【文档说明】核苷酸的代谢医学课件.ppt，共(71)页，3.954 MB，由小橙橙上传

转载请保留链接：https://www.ichengzhen.cn/view-248403.html

以下为本文档部分文字说明：

核苷酸代谢MetabolismofNucleotides一、核苷酸的生物学功用1、作为核酸合成的原料（最主要的功能）2、体内能量的利用形式：ATP、GTP、UTP、CTP3、活化中间代谢产物：UDP-葡萄糖:糖原合成CDP-二脂酰甘油:磷脂合成GTP为蛋白质合成4、组成辅

酶:CoA/FAD/NAD+/NADP+5、参与代谢和生理调节：ATP/ADP/AMP,第二信使cAMP、cGMP、ppGpp体内核苷酸主要是5‘-核苷酸Componentsofcofactors维生素PP（B5）维

生素B2维生素B3食物核蛋白蛋白质核酸(RNA及DNA)核苷酸核苷磷酸碱基戊糖核苷酶胃酸胰核酸酶胰、肠核苷酸酶1-磷酸戊糖核苷酸磷酸化酶核苷酸磷酸化酶：存在广泛，反应可逆核苷酶：只存在于植物，微生物，不可逆，只水解R

NA利用所学知识评价核酸饮料的“营养价值”排出很少利用二、核酸的解聚作用核酸的解聚作用◼核酸酶：水解连接核苷酸之间的磷酸二酯键。磷酸二酯酶只作用于RNA：核糖核酸酶只作用于DNA：脱氧核糖核酸酶◆碱基分解的特点人体内嘌呤分解代谢特点1、氧化降解，环不打破;2

、最终产物:尿酸;3、嘌呤代谢障碍:痛风症人体内嘧啶分解代谢特点1、还原降解，环被打破2、产物可汇入糖代谢腺苷酸脱氨主要在核苷酸或核苷水平，鸟苷酸脱氨主要在碱基水平脱氨脱氨脱氨脱氨脱氨脱氨(一)嘌呤的分解代谢腺苷酸脱氨主要在核苷酸或核苷水平，鸟苷酸脱氨主要在碱基水平脱氨脱氨脱氨脱氨脱氨脱氨(一

)嘌呤的分解代谢次黄嘌呤黄嘌呤尿酸黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶尿囊素尿素灵长类，鸟类、爬虫类、软体动物、昆虫哺乳动物（灵长类除外）、腹足类大多数鱼类、两栖类、淡水瓣鳃类嘌呤的分解代谢痛风症⚫痛风症患者由于体内嘌

呤核苷酸分解代谢异常，可致血中尿酸水平升高，以尿酸钠晶体沉积于软骨、关节、软组织及肾脏，临床上表现为皮下结节，关节疼痛等。别嘌呤醇:（自杀性作用物）可治疗痛风症，因别嘌呤醇与次黄嘌呤结构相似，（1）可抑制黄嘌呤氧化酶,从而抑制尿酸生成。（2）别

嘌呤醇可与PRPP反应生成别嘌呤核苷酸,一方面消耗PRPP，另一方面可反馈抑制嘌呤核苷酸从头合成的酶而使嘌呤核苷酸的合成减少。鸟嘌呤次黄嘌呤黄嘌呤尿酸黄嘌呤氧化酶别嘌呤醇痛风症的治疗机制腺嘌呤别嘌呤醇核苷酸嘌呤核苷酸从头合成减少减少抑

制抑制抑制黄嘌呤溶解度更低？外排痛风症痛风是尿酸过量产生或尿酸排泄不充分引起的尿酸堆积造成的,尿酸结晶堆积在软骨,软组织,肾脏以及关节处.在关节处的沉积会造成剧烈的疼痛.饮食以肉食为主的人,与饮食以米饭为主的人相比,哪种人发生痛

风的可能性大为什么解析:以肉食为主的人发生痛风的可能性大.由于痛风是尿酸产生过多引起的,而尿酸是人体内嘌呤分解代谢的终产物,由于氨基酸是嘌呤和嘧啶合成的前体物质,因此以富含蛋白质的肉食为主的人更易患痛风,同时也易患尿结石

.胞嘧啶NH3尿嘧啶二氢尿嘧啶H2OCO2+NH3β-丙氨酸胸腺嘧啶β-脲基异丁酸β-氨基异丁酸H2O丙二酸单酰CoA乙酰CoATCA肝尿素甲基丙二酸单酰CoA琥珀酰CoATCA糖异生(二）嘧啶碱基的分解代谢嘧啶碱基分解的还原途

径三、核糖核苷酸的合成代谢⚫从头合成途径(denovosynthesispathway)补救合成途径(salvagesynthesispathway)利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及CO2等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成核糖核苷酸的途径利用体内游离的嘌呤或嘌呤核苷，经过简单的反应

，合成核糖核苷酸的过程核苷酸合成的两条途径核苷酸的合成原料从头合成途径：(肝脏.小肠粘膜)嘌呤核苷酸的从头合成途径是指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及二氧化碳等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘌呤核苷酸的途径。肝

是体内从头合成嘌呤核苷酸的主要器官，其次是小肠和胸腺，而脑、骨髓则无法进行此合成途径。（一）嘌呤核苷酸的从头合成1.定义2.合成部位嘌呤核苷酸的从头合成（3）、从头合成途径的原料谷氨酰胺：提供NH3天冬氨酸：提供NH3甘氨酸：全部参与一碳单位、5’-磷酸核糖：来自PPP途径ATP、

和CO2、还参与嘧啶合成动物哪些合成过程需要CO2？CO2甲酰基（N5,N10-CH=FH4）甲酰基（N10-CHOFH4）天冬氨酸谷氨酰胺（酰胺基）甘氨酸（4）嘌呤碱合成的元素来源甘氨当中站,谷氮一碳坐两边左上开天门，头上顶着CO2◆嘌呤核苷酸

是在磷酸核糖分子上逐步合成的◆首先合成的嘌呤核苷酸是次黄嘌呤核苷酸（IMP），不是先合成游离嘌呤◆关键酶：PRPP合成酶、酰胺转移酶◆合成部位：肝、小肠粘膜、胸腺组织胞液中是耗能反应IMP的合成需5个ATP，6个高能磷酸键AM

P或GMP的合成又需1个ATP。（5）、从头合成途径的特点(6)IMP合成的途径概述11步反应R-5-P（5-磷酸核糖）PP-1-R-5-P（PRPP)（磷酸核糖焦磷酸）•谷氨酰胺——酰胺基N•N10——甲酰四氢叶酸•天冬

氨酸——α-氨基N•甘氨酸•二氧化碳次黄嘌呤核苷酸（IMP）H2N-1-R-5´-P（PRA)（5´-磷酸核糖胺）ATPAMPPRPP合成酶（PRPPK）①谷氨酰胺谷氨酸酰胺转移酶(GPAT)②③～11磷酸核糖基焦磷酸（PRPP）PRPP是5-

磷酸核糖的活性供体（1）参与核苷酸的合成（2）也参与His和Trp的合成嘌呤核苷酸的全程合成（反应1）PRPP转酰胺酶构象由α–构型转变为β–构型5-磷酸核糖胺(PRA)嘌呤核苷酸的全程合成（反应2）甘氨酰胺核苷酸(GAR)甘氨酰胺核苷酸合成酶嘌呤

核苷酸的全程合成（反应3）甘氨酰胺核苷酸+N5N10-甲川FH4+H2O→甲酰甘氨酰胺核苷酸+FH4甘氨酰胺核苷酸转甲酰基酶嘌呤核苷酸的全程合成（反应4）甲酰甘氨酰胺核苷酸+Gln+ATP+H2O→甲酰甘氨

脒核苷酸+Glu+ADP+pi此步反应受重氮丝氨酸和6-重氮-5-氧-正亮氨酸不可逆抑制，这两种抗菌素与Gln有类似结构。甲酰甘氨脒核苷酸合成酶嘌呤核苷酸的全程合成（反应5）甲酰甘氨脒核苷酸+ATP→5-氨基咪唑核苷酸+ADP+Pi（

1）~（5）第一阶段，合成第一个环氨基咪唑核苷酸合成酶嘌呤核苷酸的全程合成（反应6）5-氨基咪唑核苷酸+CO2→5-氨基咪唑-4羧酸核苷酸氨基咪唑核苷酸羧化酶嘌呤核苷酸的全程合成（反应7）5-氨基咪唑-4-羧酸核苷酸+Asp+ATP→5-氨基咪唑4-（N-

琥珀基）氨甲酰核苷酸氨基咪唑琥珀基氨甲酰核苷酸合成酶嘌呤核苷酸的全程合成（反应8）5-氨基咪唑-4-氨甲酰核苷酸延胡索酸5-氨基咪唑-4-（N-琥珀基）氨甲酰核苷酸→5-氨基咪唑-4-氨甲酰核苷酸+延胡索酸腺苷酸琥珀酸裂解酶嘌呤核苷酸

的全程合成（反应9）5-氨基咪唑-4-氨甲酰核苷酸+N10-甲酰FH4→5-甲酰胺基咪唑-4-氨甲酰核苷酸+FH4氨基咪唑氨甲酰核苷酸转甲酰基酶嘌呤核苷酸的全程合成（反应10）5-甲酰胺基咪唑-4-氨甲酰核苷酸→次黄嘌呤核苷酸+H2O次黄嘌呤核苷酸环水解酶lM

P是合成其他嘌呤核苷酸之前体物(7)腺苷酸及鸟苷酸的合成：H2O+NAD+XMPIMP脱氢酶NADH+H+Asp+GTPIMPAMP-S腺苷酸代琥珀酸合成酶GDP+PiGln+ATPGMP鸟苷酸合成酶Glu+AMP+PPiAMP

腺苷酸代琥珀酸裂解酶延胡索酸腺苷酸及鸟苷酸的合成：◼IMP在腺苷酸代琥珀酸合成酶的催化下，由天冬氨酸提供氨基合成腺苷酸代琥珀酸（AMP-S），然后裂解产生腺苷酸（AMP）。◼IMP也可在IMP脱氢酶的催化下，以NAD+为受氢体，脱氢氧化为黄苷酸（XMP），后者再在鸟苷酸合成酶催化下，由谷

氨酰胺提供氨基合成鸟苷酸（GMP）。(8)嘌呤核苷酸从头合成的调节反馈调节和交叉调节:IMP途径的调节主要在合成的前二步反应，即催化PRPP和PRA的生成。PRPP合成酶、酰胺转移酶正性调节:指促进嘌呤核苷酸合成的调节。负性调节:是指抑制

嘌呤核苷酸合成的调节。正性调节表现为前后两端调节前端正性调节：两个关键酶的促进作用。核糖磷酸焦磷酸激酶和磷酸核糖酰胺转移酶：底物ATP、5’-磷酸核糖和PRPP促进其活性，增加IMP的合成。后端正性调节：由AT

P促进GMP合成酶；由GTP促进腺苷酸代琥珀酸合成酶增加GTP和ATP的合成。嘌呤核苷酸从头合成的调节2、嘌呤核苷酸的补救合成途径（1）定义：利用体内游离的嘌呤或嘌呤核苷，经过简单的反应合成嘌呤核苷酸的过程（2）参与补救合成的酶腺嘌呤磷酸核糖转移酶(a

deninephosphoribosyltransferase,APRT)次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(hypoxanthine-guaninephosphoribosyltransferase,HGP

RT)腺苷激酶(adenosinekinase)phosphoribosyltransferase,主要（3）嘌呤核苷酸的补救合成反应腺嘌呤+PRPPAMP+PPi次黄嘌呤+PRPPIMP+PPi鸟嘌呤+P

RPPGMP+PPiAPRTHGPRTHGPRT腺嘌呤核苷AMP腺苷激酶ATPADP次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶腺嘌呤磷酸核糖转移酶碱基水平起点主要核苷水平起点（4）嘌呤核苷酸的补救合成意义补救合成节省能量和一些氨基酸的消耗。自毁容貌综合症（Le

sch-Nyhan）是由于缺乏HGPRT而产生的嘌呤核苷酸代谢病。HGPRT广泛存在于人类各组织的胞浆中，以脑组织中含量最多缺乏补救途径会引起嘌呤核苷酸合成速度降低，结果大量积累尿酸，并导致肾结石和痛风。（4）嘌呤核苷酸的补救合成意义

ThepurinenucleotidecycleThepurinenucleotidecycleforanapleroticreplenishmentofcitricacidcycleintermediatesin

skeletalmuscle（二）嘧啶核苷酸合成途径1、嘧啶核苷酸从头合成途径（1）定义嘧啶核苷酸的从头合成是指利用磷酸核糖、氨基酸、二氧化碳及一碳单位等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘧啶核苷酸的途径。（2）合成部位主要是肝细胞胞液（3）从头合成原料：天

冬氨酸、谷氨酰胺、CO2NCNCCC123456AspCO2Gln（4）嘧啶核苷酸从头合成的特点1）嘧啶环先组装好，然后再与核糖磷酸结合，形成嘧啶核苷酸。2）先形成的是尿苷酸(或乳清苷酸）？3）胞嘧啶核苷酸则是从尿苷三磷酸的水平上由Gln提供氨基转变而成。(5)嘧啶核苷酸从头合成途径（

1）尿嘧啶核苷酸的合成Gln+HCO3-+2ATP氨甲酰磷酸+Glu+2ADP+Pi氨甲酰磷酸合成酶2氨甲酰磷酸的合成氨甲酰磷酸酶CPS-1CPS-II细胞定位线粒体（肝）细胞液（广泛）氮源NH3Gln生理功能尿素合成嘧啶合成抑制剂UMP激活剂N-乙酰谷氨酸酶活性意义反应肝细胞分化程度反映细胞增殖

程度产物氨甲酰磷酸氨甲酰磷酸UMP的合成过程432a1→脱羧失去UMP的2和3来自CO2和谷氨酰胺,其他来自天冬氨酸NCNCCC123456AspCO2GlnUMP的合成过程尿素或精氨酸的合成（6）胞苷酸的合成：CTPGln+ATPGlu+ADP+PiCTP合成

酶UMPUDPATPADP核苷单磷酸激酶UTPATPADP核苷二磷酸激酶合成RNA在E.coli中也可以以NH3为氮源CTP的合成是在三磷酸水平上进行的。正性调节:ATP---磷酸核糖焦磷酸激酶PRPP---乳清酸磷酸核糖转移酶嘌呤和嘧

啶核苷酸从头合成途径有共同的正性调节。保证嘌呤和嘧啶核苷酸合成速度的同步化，以便合成出等量的嘌呤和嘧啶核苷酸。(7)嘧啶核苷酸从头合成的调节嘧啶核苷酸从头合成的调节A:氨基甲酰磷酸合成酶Ⅱ（CPSⅡ）：由UMP反馈抑制。B:天冬氨酸转氨基甲酰酶(CAT)

：由UMP和CTP反馈抑制。C:磷酸核糖焦磷酸激酶（OPRT）：由ADP和GDP反馈抑制。D:CTP合成酶(CTPS)：由CTP反馈抑制。CTP对天冬氨酸转氨酶的反馈调节为变构调节,CTP浓度升高时，CTP与调节亚基结合使调节亚基和催化亚基变构，酶由活性态转为无活性态，实现反馈抑制调节。嘧啶

核苷酸负性调节合成产物的反馈抑制进行调节。主要集中在对4个关键酶的反馈抑制上嘧啶核苷酸合成的调节细菌动物Arg氨甲酰磷酸氨甲酰磷酸2.嘧啶核苷酸的补救合成：核苷酸合成小结嘌啶核苷酸与嘧啶核苷酸合成的比较相同点1.合

成原料基本相同2.合成部位对高等动物来说,主要在肝脏3.都有2种合成途径(从头和补救途径)4.都是先合成一个与之有关的核苷酸,然后在此基础上进一步合成核苷酸嘌啶核苷酸嘧啶核苷酸不同点1.在5‘-P-R基础上合成嘌呤环2.最先合成的核苷酸是IMP3.在IMP基础上完成AMP和GMP的

合成1.先合成嘧啶环再与5‘-P-R结合2.先合成UMP3.以UMP为基础,完成CTP,dTMP的合成（四）脱氧核糖核苷酸的生成在核苷二磷酸水平上进行（N代表A、G、U、C等碱基）进一步在激酶的作用下形成相应的dNTP。Page1082核糖核苷酸还原酶系硫氧还蛋白核糖核苷酸还原酶系硫氧还

蛋白还原酶核糖核苷酸还原酶核糖核苷酸还原酶的作用机制脱氧胸腺嘧啶核苷酸的合成：胸腺嘧啶核苷酸合成酶N5,N10-亚甲基四氢叶酸二氢叶酸二氢叶酸还原酶是在一磷酸水平上转化的。dUTP一旦形成就被转化成dUMP?（氟尿

嘧啶）（氨基嘌呤、氨甲蝶呤）叶酸的类似物氟尿嘧啶：Fluorouracil（氨基嘌呤、氨甲蝶呤）氨基嘌呤、氨甲蝶呤是（二氢）叶酸的类似物，能与二氢叶酸还原酶不可逆结合，阻止FH4的生成，从而抑制FH4参与的一碳单位的转移。可用于抗肿瘤。脱氧胸腺嘧啶核苷酸

的合成：核苷三磷酸水平的还原核苷三磷酸水平的还原主要在乳酸菌、根瘤菌梭、梭状、芽孢杆菌、眼虫等生物里存在•还原途径需要辅酶B12；•氢的传递方式与NDP还原是相似的嘌呤核苷酸合成小结dATPdGTPAMPGMPADPGDPdADPdGDPIMPATPGTP一磷酸水平二磷酸水平二磷酸水

平嘧啶核苷酸合成小结CTPUDPUTPCDPdUDPdCDPdUMPdCMPdTMPUMPdTDPdTTPdCTP三磷酸水平一磷酸水平二磷酸水平二磷酸水平五、核苷酸的抗代谢物抗代谢物是指在化学结构上与必需代谢物结构相似，具有竞争性拮抗其正常代谢作用的物质。抗代谢物的研究对于阐明

药物的作用机制，寻找与设计新药，具有十分重要的指导作用。核苷酸的抗代谢物是一些碱基、氨基酸或叶酸等的类似物,它们以多种方式干扰或阻断核苷酸的合成代谢,从而进一步阻止核酸及蛋白质的生物合成,这些代谢物具有抗肿瘤作用。嘌呤类似物嘧啶类似物叶酸

类似物氨基酸类似物6-巯基嘌呤6-巯基鸟嘌呤8-氮杂鸟嘌呤5-氟尿嘧啶（dUMP类似物）氨基蝶呤氨甲蝶呤氮杂丝氨酸6-巯基嘌呤次黄嘌呤(H)6-巯基嘌呤(6-MP)➢次黄嘌呤类似物➢6-MP可在体内经磷酸核糖化生成6MP核苷酸，抑制IMP转变为AMP及GMP的反应；➢直接通过竞争性抑制次黄嘌呤-

鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HGPRT)，阻止了补救合成途径。5-氟尿嘧啶（5-FU），在体内合成FdUMP，类似dUMP，竞争性抑制dTMP合成酶；5-FU还可合成FUTP，在合成RNA时以FUMP形式参入，

破坏RNA的结构和功能。5-FU5-FdUMP5-FUTPdUMPdTMP合成RNA破坏RNA的结构dTMP合成酶5-氟尿嘧啶（5-FU）叶酸类似物：氨基蝶呤及氨甲蝶呤（MTX），竞争性抑制二氢叶酸还原酶，抑

制了四氢叶酸的生成，干扰了一碳单位代谢，从而抑制了dTMP的合成，进而影响DNA的合成氨基酸类似物：氮杂丝氨酸结构与谷氨酰胺相似，可干扰Gln在嘌呤核苷酸合成中的作用，从而抑制嘌呤核苷酸的合成。嘌呤核苷酸代谢类似物◼为什么氨基蝶呤及氨甲蝶呤还抑制His和Met合成？核苷酸代谢类似物

功能人工合成核苷酸代谢类似物大都是核苷酸代谢过程中必需的代谢中间体的类似物。它们的化学结构与代谢中间体相类似。因此，它们可以“冒名顶替”，“以假乱真”，干扰、抑制或阻断核苷酸合成，进而干扰、抑制或阻断核酸及蛋白质的合成，使细胞的分裂和增殖无法进行。这些核苷酸代谢类似物不仅是进行生化代谢途径研究

的工具，也是治疗疾病的有效物药。许多核苷酸代谢类似物作为抗代谢药物已经在临床上广泛使用为什么癌症化疗药物会引起脱发？◼核苷类似物：阿糖胞苷抑制CDP→dCDP。嘧啶核苷酸的抗代谢物阿糖胞苷并能抑制核苷酸还原酶,阻止核苷酸转变为

脱氧核苷酸（能抑制CDP还原成dCDP）多酶融合体（多功能酶）◼核苷酸合成中很多酶构成多酶复合体，有的形成多功能酶（未必催化连续反应）◼真核生物嘌呤合成催化第1,3,5步反应和催化第7,8,10,11步反应的酶构成多功能酶，嘧啶合成中，ATCase和二氢乳清酸酶也构成多酶复合体，类似的结构也

出现在色氨酸和组氨酸合成途径酶中。其他多功能酶有那些？六.辅酶核苷酸的生物合成（自学）◼体内NAD+、NADP+、FMN、FAD、CoASH等辅酶都为核苷酸衍生物。◼除FMN不含嘌呤碱外，都含嘌呤核苷酸。烟酰胺核苷酸的合成黄素核苷酸的合成辅酶A的合成