【文档说明】继发性甲旁亢治疗的思考-溉纯和胜普乐的临床有效性课件.pptx，共(32)页，3.242 MB，由小橙橙上传

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SHPT治疗的思考--溉纯®及胜普乐®的临床有效性内容⚫国内SHPT治疗挑战及目标⚫PTH药物治疗的选择-溉纯®vs口服骨化三醇-胜普乐®⚫总结2Paricalcitol:ASelectiveVDRAintheTreatmentofSHPT|10.14.13|CompanyC

onfidential©20132023/5/43继发性甲状旁腺功能亢进（SHPT）的危害达标患者%27%51%44%62%8%26.6%39.6%38.5%0%0%0102030405060708090100PTHCaPCaxP所有4DOPPS,N=3450例患者中国人群中国ESRD患者S

HPT治疗达标率低1.KimJ,etal.JASN.2003;14:269A.2.KongX,etal.BMCNephrol.2012Sep21;13:116.4孤立的单个指标并不能反映全部情况(EVOLVE)Kalantar-ZadehK,etal.KidneyInt

Sup–pl2010;117:S1021需要综合评估为取得最佳效果，我们应该专注哪些指标？5SHPT治疗目标：PTH、Ca、P阶段CKD5D期PTHKDIGO：维持在正常值上限2–9倍范围KDOQI：150-300pg/ml中国指南：

维持在正常值上限2–9倍CaKDIGO：维持正常范围KDOQI：8.4-9.5mg/dL(2.10-2.37mmol/L)中国指南：2.1-2.5mmol/LPKDIGO：尽量接近正常范围KDOQI：3.5-5.5mg/d

L(1.13-1.78mmol/L)中国指南：1.13-1.78mmol/LKDIGO.KidInt.2009;76(Suppl113):S1-S130；K/DOQI.AmJKidneyDis.2003(suppl3):S1-S170慢性肾脏病-矿物质和骨异常诊治指导

.中华肾脏病杂志.2014(Z1):1-6967RegidorDL,etal.JAmSocNephrol.2008Nov;19(11):2193-203.1.510.90.81st2nd3rd4th5th6th7th8th9t

h10thPTH和碱性磷酸酶的十分位数全因死亡相关风险碱性磷酸酶全段PTHAP正常范围40-120IU/L目标骨转化率较低的骨转化率SHPT治疗目标：碱性磷酸酶为取得最佳效果，我们应该综合评估，兼顾治疗⚫甲状旁腺激素⚫磷⚫钙⚫碱性磷酸酶/骨碱性磷

酸酶⚫骨组织形态学⚫维生素D内容⚫国内SHPT治疗挑战及目标⚫PTH药物治疗的选择-溉纯®vs口服骨化三醇-胜普乐®⚫总结9如何综合评估国内PTH治疗药物？1.口服骨化三醇2.溉纯®（静脉骨化三醇）3.选择性维生素D受体

激动剂（胜普乐®）/即将上市拟钙剂口服骨化三醇溉纯胜普乐控制不佳控制不佳控制不佳PTH>300or600pg/dL甲旁切除术拟钙剂10Paricalcitol:ASelectiveVDRAintheTreatm

entofSHPT|10.14.13|CompanyConfidential©2013与口服制剂比较，溉纯®药代动力学更具优势•与口服制剂比较,溉纯®血药浓度达峰时间早，峰值浓度提高达四倍以上，更有效作用于维生素D受体，抑制PTH分泌透析治疗的低血钙患者接受2μg溉纯®或等量1,25-(OH)2

D3口服制剂后血清1,25-(OH)2D3水平SlatopolskyE,etal.JClinInvest.1984;74(6):2136-43;AndressDL,AmJkidneyDis.2001;38(suppl5)S41-44尿毒症患者口服骨化三醇静脉骨化三醇Cmax

(2μg,pg/mL)～90～180-700tmax（小时）2-80.08半衰期（小时）13-3816-26溉纯®的药代动力学参数5004003002001000153045602468241,25-(OH)2D3,pg/mL分钟小时静脉骨化三醇口服骨化三醇1,25-(OH)2D32μg

11Paricalcitol:ASelectiveVDRAintheTreatmentofSHPT|10.14.13|CompanyConfidential©2013NationalKidneyFoundation.K/DOQIClinicalPracticeG

uidelinesforBoneMetabolismandDiseaseinChronicKidneyDisease.AmJKidneyDis42:S1-S202,2003(suppl3)静脉间断给予骨化三醇

比每日口服能够更加有效地降低血清PTH的水平。(证据)指南推荐：骨化三醇注射液疗效优于口服制剂荟萃分析对比了静脉与口服骨化三醇治疗对降低iPTH的疗效，结果显示，静脉骨化三醇比口服制剂更能有效降低iPTH水平-2

0口服静脉Indridasonetal.Caravacaetal.Liouetal.FisherandHarris汇总效应规模PageS9612CompanyConfidential©2011Abbott与口服制剂相比，溉纯®有效抑制甲

状旁腺增生TaniguchiM,etal.NephrolDialTransplant.2008;23(11)3662-9.SHPT早期阶段，长期口服骨化三醇治疗患者甲状旁腺总体积显著增大，而静脉骨化三醇治疗患者则无显著变化口服静脉50

00-500甲状旁腺总体积改变值(mm3)P=0.015一项前瞻性随机研究，60例伴iPTH水平在100~300pg/mL每周三次接受血透治疗至少6个月患者随机接受骨化三醇口服或静脉治疗，初始给药方案分别为：口服组0.25

μg，1次/天；静脉组0.5μg，3次/周于血透结束时静脉给予，疗程12个月。口服静脉1000500-0甲状旁腺总体积(mm3)P=0.006治疗前治疗后治疗前治疗后个体数据口服骨化三醇静脉骨化三醇13

Paricalcitol:ASelectiveVDRAintheTreatmentofSHPT|10.14.13|CompanyConfidential©2013溉纯®对于肾性骨病的作用长期静脉注射骨化三醇

治疗(每周三次)可降低骨形成率、成骨细胞的类骨质比例以及纤维化程度AndressDL,etal.NEJM,1989.321:274-9骨形成率(μm2/mm2/天)成骨细胞性类骨质表面积百分比(占总表面积的比例%)纤维化程度(占组织面积

的比例%)**“对于口服骨化三醇难以见效的纤维性骨炎患者或有甲状旁腺切除指征的患者应该首选考虑骨化三醇静脉治疗。”成骨细胞类骨质表面积：立方形的成骨细胞占总表面积的百分比骨内膜纤维化程度：纤维化组织面积占组织面积的百分比骨矿化沉积率：2次四环素标记间的距

离与2次四环素服药间隔时间之比骨形成率：骨矿化沉积率与四环素标记的骨表面积的乘积*治疗前后数值差异p<0.01†10例患者的两次活检前都进行了四环素标记本研究为单治疗组观察研究，共有11例慢性肾功能衰竭合并难治型纤维性骨炎的血透患者接

受静脉骨化三醇注射治疗11.5±1.4月，初始剂量均为1μg每周3次，此后视iPTH水平或血钙浓度调整剂量。16426760500100015002000治疗前治疗后18%9%0%5%10%15%20%治疗前治疗后6.2%3.5%0%2%4%6%8%治疗前治

疗后*14Paricalcitol:ASelectiveVDRAintheTreatmentofSHPT|10.14.13|CompanyConfidential©2013内容⚫国内SHPT治疗挑战及目标⚫PTH药物治疗的选择-溉纯®vs口服骨化三醇-胜普乐®⚫总结15

Paricalcitol:ASelectiveVDRAintheTreatmentofSHPT|10.14.13|CompanyConfidential©2013维生素DF3C●HCl骨化三醇1a,25-二羟维生素D3OHHOOHOHHOOHHOOHHOOH选择性V

DR激动剂拟钙剂模拟内源性VDR激素溉纯®(Calcijex,静脉IV)罗盖全®(Rocaltrol,口服Oral)仿制药(静脉及口服,IV&Oral)治疗慢性肾病引起的SHPT,骨质疏松以及低钙血症激素原(经由肝脏催化激活）

阿法骨化三醇/多西骨化醇1a-羟基维生素D3/D2对分子的支链进行修饰阿法迪三®OneAlpha®Hectorol®治疗慢性肾病引起的SHPT,骨质疏松以及低钙血症帕立骨化醇19-去甲-1a,25-二羟维生素D2对分子的支链和A环进行修饰胜普乐®(Zemplar)治疗慢性肾病引起的SHPT(5期C

KD)西那卡塞钙敏感受体激动剂Sensipar®Mimpara®治疗慢性肾病引起的SHPT(仅5期CKD)溉纯中国说明书；胜普乐中国说明书AbbVieCorporationHectorol[说明书].Cambridge,MA

::GenzymeCorp.;2008.Sensipar[说明书].ThousandOaks,CA:Amgen,Inc;2010.新一代SHPT治疗药物Paricalcitol:ASelectiveVDRA

intheTreatmentofSHPT|10.14.13|CompanyConfidential©2013VDRAs作用的双重机制活性维生素D作用于：⚫VDR（维生素D受体）⚫CaSR（钙敏感受体）降低PTH生成，调节钙、磷和骨骼健康www.natu

re.com/clinicalpracticedoi:10.1038/ncpneph0977*JYao,etal.JASN.16:1300–1309,2005.*甲状旁腺细胞活化的维生素D与VDR结合抑制PTH合成控制甲状旁腺增生抑制PTH分泌上调CaSR帕立骨

化醇不仅能选择性增加VDR在甲状旁腺中的表达，却不增加VDR在肠道中的表达，而且还能增加甲状旁腺中CaSR的表达17Paricalcitol:ASelectiveVDRAintheTreatmentofSH

PT|10.14.13|CompanyConfidential©2013相比安慰剂，胜普乐®治疗显著降低患者的iPTH水平9,MartinKJ,etal.JAmSocNephrol.1998;9(8):1427-32本研究为3项研究

设计完全一致的多中心、安慰剂对照、随机双盲研究的合并分析，共纳入78例接受维持性或间断性血液透析的终末期肾病患者，随机分组接受为期12周的帕立骨化醇（n=40）或安慰剂治疗组（n=38），研究时间为12周。200-20-40-60-8046810212时间（周）iPTH相比基线的

改变百分比%iPTH降低约60%18胜普乐®治疗患者iPTH水平下降更快，更早达到治疗目标11,SpragueSM,etal.KidneyInt.2003;63(4):1483-90帕立骨化醇注射液（n=130）骨化三

醇（n=133）iPTH(pg/mL)时间(周)10008006004002000032168412202428本研究为一项随机双盲的国际多中心研究，共入组263例接受长期血液透析的终末期肾病患者，随机分入帕立骨

化醇或骨化三醇治疗组，治疗时间12~32周。15周降低50%23周降低50%18周达到iPTH100–300pg/mL治疗目标P=0.025未达到iPTH100–300pg/mL治疗目标1912,LlachF,etal.AmJKidneyDis.2001;38(5Suppl5)

:S45-50胜普乐®对骨化三醇治疗无效患者也有良好疗效本研究为一项前瞻性开放标签研究，共入组37例对骨化三醇治疗应答不佳的终末期肾病患者。20将骨化三醇患者转换为胜普乐®治疗后iPTH水平与用药剂量均显著降低基线iPTH水平>800pg/mL帕立骨化醇可有效降低骨化三醇难治患者的P

TH水平•前瞻性开放标签研究，入组血透患者经≥6个月骨化三醇治疗仍为中重度SHPT。患者从骨化三醇转换为帕立骨化醇治疗(按1:3或1:4剂量比例转换)并随访16个月•帕立骨化醇在降低PTH方面具有明确疗效，经16个月治疗后钙磷水平未显著改变

•在iPTH>800or介于600–800pg/mL之间的患者中，每次透析时的平均剂量呈逐渐降低趋势•在两个iPTH水平组中，第16个月时的帕立骨化醇单次透析剂量仅为基线开始时的20%基线iPTH水平600–800pg/mL12,

LlachF,etal.AmJKidneyDis.2001;38(5Suppl5):S45-5021-14%P=0.02213,LundRJ,etal.AmJNephrol.2010;31(2):165-70肠道钙吸收百分比%本研究为一项单中心、双盲、双模拟、随机化、阳性对照、交叉研究，旨在评估

按1:3剂量比例将骨化三醇转换为帕立骨化醇后对患者肠道钙吸收的影响。研究共入组的22例维持性血液透析患者，随机分入AB序贯组（第1阶段6μg帕立骨化醇+安慰剂，第2阶段2μg骨化三醇+安慰剂，每阶段为期14天，期

间间以8天洗脱期）或BA序贯组（第1阶段2μg骨化三醇+安慰剂，第2阶段6μg帕立骨化醇+安慰剂）接受治疗。在具有等效iPTH抑制作用的剂量下…帕立骨化醇治疗患者的肠道钙吸收比骨化三醇治疗患者少14%胜普乐®对肠道钙吸收的影响少于

骨化三醇2214,MittmanN,etal,KidneyInt.2010;78(Suppl117):S33-6骨化三醇帕立骨化醇胜普乐®比骨化三醇引起的不良事件更少本研究为一项单中心交叉研究，先接受骨化三醇治疗至少

一年，然后转入帕立骨化醇治疗（共2年），剂量按照1:3，进行疗效和安全性比较。钙磷乘积>70钙磷乘积>55高磷血症(磷浓度>5.5mg/mL)总事件数高钙血症(钙浓度>10.5mg/mL)050100150200250553921116422518

611169P=0.046P=0.002P=0.03P=0.0005N=59232461/10939/102帕立骨化醇西那卡塞+VDRAiPTH均值（pg/mL）600400100周500300200050101520253057.732.70102030

40506070类别1帕立骨化醇西那卡塞+VDRAp=0.016达到iPTH150-300pg/mL的患者（%）30/5216/49IMPACT研究:胜普乐®治疗iPTH达标率更高更多帕立骨化醇治疗患

者达到KDOQI目标范围，持续稳定控制PTH静脉亚组静脉亚组KettelerMetal.NephrolDialTransplant2012,27(8),3270-3278IMPACT研究:胜普乐®有效剂量逐渐降低帕立骨化醇中位剂量(

μg):6.47.34.1西那卡塞中位剂量(mg):38.851.555.7时间(周)0102030405060iPTH达到KDOQI范围患者(%)平均剂量(µgormg)081628随着治疗进行：帕立骨化醇平均剂量逐渐降低而西那卡塞的平均剂量逐渐增加静脉亚组帕立骨化醇:KD

OQI范围(%)中位剂量(µg)西那卡塞+VDRA:KDOQI范围(%)中位剂量(mg)KettelerMetal.NephrolDialTransplant2012,27(8),3270-3278CozzolinoMe

tal.NephrolDialTransplant2014,29(4),899-90525IMPACT研究:胜普乐®有效降低骨转运生化指标AP:碱性磷酸酶BSAP:骨特异碱性磷酸酶*p<0.05静脉亚组n=53–19.1±6.6*-20-100102030n=51n=50n=50n=5030

.5±6.5–9.3±3.6*21.2±3.6APBSAPAP和BSAP自基线至末次检测值变化(均值IU±SD)帕立骨化醇西那卡塞+VDRAKettelerMetal.NephrolDialTransplant201

2,27(8),3270-3278CozzolinoMetal.NephrolDialTransplant2014,29(4),899-905帕立骨化醇组AP和BSAP显著下降而西那卡塞+VDRA组则升高26IMPACT研究:胜普乐®对钙磷影响更小血Ca均值<8

.4mg/dL或>10.5mg/dL（第21-28周）静脉亚组静脉亚组Ca或Pi均值(mg/dl)帕立骨化醇西那卡塞+VDRA时间（周）钙(Ca)iPTH磷(Pi)1020304050607000/5223/494/520/49p<0.001p=0.11846.9%7.7%患

者比例低钙血症高钙血症帕立骨化醇西那卡塞+VDRAKettelerMetal.NephrolDialTransplant2012,27(8),3270-3278CozzolinoMetal.NephrolDialTransplant29(4),899-905(2014)27TengM

,etal.NEnglJMed.2003;349(5):446-56生存率%时间(月)胜普乐®治疗给患者带来更多生存获益1008060400510152025303540P<0.001骨化三醇(n=38378)Kaplan-Meie

r生存曲线：在随访期内维持帕立骨化醇或骨化三醇治疗的患者的生存率。本研究为美国36个月长期血液透析患者的回顾性队列研究。帕立骨化醇组3年生存优势比骨化三醇组高16%。生存率优势在12个月时即表现出显著性差异帕立骨化醇(n=29021)生存率差异在12个月后持续增加相比骨化三醇治

疗患者…帕立骨化醇治疗患者的3年生存优势增加16%28SchumockGTetal.NephronClinPract,2011,117(2),c151-9•帕立骨化醇组PTx发生率相比西那卡塞组降低74%•帕立骨化醇组从开始药物治疗到PTx的时间数值上比西那卡塞组更长(5

35天VS443天,p=0.377)•根据Cox比例风险模型校正年龄、性别、肥胖、明显不同的合并症和血透时间后，帕立骨化醇组校正后的PTX风险比西那卡塞降低79%帕立骨化醇(n=1,387)西那卡塞(n=1,317)时间（天）从治疗开始到PTX的时间帕立骨化醇长期治疗降低PTx发生率达

79%一项回顾性队列研究（2001-2007）PTx：甲状旁腺切除术29内容⚫国内SHPT治疗挑战及目标⚫PTH药物治疗的选择-溉纯®vs口服骨化三醇-胜普乐®⚫总结30总结⚫SHPT治疗须关注PTH、Ca、P、A

LP目标水平的全面控制，综合评估⚫对于血透患者，溉纯®治疗优于口服制剂，有效降低PTH，对肠道钙磷吸收影响小，减少甲状旁腺增生，改善骨病⚫胜普乐®通过双重作用机制直接针对SHPT的病因，选择作用于甲状旁腺，更有效降低PTH，改善骨转运指标

，降低手术风险，长期获益更多31谢谢！32