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核苷酸代谢医学知识⚫核酸的消化与吸收概述食物核蛋白蛋白质核酸（RNA及DNA）胃酸核苷酸胰核酸酶核苷磷酸胰、肠核苷酸酶碱基戊糖核苷酶2核苷酸代谢医学知识⚫核酸的分解代谢产物核苷酸、核苷、碱基、戊糖和磷酸既可以参加合成代谢，也可以进一步分解。⚫细胞中的DNA代谢相对稳定，而

RNA代谢活跃。3核苷酸代谢医学知识核苷酸的生理功能⚫作为核酸合成的原料:dATP,dGTP,dCTP,dTTP——DNA的合成原料；ATP,GTP,CTP,UTP——RNA的合成原料。⚫体内能量的利用形式：ATP、GTP（蛋白质合成）、

UTP（糖原合成）、CTP（磷脂合成）4核苷酸代谢医学知识⚫参与代谢和生理调节：如cAMP是第二信使，也作为效应剂参与调节。AMP、ADP、ATP均可作为效应剂。⚫构成辅酶：腺苷酸可参与组成NAD＋、FAD、

辅酶A等。⚫活化中间代谢物：如UDPG、CDP－胆碱等、SAM、PAPS等。5核苷酸代谢医学知识核苷酸代谢概况⚫合成代谢从头合成途径(denovosynthesispathway)补救合成途径(salvagesynthesispathway)⚫分解代谢6核苷酸代谢医学知识从头合成途径⚫概念

：⚫利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位和CO2等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成核苷酸的途径。⚫这是主要合成途径。⚫主要在肝脏进行。7核苷酸代谢医学知识补救合成途径⚫概念：⚫利用游离的碱基或核苷，经过简单的反应过程，合成核苷酸的

途径。⚫这是次要合成途径。⚫脑、骨髓等只能进行此途径。8核苷酸代谢医学知识第一节嘌呤核苷酸的代谢MetabolismofPurineNucleotides9核苷酸代谢医学知识嘌呤核苷酸的结构GMPAMP10核苷酸代谢医学知识一、嘌呤核苷酸的合成代谢⚫从头合

成途径⚫(denovosynthesispathway)⚫补救合成途径⚫(salvagesynthesispathway)11核苷酸代谢医学知识（一）嘌呤核苷酸的从头合成⚫概念⚫嘌呤核苷酸的从头合成途径是指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及二氧化碳等简单物质为原料，经过

一系列酶促反应，合成嘌呤核苷酸的途径。⚫合成部位⚫肝是体内从头合成嘌呤核苷酸的主要器官，其次是小肠和胸腺，而脑、骨髓则无法进行此合成途径。12核苷酸代谢医学知识CO2天冬氨酸甲酰基（一碳单位）甘氨酸甲酰基（一碳

单位）谷氨酰胺（酰胺基）嘌呤碱合成的元素来源13核苷酸代谢医学知识过程⚫1.IMP的合成⚫2.AMP和GMP的生成14核苷酸代谢医学知识R-5-P（5-磷酸核糖）ATPAMPPRPP合成酶PP-1-R-5-P（磷酸核糖焦磷酸）在谷氨酰胺、甘氨酸、一碳单

位、二氧化碳及天冬氨酸的逐步参与下IMPAMPGMPH2N-1-R-5´-P（5´-磷酸核糖胺）谷氨酰胺谷氨酸酰胺转移酶15核苷酸代谢医学知识1.IMP的合成过程①磷酸核糖酰胺转移酶②GAR合成酶③转甲酰基

酶④FGAM合成酶⑤AIR合成酶16核苷酸代谢医学知识17核苷酸代谢医学知识IMP生成总反应过程18核苷酸代谢医学知识IMP的合成要点：⚫在磷酸核糖分子上逐步合成嘌呤环；⚫PRPP是重要的中间代谢物，它不仅参与

嘌呤核苷酸的从头合成，而且参与嘧啶核苷酸的从头合成及两类核苷酸的补救合成。是5′-磷酸核糖的活性供体；⚫PRPP合成酶和酰胺转移酶为关键酶。19核苷酸代谢医学知识2、AMP和GMP的生成①腺苷酸代琥珀酸合成酶③IMP脱氢

酶②腺苷酸代琥珀酸裂解酶④GMP合成酶20核苷酸代谢医学知识AMPADPATPADPATP激酶ADPATP激酶GMPGDPGTPADPATP激酶ADPATP激酶21核苷酸代谢医学知识嘌呤核苷酸从头合成特点⚫嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分子上逐步合成的。⚫IMP的合成需5个ATP，

6个高能磷酸键。⚫AMP或GMP的合成又需1个GTP或1个ATP。22核苷酸代谢医学知识R-5-PATPPRPP合成酶PRPP酰胺转移酶PRAIMP腺苷酸代琥珀酸AMPADPATPXMPGMPGDPGTP++_____IMP腺苷酸代琥珀酸XMPAMPADPATPGMPGDPGT

PATPGTP__++从头合成的调节调节方式：反馈调节和交叉调节23核苷酸代谢医学知识从头合成调节的意义：⚫既满足需要，又不至于浪费；⚫维持ATP与GTP的平衡。24核苷酸代谢医学知识（二）嘌呤核苷酸的补救合成途径⚫概念⚫利用体内游离的

嘌呤或嘌呤核苷，经过简单的反应，合成嘌呤核苷酸的过程，称为补救合成（或重新利用）途径。25核苷酸代谢医学知识参与补救合成的酶⚫腺嘌呤磷酸核糖转移酶⚫(adeninephosphoribosyltransferase,APRT)⚫次黄嘌呤-

鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(hypoxanthine-guaninephosphoribosyltransferase,HGPRT)⚫腺苷激酶(adenosinekinase)26核苷酸代谢医学知识腺嘌呤+PRPPAMP+PPiAPRT次黄嘌呤+PRPPIMP+PPiHGPRT鸟嘌

呤+PRPPHGPRTGMP+PPi腺嘌呤核苷腺苷激酶ATPADPAMP合成过程27核苷酸代谢医学知识补救合成的生理意义⚫补救合成节省从头合成时的能量和一些氨基酸的消耗。⚫体内某些组织器官，如脑、骨髓等只能进行补救合成。⚫HGPRT基因缺失导致自毁容貌综合症。28核苷酸代谢医学知识HGPRT缺陷

引起Lesch–Nyhan综合征⚫次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（HGPRT）基因缺陷引起嘌呤核苷酸补救合成途径障碍，脑合成嘌呤核苷酸能力低下，造成中枢神经系统发育不良。⚫此综合征以高尿酸血症（hyperuricemi

a）及神经系统症状为特征，又称自毁容貌症。29核苷酸代谢医学知识（三）嘌呤核苷酸的相互转变IMPAMP腺苷酸代琥珀酸XMPGMPNH330核苷酸代谢医学知识（四）脱氧核糖核苷酸的生成在核苷二磷酸水平上进行（N代表A、G、U、C等碱基）31核苷酸代谢医学知识dNDP+AT

P激酶dNTP+ADP二磷酸脱氧核苷NDPdNDP二磷酸核糖核苷NADP+NADPH+H+核糖核苷酸还原酶，Mg2+还原型硫氧化还原蛋白-(SH)2氧化型硫氧化还原蛋白SS硫氧化还原蛋白还原酶（FAD）脱氧核苷酸的

生成32核苷酸代谢医学知识⚫核糖核苷酸还原酶是一种变构酶，包括R1、R2两个亚基。只有R1与R2结合时才具有活性。在DNA合成旺盛、分裂速度较快的细胞中，核糖核苷酸还原酶体系活性较强。⚫为了使合成DNA的4种脱氧核苷酸得到适当的比例，还可

通过各种三磷酸核苷对还原酶的变构作用，来调节不同脱氧核苷酸的生成。33核苷酸代谢医学知识（五）嘌呤核苷酸的抗代谢物⚫嘌呤核苷酸的抗代谢物是一些嘌呤、氨基酸或叶酸等的类似物。嘌呤类似物氨基酸类似物叶酸类似物6-

巯基嘌呤6-巯基鸟嘌呤8-氮杂鸟嘌呤等氮杂丝氨酸等氨蝶呤氨甲蝶呤等34核苷酸代谢医学知识次黄嘌呤(H)6-巯基嘌呤(6-MP)6-巯基嘌呤的结构35核苷酸代谢医学知识⚫6-MP可在体内经磷酸核糖化生成6MP核苷

酸，并以这种形式抑制IMP转变为AMP及GMP的反应；⚫直接通过竞争性抑制，影响次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HGPRT)，使PRPP分子中的磷酸核糖不能向鸟嘌呤及次黄嘌呤转移，阻止了补救合成途径。36核苷酸代谢医学知识氮杂乙酰丝氨酸（azaser

ine，ASE）N+NCH2COOCH2CHNH2COOH谷氨酰胺（glutamine）NH2COCH2CH2CHNH2COOH6-重氮-5-氧正亮氨酸（diazonorleucine，DAL）NCH2COCH2CH2CHNH

2COOHN+氨基酸类似物37核苷酸代谢医学知识⚫主要有氮杂丝氨酸等；⚫化学结构与Gln相似；⚫可干扰Gln在嘌呤核苷酸合成中的作用，从而抑制嘌呤核苷酸的合成。38核苷酸代谢医学知识NNNNNH2NH2CH2NRCNHCOOHCHCH2CH2C

OOHORHRCH3氨蝶呤Aminopterin,APMethotrexate,MTX氨甲蝶呤叶酸类似物39核苷酸代谢医学知识⚫主要有氨蝶呤和氨甲蝶呤（MTX）等。⚫能竞争性抑制二氢叶酸还原酶，使叶酸不能还原成FH2和FH4。由此嘌呤合成原料一碳单位得不到供应，从而抑制嘌呤核苷酸的合成。4

0核苷酸代谢医学知识甲酰甘氨酰胺核苷酸（FGAR）PRPP谷氨酰胺（Gln）=PRA甘氨酰胺核苷酸（GAR）==甲酰甘氨脒核苷酸（FGAM）5-氨基异咪唑-4-甲酰胺核苷酸（AICAR）=5-甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸（FAICAR）IMP次

黄嘌呤（H）PRPPPPi=AMPPRPPPPi=腺嘌呤（A）GMP=PRPPPPi鸟嘌呤(G)6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸MTXMTX41核苷酸代谢医学知识IMPAMPGMPADPGDPATPG

TPdADPdATPdGDPdGTP嘌呤核苷酸合成小结42核苷酸代谢医学知识二、嘌呤核苷酸的分解代谢核苷酸核苷核苷酸酶Pi核苷磷酸化酶碱基1-磷酸核糖43核苷酸代谢医学知识嘌呤碱的最终代谢产物AMPGMPI（次黄嘌呤）GX（黄嘌呤）黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶44核苷酸代谢医学知识⚫

体内嘌呤核苷酸的分解代谢主要在肝脏、小肠及肾脏中进行。⚫黄嘌呤氧化酶是需氧脱氢酶。是尿酸生成的一个主要酶。45核苷酸代谢医学知识⚫血中的尿酸及尿酸盐统称尿酸。正常成人血浆尿酸含量约为0.12～0.36mmol/L。肾是尿酸及其盐的排泄器官。当血中尿酸含量超过0.64m

mol/L时，尿酸盐晶体即可沉积于关节、软组织及肾等处，而导致关节炎、尿路结石及肾疾病。尿酸沉积引起疼痛称为痛风症（gout）。46核苷酸代谢医学知识痛风症——血中尿酸含量过高，尿酸盐晶体沉积⚫痛风症可能

是一种多基因病⚫该病发病有家族遗传倾向，可能涉及HGPRT、PRPP激酶、谷氨酰胺PRPP酰胺基转移酶(GPAT)、葡糖-6-磷酸酶(G6PC)、黄嘌呤脱氢酶(XDH)。47核苷酸代谢医学知识发病机制⚫HGPRT有部分缺陷时，嘌呤核苷酸的补救合成障碍，产生的IMP、GM

P、GDP减少，对嘌呤核苷酸从头合成途径中的PPRTK、GPAT抑制减弱，导致嘌呤核苷酸从头合成增多。⚫葡糖-6-磷酸酶缺陷时，G-6-P转化成葡萄糖过程受阻，G-6-P转向磷酸戊糖途径生成过多的5’-磷酸核糖，它是生成PRPP的原料。⚫大部分病人的高尿酸血症是肾尿酸排泄减少所至，只有10%的患

者是尿酸生成过多。48核苷酸代谢医学知识痛风症的诱因⚫高嘌呤食物，如动物内脏、沙丁鱼、凤尾鱼、鲭鱼、小虾、扁豆、黄豆、浓肉汤，及菌藻类等；⚫酒；⚫高蛋白、高脂饮食。49核苷酸代谢医学知识鸟嘌呤次黄嘌呤黄嘌呤尿酸

黄嘌呤氧化酶别嘌呤醇痛风症的治疗——别嘌呤醇50核苷酸代谢医学知识第二节嘧啶核苷酸的代谢MetabolismofPyrimidineNucleotides51核苷酸代谢医学知识嘧啶核苷酸的结构52核苷酸代谢医学知识一、嘧啶核苷酸的合成代谢⚫从头合成途径⚫补救合成途径53

核苷酸代谢医学知识（一）嘧啶核苷酸的从头合成主要是肝细胞胞液嘧啶核苷酸的从头合成是指利用磷酸核糖、氨基酸、二氧化碳及一碳单位等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘧啶核苷酸的途径。•概念•合成部位54核苷酸代

谢医学知识天冬氨酸GlnCO2嘧啶合成的元素来源55核苷酸代谢医学知识1.尿嘧啶核苷酸的合成谷氨酰胺+HCO3-氨基甲酰磷酸合成酶II2ATP2ADP+Pi谷氨酸+氨基甲酰磷酸合成过程56核苷酸代谢医学知识58核苷酸代谢医学知识

ATPADP尿苷酸激酶UDP二磷酸核苷激酶ATPADPUTPCTP合成酶谷氨酰胺ATP谷氨酸ADP+Pi2.胞嘧啶核苷酸的合成59核苷酸代谢医学知识TMP合酶N5,N10-甲烯FH4FH2FH2还原酶FH4NADP+NADPH+H+dUMP脱氧胸苷一磷酸dTMPUDP脱氧核苷酸还原酶dUDP

CTPCDPdCDPdCMP3.dTMP或TMP的生成60核苷酸代谢医学知识从头合成的调节---ATP+CO2+谷氨酰胺氨基甲酰磷酸UMP氨基甲酸天冬氨酸UTPCTP天冬氨酸嘌呤核苷酸ATP+5-磷酸核糖嘧啶核苷酸PRPP-61核苷酸代谢医学知识（二）嘧啶核苷酸的补救合成

嘧啶+PRPP磷酸嘧啶核苷+PPi嘧啶磷酸核糖转移酶尿嘧啶核苷+ATP尿苷激酶UMP+ADP胸腺嘧啶核苷+ATP胸苷激酶TMP+ADP62核苷酸代谢医学知识CDPdUDPUDPUTPCTPdCDPdCTPdTTPdUMPUMPdCMPdTMP

dTDP嘧啶核苷酸合成小结63核苷酸代谢医学知识（三）嘧啶核苷酸的抗代谢物⚫概念:⚫一些嘧啶、氨基酸或叶酸类似物,主要以竞争性抑制或以假乱真等方式干扰或阻断嘧啶核苷酸代谢,从而进一步阻止核酸及蛋白质的生成.64核苷酸代谢医学知识胸腺嘧啶(T)5-氟尿嘧啶(5-FU)嘧啶类似物65核苷

酸代谢医学知识核苷类似物66核苷酸代谢医学知识UMPUTPCTPCDPdCDPUDPdUDPdUMPdTMP氮杂丝氨酸阿糖胞苷氨甲碟呤5-FU主要的抗嘧啶核苷酸代谢物67核苷酸代谢医学知识二、嘧啶核苷酸的分解代谢嘧啶碱1-磷酸核糖嘧啶核苷酸核苷核苷酸酶PPi核苷磷酸化酶68核苷酸代谢医学知识胞

嘧啶NH3尿嘧啶二氢尿嘧啶H2OCO2+NH3β-丙氨酸胸腺嘧啶β-脲基异丁酸β-氨基异丁酸H2O丙二酸单酰CoA乙酰CoATAC肝尿素甲基丙二酸单酰CoA琥珀酰CoATAC糖异生69核苷酸代谢医学知识本章重点⚫1.概念：

从头合成途径、补救合成途径、核苷酸的抗代谢物⚫2.AMPC6、GMPC2及CTPC4的氨基和dTMPC5的甲基供体各是什么？⚫3.试从合成原料及合成程序方面比较嘌呤核苷酸与嘧啶核苷酸从头合成的异同点。⚫4.试述PRPP在核苷酸代谢中的

重要性。70核苷酸代谢医学知识⚫5.氨甲酰磷酸合成酶（CPS）Ⅰ和Ⅱ有何区别？⚫6.脱氧胸腺嘧啶核苷酸、脱氧核糖核苷酸和胞嘧啶核苷酸各在几磷酸水平上合成的？⚫7.嘌呤碱、尿嘧啶、胞嘧啶及胸腺嘧啶的代谢终产物各是什么？71核苷酸代谢医学知识