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冠心病调脂治疗❖他汀治疗的目标及原则❖他汀类药物的调脂特点❖他汀治疗的依从性与费用问题❖他汀药物的安全性的最新证据❖安全性的临床意义内容提要2他汀类药物的临床益处❖使患者长期获益❖降低心血管事件的发生率❖降低死亡率❖他汀类药物的多效性：❖降低LDL-C❖降脂之外的作用3NCEPATPIII

指南最新建议强调对心血管危险因素的评估和控制，即根据患者的危险分层，确定个体化的治疗方案，针对不同的人群，分别采用不同的降脂目标，以获得更好的临床疗效。NCEPReport.Circulation.2004:110;227-39他汀治疗的原则4治疗性生活方式改变（TLC）仍然是临床

治疗的最基本步骤，是药物发挥有益作用的基础，因为TLC以降脂以外的多种机制来减低心血管危险。NCEPReport.Circulation.2004:110;227-39NCEPATPIII指南最新建议他汀治疗的原则5根据危险分层，确定个体化治疗方案❖极高危

(Veryhighrisk)人群❖高危(Highrisk)人群❖中度高危(Moderatelyhighrisk)人群❖中度危险(Moderaterisk)人群❖低危(Lowrisk)人群NCEPReport.Circulation.2004:110;227-396❖高

危患者及极高危患者为临床他汀治疗的目标人群❖高危患者及极高危患者治疗目标及切点有明显区别根据危险分层，确定个体化治疗方案NCEPReport.Circulation.2004:110;227-397极高危(Veryhighrisk)人群：存在

确定性的心血管疾病，加以：(1)多种重要危险因素，尤其糖尿病；(2)严重和控制不良的危险因素,尤其是继续吸烟；(3)代谢综合征的多种危险因素，尤其是TG200mg/dl+非HDL-C130mg/dl且HDL-C<40mg/dl；(4)急性冠脉综

合征。危险分层——极高危人群NCEPReport.Circulation.2004:110;227-398极高危人群的治疗目标及切点对极高危(Veryhighrisk)人群的治疗策略：原则：强化调脂治疗推荐的LDL-C的目标值是<100mg/dl；LDL-C<7

0mg/dl是一个可选择的目标值；LDL-C>100mg/dl时开始治疗；NCEPReport.Circulation.2004:110;227-399NCEPATPIII:LDL-CGoalsJAMA2001:285;2486

–2497CHD或CHD等危征<2危险因素≥2危险因素LDL-cholesterollevel100-160-130-190-2.6mmol/LTarget100mg/dLTarget130mg/dL3.4mmol/LTarget160mg/dL4.1mmo

l/L10高危(Highrisk)人群：危险分层——高危人群冠心病等危症•心肌梗死•不稳定性或稳定性心绞痛•PTCA/CABG史•有临床显著缺血证据冠心病•非冠脉粥样硬化疾病(周围动脉病，PAD)•腹主动脉瘤•

颈动脉病，包括TIA和卒中•糖尿病•2个以上危险因素•10年危险>20%NCEPReport.Circulation.2004:110;227-3911对高危(Highrisk)人群的治疗策略：LDL-C目标值为<100mg/dl如果LDL-C≥100mg/dl

，降LDL-C药物与生活方式改变同时进行；如果LDL-C<100mg/dl，可考虑选择应用降LDLC药物以达到LDL-C<70mg/dl；如果高危者伴高TG和低HDL-C，可考虑合用贝特类高危人群的的治疗目标及切点NCEPRe

port.Circulation.2004:110;227-3912以往的他汀类治疗冠心病研究◼慢性动脉粥样硬化◼4S◼CARE◼LIPID◼AVERT◼HPS◼PROSPER◼TNT◼急性冠脉综合征◼L-CAD◼MIRACL◼FLORIDA◼PACT◼PROVE-IT◼LIP

SDownsJRetal.JAMA1998;279:1615-1622.|ShepherdJetal.NEnglJMed1999;333:1301-1307.|ScandinavianSimvastatinStudyGroup.Lancet1994;344:138

3-1389.|SacksFMetal.NEnglJMed1996;335:1001-1009.|LIPIDStudyGroup.NEnglJMed1998;339:1349-1357.|PROSPERStudyGroup.Lancet2002;360:1623-30.|Hear

tProtectionStudyCollaborativeGroupLancet2002;360:7-22|SchwartzGGet.al.JAMA2001;285:1711-1718|PittBet.al.NEnglJMed1999;341:70-76|LiemA

Het.al.EurHeartJ2002;23:1931-1937|RossAMet.al.JAmCollCardiol1999;34:1954-1962▪PCI后13大型临床研究结果证实：Serruy

sPW,etal.JAMA.2002;287(24):3215-22HoldaasH,etal.Lancet.2003;361(9374):2024-314035302520151050他汀类药物在降低心血管事件发生方面无明显差异14冠心病他汀类作用机制◼急性冠脉综合征◼改善内皮功能◼减少血小板

性血栓沉积◼使高凝状态正常化◼使纤溶活性正常◼减轻斑块炎症◼降低间质中金属蛋白酶活◼减少斑块血栓因子产生◼慢性动脉粥样硬化◼减小斑块脂质池◼减轻斑块炎症◼增加斑块纤维化◼平滑肌细胞增值Cortietal.AmJMed2002;113:668-680.Crisbye

tal.Circulation2001;103:926-933.15他汀类药物的调脂特点药物LDL-CHDL-C甘油三酯氟伐他汀80mg-38%+21%-31%普伐他汀40mg-34%+12%-24%辛伐他汀40mg-41%+9%-18%阿托伐他

汀20mg-43%+9%-26%氟伐他汀可显著升高HDL-C达21%。BallantyneC,etal.ClinTher2001;23:177–9216LDL-C水平“正常”的糖尿病患者可能被忽略...小而密的LDL-C颗粒具有更强的致动脉粥样硬化性糖尿病LDL颗粒LDL

-C水平正常,但是:LDL-C水平正常非糖尿病LDL颗粒LDL颗粒数目apoB浓度低冠心病危险高小而密的LDL结合更多的apoBAdaptedfromAustinMA,EdwardsKLCurrOpinLip

idol1996;7:167-171;AustinMAetalJAMA1988;260:1917-1921;SnidermanADetalDiabetesCare2002;25:579-582.apoBLDL-C一项病例对照研究发现，以小而致密LDL颗粒为主的LDL亚型特征可使

MI的危险增加约3倍17051015202530VIL-1L-2L-3L-4L-5L-6051015202530VIL-1L-2L-3L-4L-5L-628%密度密度ApoB(mg/dL)安慰剂（n=39）基线氟伐他汀（n=31）基线8周8周来适可显著降低2型糖尿病患者小而致

密的低密度脂蛋白（LDL）亚组分WinklerK,AbletshauserC,HoffmannMM,FriedrichI,GläserR,BaumstarkMW,WielandH,MärzW.JClinEndocrinolMetab2002;87:5484-90.Abstractpres

entedattheAmericanCollegeofcardiologyScientificSession,2002March17-20,Atlanta,USA18他汀治疗的长期性和依从性19他汀治疗的疗程❖他汀类药物需要长期服用❖服用时间越长，获益越大20◼瑞典心脏监护室

注册研究对以下内容进行了调查:58CCUs.40389MI患者，年龄<80yrs.22683存活者>14days.结论:带他汀类药物出院的患者，一年的病死率降低37%(p<0.001).21LIPID：冠心病二级预防在9014名平均胆固醇水平的心肌梗死后

/不稳定心绞痛患者中，比较普伐他汀和安慰剂，平均随访6.1年-30-25-20-15-10-50总死亡率非致死心梗/冠心病死亡冠心病死亡血管重建中风-22%P<0.001-24%P<0.001-24%P

<0.001-20%P<0.001-19%P=0.04822LIPID试验8年随访资料：设计特点◼LIPID试验6年双盲观察期后，继续随访2年◼后两年中所有患者均给予普伐他汀（40mg/d）◼意图治疗分析（按最初随机分组）◼普伐他汀组（入选时4512例，6年后3914例）◼安慰剂组（入选

时4502例，6年后3766例）◼两组基线特征平衡可比◼后两年中两组患者血胆固醇水平同等幅度降低TheLIPIDStudyGroup.Lancet2002,359:1379-8723LIPID试验8年随访资料

：死亡率时期安慰剂组普伐他汀组RRR（95%CI）P值冠心病死亡双盲期373(8.3%)287(6.4%)24%(12~35)0.0004开放期137(3.6%)108(2.8%)25%(3~42)0.0268年510(11.3%)395(8.8%)24%(14~34)<0.0

001任何原因死亡双盲期633(14.1%)498(11.0%)22%(13~31)<0.0001开放期255(6.8%)219(5.6%)18%(2~32)0.0298年888(19.7%)717(15.9%)21%(13~29)<0.0001心血管病死亡双盲期433(9.6%)3

31(7.3%)25%(13~35)0.0001开放期163(4.3%)130(3.3%)24%(4~40)0.0198年596(13.2%)461(10.2%)25%(15~33)<0.0001TheLIPIDStudyGroup.Lanc

et2002,359:1379-8724研究题目LCASFLARELiSAALERTLIPSFAME研究人群及结果研究时期2.50.81病人数4291,054365是否发表+++＋+-老年患者的发病率和死亡率的一级预防研究轻、中度冠心病患者高脂血症预防PTCA术后再狭窄的发生肾移植患者中冠

心病的预防性研究冠脉血管成形术后的二级预防研究3.53.552,1001,6776,000重度粥样硬化患者的心血管危险性来适可临床研究疗程：25NCEPATPIII他汀治疗的依从性的阐述❖要最大限度地降低CHD危险，使临

床实践的效果与临床试验所反映的裨益相近，关键在于医务人员和病人都坚持降胆固醇治疗。这就需认真关注依从性问题。ATPⅢ专家委员会JAMA285：2486；2001.5-1626他汀治疗依从性的临床实践❖临床医生需要根据患者的个体化状况，包括病人的一般状况

，血脂异常情况，经济承受力，合并疾病及用药情况综合考虑治疗措施，以提高患者的依从性。27氟伐他汀用于冠心病的经济学评价❖评价冠心病患者PCI术后经济学的关键决定因素包括：❖氟伐他汀减少急性心梗、随后PCI或冠脉搭桥术的需求、心源性死亡

的疗效；❖氟伐他汀的费用。❖评价方法：应用Markovmodel计算每延长一个质量调整生命年增加的费用。❖结论：冠心病患者PCI术后应用氟伐他汀是有效并且经济的方法。Pharmacoeconomics.2004;22

(8):525~3528❖目的：❖评价冠心病患者在首次PCI术后应用氟伐他汀的费效关系❖比较：❖PCI术后立即应用氟伐他汀80mg/d❖PCI术后发生非致死性MACE后开始应用氟伐他汀80mg/d❖LIPS研究的费效关系评价AnnalsofPharmacoth

erapy:2005:39(94)：610-629AnnalsofPharmacotherapy:2005:39(94)：610-6应用氟伐他汀可节省的费用ALLpatients(reference-case)Single-

vesselcoronarydisease10.711.111.512.413.815.516.517.317.521.726.1051015202530MultivesselcoronarydiseaseDiabetesNOstentPCIBaseline

LDL-C>130mg/dlAge70yearsNodiabetesAge50yearsStentPCIBaselineLDL-C<130mg/dlCostperQALYSaved,$,ThousandsPatients3

0结果：PCI术后立即应用氟伐他汀治疗可延长预期寿命0.78年。PCI术后立即应用氟伐他汀治疗在每个生命年可节省费用13505＄。伴有糖尿病的患者，其费效比更低，每个生命年可节省费用9396＄。对于多支血管病变的患者，其费效比也较低，每个生命

年可节省费用9662＄。LIPS研究的费效关系评价AnnalsofPharmacotherapy:2005:39(94)：610-631他汀药物的安全性32AtoZ的Z期研究的设计24月4497例急性冠脉综合征患

者安慰剂4个月辛伐他汀20mg/d辛伐他汀40mg/dx1月，接着80mg/d04月保守治疗早期强化治疗随机化JamesAdeLenas,etal.JAMA,2004;292(11):1307~1633AtoZ的Z期研究的主要终点结果014812162

024月05101520主要终点发生率(%)保守治疗组16.7%强化治疗组14.4%P=0.14HR=0.89,CI:0.76~1.04高剂量辛伐他汀的治疗并不能显著减少心血管疾病引起死亡的主要结局，以及心肌梗死、急性冠脉综合征再度入院和中风的发生。JamesAdeLenas

,etal.JAMA,2004;292(11):1307~1634高剂量辛伐他汀组的肌病和横纹肌溶解的发生率增加辛伐他汀40/80mg安慰剂/辛伐他汀20mgASTorALT>3ULN0.9%(n=19)0.4%(n=8)肌肉有关的不良事件1.8%(n=4

1)1.5%(n=34)肌病（CK>10ULN，伴有肌肉症状）横纹肌溶解(CK>10000)0.4%(n=9，均在80mg组)n=30.04%(n=1，在安慰剂组)JamesAdeLenas,etal.JAMA,2004;292(11):1307~16AtoZ的Z期研究的安全性结果35T

NT研究的设计及主要疗效结果10,001例稳定性冠心病患者LDL-C:130–250mg/dlTG<600mg/dl阿托伐他汀80mg4.9年阿托伐他汀10mg8周，LDL-C达到130mg/dlTNT：TreatingtoNewTargetsJohnC

.LaRosa,etal.NewEngJMed.2005;Earlyrelease阿托伐他汀10mg36研究未能观测到具有统计学意义的总死亡率差异，两治疗组在该终点的数据上无差异，阿托伐他汀80mg治疗组的非心血管原因死亡人数和对照组相比增加31例。TNT研究主

要结果JohnC.LaRosa,etal.NewEngJMed.2005;Earlyrelease37p<0.0011.2%8.1%7.2%0.2%5.8%5.3%0%3%6%9%80mg阿托伐他汀10mg阿托伐他汀p<0.0

01p<0.001肝转氨酶升高不良事件停药高剂量阿托伐他汀（80mg）组的肝酶异常增加了6倍，不良事件和停药的发生率也明显增加。TNT研究的安全性结果38ACC2005PRIMO（PrédictionduRisqueMusculaireenObservationnel）研究：一项大规

模的他汀类药物安全性的临床试验39PRIMO研究的主要目的主要目的：评价在服用大剂量他汀类药物的情况下，有轻、中度肌肉症状时合并危险因素的情况。另外，观察了服用大剂量他汀类药物期间肌肉症状的发作特点、表现、影响与治疗，并估算每种他汀的肌肉症状

的发生率。PRIMOpressrelease,Mar8,2005;Paris，French40PRIMO：研究目的和方法◼第一个旨在评价有轻、中度肌肉症状时合并的危险因素的大规模研究。◼入选7924例患者◼阿托伐

他汀40-80mg/天◼氟伐他汀80mg/天◼普伐他汀40mg/天◼辛伐他汀40-80mg/天）◼既往3个月内因出现肌肉不良反应而停用或调整他汀剂量◼主要终点：在服用大剂量他汀类药物时出现肌肉症状的41大剂量氟伐他汀导致的肌肉症状最少0.3311.281.7800.40.81.21.62氟伐他汀普

伐他汀阿托伐他汀辛伐他汀出现肌肉症状的比值比氟伐他汀普伐他汀阿托伐他汀辛伐他汀以40mg普伐他汀为对照PRIMOpressrelease,Mar8,2005;Paris，French42他汀类药物的肌毒性❖他汀类药物最严重

的不良反应是肌病，❖表现：为肌痛或肌无力，并伴有肌酸磷酸激酶升高至正常上限的10倍以上，也可有发热和全身不适的症状，并可测得增高的血清他汀类药物浓度；❖发生率大约是0.1%，且与剂量相关；❖危害：肌病未

能及时被发现，仍旧继续用药，则可能导致横纹肌溶解和急性肾功能衰竭；43澳大利亚药物不良反应委员会（ADRAC）公报：通过CYP3A4代谢而抑制他汀类药物代谢的物质环孢素、钙离子拮抗剂，大环内酯类抗生素、吡咯抗真菌类药物、蛋白酶抑制剂、葡萄柚

果汁通过其他作用方式抑制他汀类药物代谢的药物吉非贝齐疾病状态糖尿病、甲状腺功能减退、肾和肝脏疾病高龄≥７０岁大剂量服用他汀类药物≥４０ｍｇ／ｄAustralianAdverseDrugReactionsBulletin.2004Feb；23（1）使辛

伐他汀和阿托伐他汀等致肌病危险增加的因素44肝脏对氟伐他汀高摄取率减少了肌病发生的危险性Source:SabiaHetal.JCardiovascPharmacol2001;37:502–511Rosu

vastatin63%60%37%40%Atorvastatin454647来适可®与临床常用药物联合应用很少发生药物间相互作用辛伐他汀阿托伐他汀来适可®不良反应药物积聚来适可®的途径较危险的途径CYP4503A4CYP4502C9与CYP4

503A4相互作用的常用药物•心血管药物(华法令，钙离子拮抗剂，氯吡格雷，贝特类，地高辛，烟酸)•抗菌药(克拉霉素、红霉素)•抗哮喘药物(茶碱)•免疫抑制剂(环孢素)•胃肠道药物(奥美拉唑)•BallantyneCetal.ArchInternMed2003;163:55

3–564•CorsiniA.CardiovascDrugsTher2003;17:257–27748FDA：来适可®发生药物间相互作用的危险最低半数以上的他汀相关性横纹肌溶解与合用药物间的相互作用有关药物间相互作用无药物间相互作用*基于标签环孢素烟酸大环

内酯类抗生素唑类抗真菌药药物种类来适可®阿托伐他汀洛伐他汀辛伐他汀普伐他汀罗苏伐他汀*维拉帕米ThompsonPDetal.JAMA2003;289:1681–169049FDA数据：氟伐他汀发生肌毒性事件最少8.00.60.51.288.77.55.82.716.446.3肌痛1.31.00

.23.911.5肌炎1.61.20.64.26.5肌病3.61.40.61.2横纹肌溶解阿托伐他汀辛伐他汀普伐他汀氟伐他汀洛伐他汀西立伐他汀他汀类FDA不良事件报告数据（1997.11－2000.3）50FDA：来适可®致死性肌溶解的报道率最低1发生率2(每100万张处

方)处方量(百万)致死性肌溶解1获准日期洛伐他汀来适可®普伐他汀辛伐他汀阿托伐他汀西立伐他汀08/871999.20.1910/91381.40.0412/9112/9312/9606/97140631116.137.4140.49.80.1200.043.16StaffaJA,eta

l.NEnglJMed.2002;346:539-5401FDA不良事件报告系统2001年6月前的数据.2以处方数为计量。报告的数字并非事件的发生率。51即使来适可®与贝特类药物合用肌酸激酶升高的发生率与安慰剂相似•FarnierMetal.AmJCardiol2003;91:238–

240*各治疗组间肌酸激酶升高大于5倍正常上限的发生率没有统计学差异(P=0.7314).†各治疗组间的差异不具有统计学意义(P=0.5603).所有研究治疗事件48周>48周所有研究安慰剂(n=368)1/368(0.3%)0/368(0.0%)肌酸

激酶升高1/368(0.3%)0/0(0.0%)5正常上限*贝特类单药(n=152)0/152(0.0%)0/152(0.0%)0/0(0.0%)0/152(0.0%)来适可®单药(n=1897)5/1897(0.3%)0/141(0.0%)5/586(0.6%)1/

1897(0.1%)来适可®加贝特类(n=1017)5/1017(0.5%)2/609(0.3%)3/408(0.7%)2/1017(0.2%)10正常上限†52ALERT:心血管死亡的发生情况(ITT)ITT,inte

nt-to-treatpopulation.Analysesarestratifiedbycountryandcoronaryheartdiseasestatusatbaseline.随机后时间（年）发生事件患者的比例(%)氟伐他汀安慰剂6.01.01.52.02.53

.03.54.04.55.05.50.00.5P=0.03138%10950876432153即使在发生肌肉不良反应的高危人群中，来适可®显示出与安慰剂相似的良好的安全性•HoldaasHetal.Lancet2003;361:2024–20311(0.1)3(

0.3)>10xULN4(0.4)3(0.3)≥5to<10xULN肌酸激酶(CK)升高2(0.2)0(0.0)>3xULN(>1次，连续性)3(0.3)1(0.1)>3xULN(>1次，非连续性)12(1.1)11(1.1)>3xULN

(x1)丙氨酸转氨酶(ALT)升高316(30.1)296(28.3)恶性肿瘤1034(98.6)1029(98.5)所有不良事件安慰剂(N=1052)来适可®(N=1051)事件数(%)ULN,正常上限ALERT(来适可®对肾移植患者作用的评估)证实

：在接受环孢素治疗的肾移植受者中，来适可®治疗组转氨酶、肌酸激酶升高以及不良事件发生率与安慰剂相似54安全性的临床意义❖根据现有资料，氟伐他汀在临床上可以用于以下多种病理情况下（如高血压、糖尿病、肾功能不全等），也

可与其他常用药物（如烟酸、贝特类、钙通道阻滞剂、氯吡格雷、地高辛、环孢素、大环内酯类、咪唑类等）联合用药。55总结❖他汀类药物是冠心病调脂治疗的有效药物❖针对不同危险分层的强化调脂治疗，能最大程度发挥药物疗效，改善患者预后❖在关注他汀调脂

效果的同时，药物的安全性和患者的依从性也是重要的需要考虑的问题。❖源于药动学的特点，氟伐他汀不仅是最安全、而且是有效、经济的他汀类药物56谢谢观赏