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CCB治疗心绞痛的有效性兰州大学医学院附属医院主要内容◼1、CCB在心绞痛的应用地位不断提升◼2、CCB在心绞痛的有益作用及贝尼地平的药理学优势◼3、冠脉痉挛性心绞痛◼4、贝尼地平治疗冠脉痉挛性心绞痛的研究及疗效◼5、总结◼CCB在心绞痛的应用地位不断提升冠心病稳定性心绞痛的治疗近年来长效CCB

地位不断上升2007年中国稳定型心绞痛指南：合并高血压的患者的一线用药2007欧洲急性冠脉综合征指南：推荐用于冠脉痉挛性心绞痛2007欧洲高血压指南：CCB增加优先适应症-冠状动脉粥样硬化1966年硝苯地平问世，8

0年代初多个实验证实硝苯地平可控制慢性稳定性心绞痛和变异性心绞痛的症状。1995年钙拮抗剂风波指责短效CCB增加冠心病患者心肌梗死、死亡和癌症风险。2000年后随着新的长效CCB的广泛应用，新的证据的不断

发布，CCB在冠心病的地位的被重新认识。2007：ESC高血压指南推荐心绞痛和冠脉粥样硬化优先使用CCB2007：ESC急性冠脉综合征指南推荐CCB治疗血管痉挛性心绞痛指南指出：鉴于ACTION研究表明硝苯地平控释片可减少血管重建,亚组分析又显

示,对合并高血压的冠心病患者可使一级终点事件的相对危险下降,因此指南建议可将长效CCB作为初始治疗药物,而不一定在其他药物无效后使用或加用。对变异型心绞痛或以冠脉痉挛为主的心绞痛CCB为一线药物。2007中国慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南2008日本冠状动脉痉挛性心绞痛诊治指南◼CCB

被指南推荐为预防CSA发作的首选药物（I类）。◼在日本的长期的队列研究发现，贝尼地平在缓解CSA患者心绞痛症状的同时，较地尔硫卓、维拉帕米以及其他二氢吡啶类CCB更加延长患者的生存。需要注意的是长期使用CCB后突然停药可能出

现2010中国高血压指南常用降压药物的选择2010年指南较2005年指南调整的药物品种钙拮抗剂治疗冠心病临床试验证据治疗心绞痛-N-CAPstudy-TIBETtrial-CAPEtrial减少心血管病事件-ACTIONtrial-CAM

ELOTstudy-JMIC-BtrialCCB在心绞痛的有益作用及贝尼地平的药理学优势CCB治疗冠心病的药理作用基础◼1、扩张动脉、冠状动脉、降低心脏负担和氧耗◼2、抗动脉硬化◼3、改善冠脉内皮功能◼4

、对抗血小板粘附、聚集和释放的活化反应5、抗氧自由基钙通道与CCB◼既往研究成果◼L-型钙通道是二氢吡啶类CCB的主要作用位点◼二氢吡啶类CCB的降压疗效源自抑制L-型钙通道◼近年来的研究进展◼多种二氢吡啶类CCB可同时抑制其他钙通道亚型：如N、T型钙通道类型组织分布激活电压介导功能阻

滞剂L-型广泛分布，各种可兴奋细胞尤其平滑肌，心肌高兴奋-收缩偶联二氢吡啶N-型神经组织尤其交感神经末梢高递质释放贝尼地平氨氯地平心肌、神经窦房结、贝尼地电压依赖性钙通道的类型与特点FurukawaT.etal.JPharmacol.Exp.Ther.(1999)FurukawaT.etal.

JCardiovascPharmacol.(2005)CCB对非洲蟾蜍卵母细胞上表达的L、T、N型通道的阻滞作用贝尼地平706010050403020硝苯地平非洛地平阻滞率%滞T-typeL-typeN-type冠脉痉挛性心绞

痛Angina（心绞痛）:Stenosis（动脉粥样硬化）andSpasm（痉挛）心绞痛的病理基础冠脉痉挛性心绞痛的定义•由于走行于脏层心包下的冠状动脉主干及其主要分支发生一过性痉挛收缩，导致冠脉管腔完全或

几乎完全闭塞，使其血流灌注支配的心肌区域产生心急透壁性或非透壁性缺血，心电图表现为相应导联的ST段抬高或压低，临床上出现缺血性胸痛症状。2008日本冠脉痉挛性心绞痛指南冠脉痉挛性心绞痛的发生率•CAS也可以发生于稳定性心绞痛和不稳定性心绞痛。日本心绞痛患者约40%属于CA

S。2008年CASPAR试验结果表明：超过1/4的急性冠脉综合症的患者没有明显的冠状动脉阻塞，其中约50%的患者存在明显的CAS。为1089名心绞痛患者做冠状动脉痉挛激发试验，20%的新进MI患者阳性，静

息性心绞痛阳性率38%，而变异型心绞痛阳性率达85.1%。2008日本冠脉痉挛性心绞痛指南冠脉痉挛与狭窄•CAS可见于不同程度的冠脉硬化部位，也可见于正常的冠状动脉。在被诱发的CAS部位更容易进展为动脉硬化

，CAS是急型冠脉综合征重要的诱发因素，不稳定斑块破裂与CAS密切相关。冠状动脉病变部位CAS导致内皮细胞序列改变导致纤维包膜的破裂和血栓的形成。IVUS观察到在冠脉痉挛部位斑块发现率高，提示冠状动脉硬化和CA

S之间密切相关。•冠脉痉挛和器质性狭窄经常并存且可互为因果。2008日本冠脉痉挛性心绞痛指南冠脉痉挛性心绞痛的诊断•在安静或劳累出现典型或非典型心绞痛症状，给予硝酸酯类药物治疗后迅速消失的心绞痛，如具备以下五项的任何一项：•①安静时出现的心绞痛（特别是夜间到清晨）；•②运动耐力

可见明显的日间变动（特别是清晨运动功能下降）；•③伴有夜间心电图ST段上升；•④过度换气（呼吸）时诱发；•⑤使用钙拮抗剂能够抑制发作，但β受体阻滞剂不能抑制发作；•如果满足以上五个诊断条件中任何一条，即使

不进行冠状动脉造影诱发试验也可能进行诊断。2008日本冠脉痉挛性心绞痛指南国人该如何看待冠脉痉挛？•虽然我国尚缺乏CSA的流行病学资料，但是在临床实践中经营可以遇到患者具有典型型心绞痛或急性心肌梗死的症状与心电图变化，却被证实冠脉造影结果

正常。推测上述心脏事件可能与严重、持续的冠脉痉挛相关。中国人与日本人，韩国人具有相似的人种特征，了解日本CSA指南的诊断方法、步骤与治疗原则有助于进一步了解心绞痛的发生机制，拓宽临床诊断思路。贝尼地平治疗冠脉痉挛性心

绞痛的研究及疗效◆患者：56岁，女性．◆合并症：高血压，高脂血症◆家族史：无◆生活习惯：吸烟无，饮酒无．◆现病史：给予氨氯地平5mg/日口服治疗高血压．早晨3时，睡眠中左前胸部出现钝痛．左肩，左上肢的放散痛，伴冷汗，不缓解，早晨5时

31分急诊来院．◆入院时检查所见：入院时心电图V1-V3ST上升。白细胞，心肌逸脱酵素无升高，H-FABP+，肌钙蛋白T+，考虑心肌局部梗死。入院时心电图IIIIIIaVRaVLaVFV1V2V3V4V5V6呼吸与循环2007;55(12):1381-1385氨氯地平给药

中产生心绞痛、使用贝尼地平症状消失病例慶應義塾大学循环器内科A紧急冠脉造影所见B硝酸甘油冠注左前降枝（＃7）75%狭窄（A），硝酸甘油冠注后狭窄は0%（Ｂ）．IVUS未见斑块，无血液凝固系的亢进，考虑冠脉痉挛引起急性心肌梗死。75%狭窄狭窄0%呼吸与循环2007;55(12

):1381-1385◆冠脉造影所见慶應義塾大学循环器内科氨氯地平给药中产生心绞痛、使用贝尼地平症状消失病例3:00口服药静注药氨氯地平5mg/日氨氯地平10mg/日可力洛8mg/日ISDN3mg/hr

8:0016:309:00胸痛ＳＴ上升ISDN40mg/日21:00ST上升氨氯地平増量（5→10mg/日）之外，开始ＩＳＤＮ的持续静注点滴，但是心电图监测仪出现10秒左右的ＳＴ上升，因此药物更改为Ca拮抗剂贝尼地平8mg/日（分２）。之后，没有出现胸痛

，也没有心电图改变，更改为ISDN贴剂后也未发现缺血改变出院。出院后在门诊随访观察半年，没有复发胸痛病情稳定。呼吸与循环2007;55(12):1381-1385◆治疗经过慶應義塾大学循环器内科氨氯地平给药中产生心绞痛、使用贝尼地平症状消失病例在新型钙通道阻滞

剂时期，血管痉挛性心绞痛患者的特征变化目的和方法自90年代新型钙拮抗剂贝尼地平和氨氯地平上市。本研究验证了新型钙拮抗剂是否能够改变血管痉挛性心绞痛患者的临床特征和远期预后，比较了1990年前后患者的临床特征、治疗、

远期预后之间的差别和可能影响预后的因素目的方法对1981年1月—2002年12月期间日本九州大学医学院附属医院的血管痉挛性心绞痛患者726例，随访成功患者665名(1990年以前：138例、1990年以后：527例)进行评价。结果治疗药物的变化情

况1990年以前（n=138）1990年以后（n=138）P值钙拮抗剂130(94%)509(97%)NS地尔硫卓92(67%)313(59%)NS硝苯地平38(28%)68(13%)0.0001贝尼地平0148(28%)<0.0001氨氯地

平0111(21%)<0.0001硝酸酯98(71%)322(61%)0.0403尼可地尔8(6%)81(15%)0.0050β-阻滞剂10(7%)91(17%)0.0053VSA患者の心事故を免れた生存率に対する薬物治療の効果不同药物对VSA患者无心血管事件的影响贝

尼地平对VSA患者无心血管事件生存率的影响单变量logistic回归分析p=0.0398服用可力洛组（n=148）非服用可力洛组（n=371）生存率（%）药物相对危险相对危险钙拮抗剂(n=509)地尔硫卓(n=313)硝苯地平(n=68)贝尼地平(n=148)氨氯地平(n=111

)硝酸药(n=322)β-阻滞剂(n=91)尼可地尔(n=322)AkiraIto,etal.JCardiovascpharmacol2004:44(4):480-485随访时间（年）结果不同治疗药物对预后的影响Arzneimittel-Forsch2

007:57(9):573-581贝尼地平与其他CCB对血管痉挛性心绞痛患者的疗效及长期预后的影响对象和方法从2000年至2005年10月，岐阜大学医学部附属医院以及其他6家中心将通过冠脉造影，诊断为冠脉痉挛性心

绞痛，并且取得知情同意的1047例患者作为试验对象。2006年7月对对象患者的状态进行了调查。平均随访时间为3.8年（随访率91%）。符合下述中任何一项均可诊断为冠脉痉挛性心绞痛1，心绞痛发作时可见1mm以上的ST段上升。2，自然发病或者注入麦角新碱时，冠

脉造影见冠脉痉挛。3，插入导管时可见冠脉痉挛。心绞痛发作次数的变化比较钙拮抗剂之间心血管事件发生率的结果（n=197）不引起心血管事件的累积确率可力洛地尔硫卓事件多氨氯地平硝苯地平事件少与地尔硫卓相比，只有

贝尼地平（可力洛）显著减少了心血管事件*：P<0.05可力洛VS地尔硫卓(log-ranktest)PrognosticEffectsofCalciumChannelBlockersinPatientsWithVasospasticAngina-A

Meta-Analysis-钙拮抗剂对冠脉痉挛性心绞痛患者预后的影响-荟萃分析-KazuhikoNishigaki,MD;YukikoInoue;YoshioYamanouchi,MD;YoshihiroFukumoto,MD;SatoshiYasuda,MD;ShozoSued

a,MD;HidenoriUrata,MD;HiroakiShimokawa,MD;ShinyaMinatoguchi,MDCircJ2010;74(9):1943-1950.背景◼冠脉痉挛在日本人的缺血性心脏病以及心肌梗死患者中多见。◼冠脉痉挛性心绞痛患者的予后一般较好、但是常会导致心肌梗死

以及猝死、因此控制症状很重要。◼Ca拮抗剂对心绞痛发作预防的有效性是普遍认识。◼没有使用大规模病例数评价冠脉痉挛性心绞痛预后的研究。CircJ2010;74(9):1943-1950.论文的选择与概要（MEDLINE,医中誌）11,636

文献VSA患者6,545文献VSA患者予后评价475文献有关于CCB记载9文献评价CCB对VSA患者予后3文献CCB之间予后比较评价可能5,091文献无予后评价6,070文献无CCB相关记载466文献未评价CCB的予后6文献无CCB之间效果比较1

文献已报告的亚组解析2文献解析对象(1950年-2008年)(1983年-2008年)6,315文献VSA患者2,834文献VSA患者予后评价162文献有CCB相关记载3文献VSA患者CCB之间予后比较评价可能3,481文献无予后评价2

,672文献无CCB相关记载159文献无CCB予后评价1文献无英语参考文献2文献解析对象CircJ2010;74(9):1943-1950.对象・方法对象冠脉痉挛誘发试验阳性心绞痛患者1,997例方法以冠脉痉挛性心绞痛患者为对象、选择可以进行Ca拮抗剂之间对予后影响比较研究的４论文、使用原始

数据进行解析。评价项目心脏死・心肌梗死・脑卒中・心衰・动脉瘤的复合心血管事件MACE（MajorAdverserdiovascularEvents）。CircJ2010;74(9):1943-1950.用于荟萃分析的４试验的概略研究(著者,

年)患者数(n)随访率(%)痉挛诱发试验钙拮抗剂阳性病例(n)Benidipine(n,%)Amlodipine(n,%)Nifedipine(n,%)Diltiazem(n,%)Ito,200472

692665148[22]111[17]106[16]405[61]Sueda,20061948316152[32]35[22]13[8]46[29]Io,20071,1469187942[5]149[17]39[4]358[41]Kodama,20073897529278[27]13[4

]24[8]151[52]合計2,455881,997320[16]308[15]182[9]960[48]1,997例冠脉痉挛诱发试验阳性的患者为对象CircJ2010;74(9):1943-1950.AmlodipineCa拮抗剂对冠脉痉挛性心绞痛患者MACE发生的

影响贝尼地平治疗组无MACE的生存率显著高于其他组～～06070809010005101520Withnifedipine(n=182)Withoutnifedipine(n=1815)Log-ranktestp=0.711SurvivalwithoutMACENifedipine(年)(

%)～～06070809010005101520Withbenidipine(n=320)Withoutbenidipine(n=1677)Log-ranktestp=0.031SurvivalwithoutMACEBenidipine(年)(%)～～060

70809010005101520Withamlodipine(n=308)Withoutamlodipine(n=1689)Log-ranktestp=0.928SurvivalwithoutMACE(年)(%)～～0607

0809010005101520(年)Withdiltiazem(n=960)Withoutdiltiazem(n=1037)Log-ranktestp=0.220SurvivalwithoutMACEDiltiazem(%)CircJ2010;74(9):1943-1950.作为调整因子、使

用了影响MACE发生的因子（年龄,糖尿病,CAD;冠脉显著狭窄病变,β阻滞剂)与一般的VSA患者的予后規定因子(吸烟,心肌梗死的既往)。Ca拮抗剂对MACE发生的影响(Cox回归分析,n=1,997)患者数MACENon-

adjustmentAdjustment＊n(%)HazardratePvalueHazardratePvalueBenidipine3208(2.5)0.460.0350.410.016Amlodipine30817(5.5)1.02NS0.98NSNifedipine18219(10.4)

0.91NS0.88NSDiltiazem96083(8.6)1.23NS1.15NS0.11100.1110CircJ2010;74(9):1943-1950.06070809010005101520Benidipine(n=219)Amlodipine(n=199)N

ifedipine(n=143)Diltiazem(n=788)SurvivalwithoutMACELog-ranktestBenidipinevs.Diltiazemp=0.034单独使用Ca拮抗剂治疗对冠脉痉挛性心绞痛患者MACE发生的影响-pro

pensityscore校正前（n=1,349）(%)～～CircJ2010;74(9):1943-1950.Followup(years)06070809010005101520Benidipine(n=204)Amlodipine(n=148)Nifedipine(n=102)Di

ltiazem(n=203)Log-ranktestBenidipinevs.Amlodipinep=0.042Benidipinevs.Diltiazemp<0.001单独使用Ca拮抗剂治疗对冠脉痉挛性心绞痛患者MACE发生的影响-propensityscore校正后（n=657）-～～Surv

ivalwithoutMACE(%)CircJ2010;74(9):1943-1950.Followup(years)结论◼本荟萃分析选择了治疗VSA患者，CCB之间对予后影响比较可能的４论文。◼贝尼地平治疗组的无MACE生存率显著高于非治疗组

。氨氯地平、硝苯地平、地尔硫卓未见该效果。◼多变量解析显示，糖尿病、CAD;显著狭窄病变(75%以上的冠脉显著狭窄)是发生MACE的危険因子。◼单独使用钙拮抗剂进行治疗的冠脉痉挛性心绞痛患者、无MACE生存率的CCB之间的比较显示、贝尼地平

治疗组显著高于氨氯地平以及地尔硫卓治疗组。CircJ2010;74(9):1943-1950.Ca拮抗剂优势比95%信赖区间P值地尔硫卓（n=151）1.2130.709贝尼地平（n=78）0.3760.203硝苯地平（n=24）0.7330.769氨

氯地平（n=13）6.1380.0110.11101000.01betterworse（%）105050经过(年)10090807060无心血管事件生存率硝苯地平地尔硫卓氨氯地平贝尼地平贝尼地平vs.氨氯地平Log-ranktestp<0.05児玉直他，呼吸与

循环，2007,55（10）:1157对象：诊断为冠脉痉挛性心绞痛获得随访数据的患者292例方法：研究了Ca拮抗剂对冠脉痉挛性心绞痛患者的心血管事件的影响。钙拮抗剂对VSA患者的心血管事件的比较ItoA,ShimokawaH,etal.JCardiovascP

harmacol2004;44:480对象：诊断为冠脉痉挛性心绞痛获得随访数据的患者665例方法：研究贝尼地平对冠脉痉挛性心绞痛患者的心血管事件（心血管死＋心肌梗死）影响。期间（年）024681012149010070805060SurvivalwithoutCardiovascular

events贝尼地平（－）n=379贝尼地平（＋）n=148单变量logistics回归分析p=0.0398贝尼地平对VSA患者心血管事件的效果九州大学循环器内科贝尼地平(n=39)氨氯地平(n=53)地尔硫卓(n=54)硝苯地平(n=51

)50607080901000246YearRatewithoutCardiovascularEvents(%)贝尼地平vs.地尔硫卓Log-ranktestp<0.05Ioetal.Arzeneimittel-Forsch,2007:57:573◆对象◆岐阜大学以及

关联单位诊断为冠脉痉挛性心绞痛1,146例（随访1,047例）◆方法◆比较使用１种Ca拮抗剂治疗对心血管事件（心血管死（MI、CHF、心律不齐、猝死、脑卒中）以及心肌梗死发病）方面药物间的差异。Ca拮抗剂治疗VSA患

者的心血管事件的比较岐阜大学第２内科冠脉痉挛性心绞痛Ca拮抗剂的选择✓贝尼地平有效减少事件发生。✓血管选择性高✓抗痉挛作用强✓血管内皮保护作用（NO増加）✓肾脏保护作用（心肾关联）✓抗醛固酮作用总结1.钙拮抗剂是通过改善冠脉血流和减少心肌耗氧

起到缓解心绞痛作用，对变异性心绞痛或以冠脉痉挛为主的心绞痛，钙拮抗剂是一线药物。2.亚洲人群冠心病心绞痛与冠脉痉挛有关的可能性高，而且冠脉痉挛和器质性狭窄经常并存且可互为因果、因此CCB在心绞痛有广泛的适应证。3.贝尼地平同时阻断L、T、N通道，治疗冠心病心绞痛在现有的钙拮抗剂中具有明显的药理学

和临床疗效优势，是目前较为理想的选择。谢谢各位！人有了知识，就会具备各种分析能力，明辨是非的能力。所以我们要勤恳读书，广泛阅读，古人说“书中自有黄金屋。”通过阅读科技书籍，我们能丰富知识，培养逻辑思维能力；通过阅读文学作品，我们能提高文学鉴赏水平，培养文

学情趣；通过阅读报刊，我们能增长见识，扩大自己的知识面有许多书籍还能培养我们的道德情操，给我们巨大的精神力量，鼓舞我们前进。