（化疗耐药的21例患者2

例CR，轻微反应2例，1例无白血病证据）。急性髓细胞白血病治疗进展48凋亡抑制因子拮抗剂◼凋亡抑制蛋白BCL-2的过表达可以阻止肿瘤细胞凋亡，AML患者BCL-2高表达提示预后不良。◼在体外用反义寡核苷酸降低BCL-2的表达水平可以提高AML细

胞系对化疗的敏感性。◼BCL-2反义寡核苷酸的Ⅰ期临床试验结果表明，20例复发难治的AML8例有效。联合应用了BCL-2反义寡核苷酸和化疗，26例患者中10例（45%）获得CR，无特殊的毒性反应。◼目前CALGB正在进行Ⅲ临床试验以评价BCL-2反义寡核苷酸

在诱导治疗和巩固治疗中的地位。急性髓细胞白血病治疗进展49脱氧核糖核酸类似物◼为了探索较现有核苷类似物（氟达拉宾和克拉曲滨）更具优越性的药物，研究人员合成了克罗法拉滨。◼在一治疗复发难治AML及其它血液系统恶性疾病患者的Ⅱ期临床试验中，总

有效率为48%，CR率为32%]。◼随后的治疗复发难治白血病（主要是AML）的Ⅰ/Ⅱ期试验中，将克罗法拉滨与阿糖胞苷联合以提高细胞内三磷酸阿糖胞苷的蓄积量，总反应率38%，CR率为22%。◼Burnett等用克罗法拉滨单药治疗了24例不适宜采用大剂量化疗的初治的

老年AML患者，CR率为60%，尽管该组患者中大部分患者的细胞遗传学分类属中等危险性，因而可能较一般的老年患者有较好的疗效。急性髓细胞白血病治疗进展50急性髓细胞白血病治疗进展51