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个体化医学在呼吸系统疾病领域的应用王鹤尧教授、主任药师中国健康促进基金会个体化医学委员会临床用药安全专家委员会一、个体化医学的国际进展二、中国的相关政策变化三、个体化医学在呼吸系统疾病领域的应用疗效好疗效不好或无疗效毒副反应药物反

应的个体差异相同药物治疗的一组人群基因?环境?药物不良反应药物效应Wewouldn’tthinkofbuyingshoesinasinglesize我们不会愿意买只有一个尺码的皮鞋Sowhyshouldwebesatisfiedwithone-size-fits-allmedicine

?那为什么我们就满足于千人一方呢？2001年《时代》封面特别报告未来的药物—基于DNA的、惊人的新医药—他们将改变你的生活DiagnosticsPreventiveMedicineDiseasewithG

eneticComponentIdentifyGeneticDefect(s)有遗传成因的疾病确定遗传缺陷用于临床诊断可预防的医学Pharmacogenomics用遗传信息指导药物治疗TherapeuticDe

velopments•GeneTherapy•DrugTherapy建立治疗方案一、国际进展WHO提出：21世纪．人类的健康问题将逐渐步入“3P”医学时代，即预防（preventive）医学、预测（predictable）医学和个体化（perso

nal）医疗。这一理念正迅速地成为医学现实。2008年，美国FDA发布调查数据：1、调查了从1945-2005年FDA批准的1200个药品说明书。有121个药品说明书包含药物基因组学信息，其中69个涉及人基因组生物标记，52个涉及微生物基因组标记。FruehFW,et

al.PharmacogenomicbiomarkerinformationindruglabelsapprovedbytheUnitedStatesfoodanddrugadministration:pr

evalenceofrelateddruguse.Pharmacotherapy.2008Aug;28(8):992-8.OfficeofClinicalPharmacology,OfficeofTranslationalScience,CenterforDrugEvaluationand

Research,FDANumberofdrugsthatwereapprovedwithpharmacogenomicinformationintheirdruglabelsduringeach10-yearperiodfrom1945–200

5.121drugswereapprovedthathavegenomicbiomarkerinformationincurrentproductlabeling.2、调查了2006年全美国3600万份患者的用药记录，其中880万份(2

4.3%)患者使用了说明书中有人基因组生物标记信息的药物。PrevalenceofUseofRequiredorRecommendedPharmacogenomicTestsinDrugLabels(2006

)在FDA审批的药品说明书中,可将基因组生物标志分为以下几类：v与药物疗效相关v与风险评估相关v指导给药剂量v与药物的敏感性和耐受性相关v与药物靶点的多态性相关__________________至2011年12月，美国FDA已批准了有约180个需要

基因信息指导才能准确治疗的药物治疗领域基因药物感染科HLA-B*5701阿巴卡韦G6PD氯喹CCR5马拉维若CYP2C19那非那韦、伏立康唑IL28B聚乙二醇干扰素α-2b、TelaprevirCYP2D6特比萘芬NAT1;NAT2利福平、异烟肼、吡嗪酰胺精神病学CYP2D6阿立哌唑、阿托西汀、氯

氮卓、西酞普兰、氯米帕明、氯氮平、地昔帕明、多塞平、氟西汀、奥氮平、氟伏沙明、伊潘立酮、丙米嗪、莫达非尼、萘法唑酮、去甲替林、帕罗西汀、奋乃静、普罗替林、利培酮、硫利达嗪、曲米帕明、文拉法辛CYP2C19地西泮、莫达非尼、西酞普兰

、氟伏沙明CYP2C9卡立普多、氟伏沙明UCD(NAGS;CPS;ASS;OTC;ASL;ARG)丙戊酸神经病学HLA-B*1502卡马西平CYP2D6右美沙芬、奎尼丁、加兰他敏、丁苯那嗪肿瘤PML/RA

Rα三氧化二砷CD30BrentuximabVedotinPhChromosome白消安、扑瑞赛、伊马替尼、尼罗替尼UGT1A1尼罗替尼、依立替康DPD卡培他滨、氟尿嘧啶、KRAS西妥昔单抗、帕尼单抗EGFR厄洛替尼、吉非替尼、西妥昔单抗、帕尼单抗G6PD拉布立酶

ERreceptor氟维司群、他莫昔芬CYP2D6吉非替尼C-Kit、PDGFR伊马替尼Her2/neu拉帕替尼、曲妥珠单抗,TMPT巯嘌呤、硫鸟嘌呤CD20antigen托西莫单抗BRAFVemurafenib风湿免疫TMPT硫唑嘌呤CYP2C9塞

来考昔、氟比洛芬CYP2D6地氯雷他定、伪麻黄碱消化内科IL28BBoceprevirCYP1A2兰索拉唑CYP2C19艾美拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、兰索拉唑UCD(NAGS;CPS;ASS;OTC;ASL;ARG)苯甲酸钠、苯乙酸钠、丁酸苯酯心血管CYP2D6卡维地洛、美托洛尔、普罗帕酮、普

萘洛尔、奎尼丁CYP2C19氯吡格雷、普拉格雷、替卡格雷FredricksonTypeIIIdysbetalipoproteinemia普伐他汀NAT1;NAT2异山梨醇、肼屈嗪LDLR阿托伐他汀CYP2C9

、VKORC1华法林口腔科CYP2D6西维美林G6PD氨苯砜PML/RARα维甲酸疼痛科CYP2D6可待因、曲马多、扑热息痛生殖CYP2C19屈螺酮、炔雌醇CYP2D6托特罗定泌尿外科Rhgenotype氯米芬UGT1A8，UGT1A9，UGT2B7霉酚

酸酯血液科5qChromosome来那度胺麻醉科Cholinesterasegene美维库铵眼科CYP2D6噻吗洛尔呼吸科CYP2D6噻托溴铵各科GR,PAI-1,CBP,糖皮质激素：地塞米松、倍他米松、曲安西龙、西安奈德、倍氯米松、泼尼松

、泼尼松龙、甲基强的松、氢化可的松、醋酸可的松临床药物基因组学和个体化医学时代已经来临18Biobank国际发展现状日本的个体化医疗计划PersonalizedMedicineProject瑞典的群体前瞻性研究计划Population-basedProspectiveStudy美国的共享计划Sh

aringPlan目的：1、建立高质量的符合研究工作需要的生物资源库2、特定人群的疾病分子分型3、重大疾病的个体化诊疗，包括个体化药物治疗二、中国的相关政策变化(1)健康中国2020的目标20提高诊治效果降低医疗费用疾病防治重点转

移向个体化防治转移总体部署上“点”、“面”结合。力争在上述疾病分型或个体化治疗的某些“点”上实现突破，发挥示范和带动作用；以标准化临床资源库的建设为主要内容，实现现代生物技术与临床相结合的“面”上的系统部署，为全面开创我国分子医学新时代奠定良好基础。丰富的临床资源基因组等技术平台总体思路

21123建立重大疾病临床标本库和资料库以及临床试验网络研究开发针对可干预的疾病的易感人群筛选、临床前期或早期病人诊断和与指导个体化治疗相关的特异性分子标记物研究和制定可用于指导临床实践的规范化、个性化和综合治疗关键技术

与方案主要研究内容（3）2008年3月卫生部下发的《医疗机构临床检验项目》，基于药物相关基因分析的个体化临床药学服务，已可以开展1102用于病毒、细菌用药指导的基因检测1、拉米夫定用药指导的基因检测2、结核病用药指导的基因检测3、肠球菌耐万古

霉素用药指导的基因检测1103用于化学药物用药指导的基因检测1、硝酸甘油用药指导的基因检测2、5-氟尿嘧啶用药指导的基因检测1104P450家族代谢酶基因的基因突变检测包括CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4基因的突变检测等

编码项目名称项目编号BFDH1081化学药物用药指导的基因检测-高效液相色谱法检验分子3117BFDH7281化学药物用药指导的基因检测-聚合酶链反应法检验分子2961BFDH7282化学药物用药指导的基因检测-实时荧光聚合酶链反应检验分子2

962BFDH7381化学药物用药指导的基因检测-聚合酶链反应后测序检验分子2963BFDH7382化学药物用药指导的基因检测-聚合酶链反应后杂交检验分子2964（4）已纳入《全国医疗服务价格项目规范》(2012版)2012

年1月，卫生部卫生发展研究中心下发的《全国医疗服务价格项目规范》(2012版)，更加详细地增加了医院可开展用药相关基因检测的项目。此规范将于2012年正式发布。北京市医保甲类收费项目：脱氧核糖核酸（DNA）序列测定：500元/例三、个体化医学

在呼吸系统疾病领域的应用1、华法林❖2007年8月16日，美国FDA宣布批准warfarin说明书的修改。华法林(warfarin)是香豆素类口服抗凝药,多用于人工瓣膜置换、静脉血栓(肺栓塞)、房颤等的口服抗凝治疗。每年在美国新增200万患者使用每年在中国新增40

0万患者使用其抗凝效果常以PT/INR为监测指标。PT(prothrombintime)凝血酶原时间INR(internationalnormalizedratio)国际标准化比率Warfarindosingistypic

allyadjustedtomaintaintheINRat2.5±0.5andat3.0±0.5forhigherriskpatients.1、PT/INR达稳态前，每天测PT。2、PT/INR达稳态后，

间隔1-4周测PT。HowtomonitorPT/INRindemandedrange?起始剂量：2to5mgperday维持剂量：多数为2to10mgdaily.Howtoadjustwarfarin’sdosage?It’sdiffic

ulttokeepPT/INRindemandedrange通常情况下，患者在治疗过程中，只有33%-64%的时间达标.加强监护时，达标时间可达56%-93%与剂量直接相关的ADR发生率为6–39%非遗传性因素，如年龄、身高、体重及用药史，可预测30%的华法林剂量个体差异还有什么因素影响华法林的

个体差异呢？It’sdifficulttoadjustwarfarin’sdosage.A、华法林的靶点MechanismofWarfarinAction−1639G→A（BtypeorAtype)HaplotypesgroupA

segregatewithalow-dosewarfarinphenotype(mean~3mg/day),HaplotypesgroupBsegregatewithahigh-dosephenotype(mean~7mg/day).VKORC1:thetargetofwarfarinS

everalgroupshavenowidentifiedpatientswithvaryingdegreesofwarfarinresistancewhocarrynon-synonymousmutationsinonecopyofthegenethatencodes

vitaminKepoxidereductasecomplex1(VKORC1)InCaucasianandAsianpopulations,VKORC1genotypepredicts25%ofthevariabilityinwarfarindose.VKORC1:thetargetof

warfarinRoleofCYP2C9B、华法林的代谢MechanismofWarfarinElimination:RoleofCYP2C9NoactiveSNP中国人（频率）白人（频率）CYP2C9*10.9630.77CYP2C9*20.0010.15CYP2C9

*30.0360.08MechanismofWarfarinElimination:RoleofCYP2C9InextensivelystudiedCaucasianpopulations,CYP2C9genotypepredicts~10%oft

hevariabilityinwarfarindose.MechanismofWarfarinElimination:RoleofCYP2C9维持剂量Research7:三、个体化医学在呼吸系统疾病领域的应用2、糖皮质激素吸入性糖皮质激素是一线治疗药，但仍有15-20%的患者无效。关于吸入性糖皮

质激素药效相关的基因极复杂，但CRHR1（corticotropin-releasinghormonereceptor1）基因引起很大关注。HomozygozityfortheGAThaplotype(frequency27%)wasassociatedwithgreate

rimprovementinFEV1afterICStreatment.ThePharmacogenomicsJournaladvanceonlinepublication29May2012;doi:10.1038/tp

j.2012.15PredictinginhaledcorticosteroidresponseinasthmawithtwoassociatedSNPsrs1876828inCRHR1rs37973inGLCCI1The

sefindingsshowthattwogeneticvariantscanbecombinedintoapredictivetestthatachievessimilaraccuracyandsuperiorreplicabilitycomparedwithsing

leSNPpredictors.平均而言，吸入性糖皮质激素对骨骼的影响小，但仍有个体差异。其副作用的风险因素逐渐明晰。PAI-14G/5G：4G高风险，5G低风险ABCB1C3435T：C高风险，T低

风险测基因，主要判断口服及注射给药的风险。给出用药建议1、剂量2、风险基因风险度•风险高：PAI-1及ABCB1均为高风险，即两个高风险，则风险度高。需高度关注骨骼反应，同时配伍用双膦酸盐。降低激素剂量并换用其他药物。•风险度中等：PAI-1及ABCB1中，有一个高风险，

则风险度中等，需要关注骨骼反应，一旦有不良反应征象，即配伍用双磷酸盐。•风险度低：PAI-1及ABCB1均为低风险，则风险度低。但仍需关注骨骼反应，一旦有不良反应征象，即配伍用双磷酸盐。糖皮质激素致股骨头坏死副作用的预防性治疗分子量250-

320Da的双膦酸盐，可以容易到达骨腔隙小管系统，保护成骨细胞，抑制糖皮质激素诱导的凋亡【1】。依替膦酸二钠—分子量：250Da唑来膦酸（择泰）—分子量：290DaRobertS.Glucocorticoid-inducedosteonecrosis.Endocrine2011.DOI10,1

007/s12020-011-9580-0三、个体化医学在呼吸系统疾病领域的应用3、β受体激动剂与SABA和LABA作用相关的基因，研究最多的是β2-adrenergicreceptor,ARDB2的Arg16Gly。SAB

A：沙丁胺醇气雾剂（万托林）LABA：即使在与ICS联用时，治疗哮喘的疗效依然有个体差异，主要体现在ARDB2基因型差异：B16Arg/Arg基因型的患者，肺功能下降，哮喘恶化。Gly/Gly基因型患者，效果较好。

[NationalHeart,LungandBloodinstitute’sAsthmaClinicalResearchNetwork,2006]三、个体化医学在呼吸系统疾病领域的应用4、噻托溴铵粉吸入剂（思力华）FDALabel-tiotropium,CYP2D6Tiotropi

umisaninhaledlong-acting,antimuscarinicagentforthetreatmentofCOPD.Althoughmostlyexcretedunchangeditmayinsomepartbemetabolize

dbyCYP2D6andCYP3A4.TheFDArecommends,butdoesnotrequire,genetictestingpriortoinitiatingorreinitiatingtreatmentwithTiotropium

.(β2-adrenergicreceptor,ARDB2)研究显示，严重哮喘患者，常规治疗，联用思力华，30%的患者肺功能明显改善。思力华效果与ARDB2基因Arg16Gly有关。三、个体化医学在呼吸系统疾病领域的应用5、白三烯受体拮抗剂(LTRA）白三烯C4合成

酶基因启动子A-444C突变，LTRA肺功能改善更好；减少孟鲁司特治疗时的哮喘恶化事件76%。三、个体化医学在呼吸系统疾病领域的应用6、戒烟戒烟是COPD治疗中的重要因素。在COPD的全基因组研究中，发现了两个重要的SNP位点α-nicotinic

acetylcholinereceptor3/5locus(CHRNA3/5)与尼古丁依赖、肺癌和外周血管病有关。三、个体化医学在呼吸系统疾病领域的应用7、伏立康唑TheFDArecommends,butdoesnotrequire,ge

netictestingpriortoinitiatingorreinitiatingtreatmentwithVoriconazole“InhibitorsandinducersofCYP3A4,CYP2C9,andCYP2C19mayalterVFENDconcentrationsCYP

2C19PMandIM,4and2foldhighervoriconazoleexposure(AUCt)thanEM谢谢！