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甲型H1N1流感的抗病毒治疗◼李兴旺◼北京地坛医院感染性疾病诊治中心甲型H1N1的抗病毒治疗1流感病毒结构◼RNA片断◼HA(血凝素)使病毒黏附于细胞表面◼NA(神经氨酸酶)，使新的病毒颗粒从细胞释放甲型H1N1的抗病毒

治疗2TheDrugTargets甲型H1N1的抗病毒治疗3神经氨酸酶抑制剂作用机制抑制病毒从已感染的呼吸道上皮细胞中释放甲型H1N1的抗病毒治疗4病毒耐药的产生•流感病毒复制时产生错误（突变）•如果突变未造成任何缺

陷，突变株可成为新的优势株＝自发耐药•如果病毒暴露于药物，突变影响药物结合则将产生生长优势＝药物选择性耐药•当病毒量增加时，分离出耐药株的几率增加。例如儿童——为社区流感播散的主要来源。•病毒长期暴露于药物——例如：免疫抑制状态X甲型H1N1的抗病毒治疗5抗病毒药物简介◼神经氨酸酶

抑制剂(NeuraminidaseInhibitors）❑奥司他韦Oseltamivir❑扎那米韦Zanamivir◼M2离子通道抑制剂(M2Inhibitors)❑金刚烷胺Amantadine❑金刚乙胺Rimantadine由于病毒对M2抑制剂产生耐药性过快，严重限制了其疗效，目前较少使用。甲

型H1N1的抗病毒治疗6◼症状初起48小时内给予治疗，与临床结果的改善呈现密切相关性。◼患有基础性疾病，可增加罹患更为严重疾病风险的病人，出现症状后尽快接受治疗，不必等待实验室结果。◼重症病人或病情出现恶化的病人，即

便开始的晚也要给予治疗。WHO：抗病毒药物的使用时机/WHOguidelinesforPharmacologicalManagementofPandemic(H1N1)2009InfluenzaandotherInfluenzav

iruses.甲型H1N1的抗病毒治疗7抗病毒药物的选择快速抗原检测或其他检测主导流行的病毒首选药物次选药物未作或阴性，临床疑诊流感H1N1或未知扎那米韦奥司他韦或金刚乙胺未作或阴性，临床疑诊流感H3N2or乙型奥司他韦或扎那米韦无甲型阳性H1N1或未知扎那米韦奥司他

韦或金刚乙胺甲型阳性H3N2or乙型奥司他韦或扎那米韦无乙型阳性任何分型奥司他韦或扎那米韦无甲型＋乙型阳性H1N1或未知扎那米韦奥司他韦或金刚乙胺甲型＋乙型阳性H3N2或乙型奥司他韦或扎那米韦无美国疾病控制与预防中心（CDC）推荐：甲型H1N1的抗病毒治疗8WH

O：抗病毒药物的适用人群人群2009甲型H1N1流感多种甲型流感病毒亚型同时流行或不同耐药情况的病毒同时流行散发的人畜共患甲型病毒（包括H5N1）轻中度非复杂性临床表现风险人群a奥司他韦或扎那米韦扎那米韦或奥司他韦加M2抑制剂b奥司他韦或扎那米韦除上的非风险人群c

无须使用无须使用奥司他韦a.婴儿、儿童（<5岁）、老年（>65岁）、医疗护理人员、孕妇、有慢性合并症的患者例如心血管、呼吸道、肝胆系统疾病、糖尿病、恶性肿瘤相关的免疫抑制状态、HIV感染及其他疾病。b.金刚烷胺不应用于

孕妇。c.所有上述情况以外的人群。WHOguidelinesforPharmacologicalManagementofPandemic(H1N1)2009InfluenzaandotherInfluenzaviruses.WHOguidelinesf

orPharmacologicalManagementofPandemic(H1N1)2009InfluenzaandotherInfluenzaviruses.甲型H1N1的抗病毒治疗9WHO：抗病毒药物的适用人群人群2009甲型H1N1流感多种甲型流感病毒亚型同时流行或

不同耐药情况的病毒同时流行散发的人畜共患甲型病毒（包括H5N1）重症或进展性的临床表现d风险人群a奥司他韦或扎那米韦（在奥司他韦耐药或无法使用奥司他韦的情况下使用）扎那米韦或奥司他韦加M2抑制剂b奥司他韦加M2

抑制剂除上的非风险人群ca.婴儿、儿童（<5岁）、老年（>65岁）、医疗护理人员、孕妇、有慢性合并症的患者例如心血管、呼吸道、肝胆系统疾病、糖尿病、恶性肿瘤相关的免疫抑制状态、HIV感染及其他疾病。b.金刚烷胺不应用于孕妇。c.所有上述情况以外的人群。d.定义见下页，包含须住院治疗的病

人。WHOguidelinesforPharmacologicalManagementofPandemic(H1N1)2009InfluenzaandotherInfluenzaviruses.甲型H1

N1的抗病毒治疗10奥司他韦，达菲Oseltamivir，Tamiflu甲型H1N1的抗病毒治疗11奥司他韦◼III期临床试验❑从出现临床症状后开始用磷酸奥司他韦治疗，不超过60小时。❑治疗显著缩短了流感症状

和体征持续的时间，最多时减少45小时。❑与安慰剂对照，疾病的严重程度减轻大约40%。❑减少与抗生素治疗流感相关的并发症的发生率，在健康年轻成年人群减少50%，老年人群减少75%。这些并发症包括气管炎、肺炎和鼻窦炎。甲型H1N1的抗病毒治疗12奥司他韦◼胶囊，口服，连续5天

◼成人：75mgbidpo◼儿童：<15kg，30mgbidpo15-23kg，45mgbidpo23-40kg，60mgbidpo>40kg，75mgbidpo甲型H1N1的抗病毒治疗13RecommendedDoses*forInfantsLessthan1yearofageUsi

ngTamifluOralSuspensionAgeDose(mg)VolumeperDose(12mg/mL)TreatmentDoseRequired(for5days)ProphylaxisDose

Required(for10days)6-11months25mg2mL2mLtwicedaily2mLoncedaily3-5months20mg1.6mL1.6mLtwicedaily1.6mLoncedaily<3months12mg1.

0mL1.0mLtwicedailyNotrecommendedunlesscritical*DosesrecommendedfortreatmentofinfantsintheFDAEmergencyUseAuthorizationarebasedondatafrom

anongoingNIHstudyevaluatingtreatmentdosesof3.0to3.5mg/kgtwicedaily.甲型H1N1的抗病毒治疗14奥司他韦◼肾功能不全❑肌酐清除率大于30mL/分者，不必调整剂量。❑肌酐清除率小于3

0mL/分者，推荐使用剂量降为每次1粒，每日1次，共5天。甲型H1N1的抗病毒治疗15奥司他韦◼不良反应❑报告最多的不良反应是恶心和呕吐。症状是一过性的，常在服用第一剂时发生。❑绝大多数的不良反应没有导致患者停用研究药物。❑极少数有

神经精神系统反应。◼禁忌症❑对磷酸奥司他韦或药物的任何成分过敏者禁用。甲型H1N1的抗病毒治疗16ClinicalAEPreferredTermTamiflu(N=903)Placebo/NotTreated(N=660)Anxiety10BalanceimpairedNOS01Con

fusion01Hallucinations21Headache35(4%)34(5%)Insomnia21Migraine02Moodswings01Nervousbreakdown10Nightmares14Psychiatricdisorder10Tastedist

urbance01Vasovagalattack10TotalPatientswithNeuropsychAEs44(5%)44(7%)IntegratedNeuropsychiatricAdverseEventsinPediatricPatientsinCli

nicalTrialsofTamiflu(1-18yearsofage)甲型H1N1的抗病毒治疗17自发的H1N1奥司他韦耐药北半球冬季2007–845%26%67%甲型H1N1的抗病毒治疗18自发的H1N1奥司他韦耐药南半球冬季2008–9100%93%

50-80%2009年1月>95%2009年1月>90%甲型H1N1的抗病毒治疗19扎那米韦◼药代❑口腔吸入本品10mg后，1～2h内4%～17%的药物被全身吸收，药物峰浓度范围17～142ng.ml-1，药时曲线下面积为111～1364ng.h.ml-1。❑血

浆蛋白结合率低于10%。❑药物以原形在24h内由肾排出，❑血清半衰期为2.5～5.1h不等。总清除率为2.5～10.9L/h。甲型H1N1的抗病毒治疗20扎那米韦◼不良反应❑对哮喘或慢性阻滞性肺疾病患者治疗无效甚至可能引起危险。❑其它不良反应包括：头痛腹泄恶心呕吐眩晕等发生率低于2%多为轻度

反应。◼禁忌症❑禁用于对本品过敏的病人。甲型H1N1的抗病毒治疗21扎那米韦◼吸入粉雾剂，经口吸入，连续5天。◼成人：10mgbid（每日两次，每次两吸）。◼儿童：10mgbid（每日两次，每次两吸）。◼肝肾功能不全，无须调整剂量。甲型

H1N1的抗病毒治疗22使用步骤（1/4）：◼装药❑脱去蓝色外壳，拉出白色吸嘴❑按压滑盘两侧锁扣(有突起条纹)，拉出滑盘❑装入泡囊至灰色转轮，推回原位（旋达碟）打开蓝色外壳拉出吸嘴按压锁扣，取出滑盘锁扣装入药碟（旋达碟）甲型H1N1的抗病毒治疗23使用步骤（2/4）：◼破药❑保持吸纳器水

平。❑拉起半圆形翻盖，刺破药囊（药囊两面）。❑继续保持水平，活边翻盖放回原位。保持吸纳器水平完全地拉起翻盖再使翻盖复位卡紧甲型H1N1的抗病毒治疗24使用步骤（3/4）：◼吸药❑白色吸嘴放入口中（不要堵住两侧小孔）。❑深长吸气。❑屏

气（不要呼气），防止药粉呼出。先呼气再平稳而深长地吸入甲型H1N1的抗病毒治疗25使用步骤（4/4）：◼再吸药❑拉动滑盘（咔），不要按两侧锁扣，防止将滑盘拉出吸纳器。❑推回滑盘（哒），旋达碟转至下一个药囊。❑重复刺破药囊、吸药动作。拉动滑盘再推回原

位，使旋达碟转动到下一个药囊甲型H1N1的抗病毒治疗26扎那米韦◼日本：78例年龄<15岁的儿科患者+ve快速诊断+ve咽拭子。检测治疗前和治疗后样本中的耐药病毒。(PYates,GSKUKpersonal

communication)◼从2007/2008年日本流感季节研究中接受扎那米韦治疗的78例儿童中的64例分离出的病毒样本，除1例以外，其他仍对扎那米韦完全敏感。◼1例患者中分离出的病毒对扎那米韦耐药，但这仅见于培养后的治疗前样本，未见于拭子中，因此可能是

病毒传代后发生的耐药。◼这些结果与既往显示治疗后未出现耐药病毒的扎那米韦研究结果一致。甲型H1N1的抗病毒治疗27扎那米韦◼尚未从扎那米韦治疗的免疫功能健全患者中分离出耐药病毒。◼从1例扎那米韦治疗的免疫功能受损患者中分离出耐药

病毒。◼流感的实验室毒株中曾产生耐药病毒。甲型H1N1的抗病毒治疗28抗病毒药物治疗之小结◼一般病例❑临床经过温和，可不必应用。❑延缓耐药。❑降低不良反应发生率。◼重症高危人群❑常规使用。◼重症或危重症病例❑尽早使用，重症加倍。❑病程大于48小时仍可应用。甲型H1N1的抗病毒治疗29甲型H1

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