【文档说明】受体阻滞剂治疗心力衰竭从禁忌症到常规治疗培训课件.ppt，共(46)页，252.463 KB，由小橙橙上传

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β受体阻滞剂治疗心力衰竭从禁忌症到常规治疗⚫b阻滞剂是一种很强的负性肌力药，以往一直被禁用于心衰的治疗⚫b阻滞剂治疗心衰的临床试验亦表明治疗初期对心功能有明显的抑制作用，LVEF降低长期治疗(>3月时)则一致改善心功能，LVEF明显增加⚫这种急性药理作用与长期治疗

截然不同的效应被认为是内源性心肌功能的“生物学效应”而且是一种时间依赖性生物学效应⚫人体研究和动物实验均表明心功能的改善是由于内源性心肌细胞收缩功能的加强β受体阻滞剂治疗心力衰竭从禁忌症到常规治疗2美托洛尔提高扩张型心肌病的

左心室射血分数*P<0.05***P<0.0001#P=0.013，与标准治疗比较HallSA,etal.JAmCollCardiol1995;35:1154-11614035302520左心室射血分数(％)标准治疗美托洛尔基线第一天第一月第三月****#β受体阻滞剂治疗心力衰竭

从禁忌症到常规治疗3⚫b受体阻滞剂之所以能从“心衰的禁忌症”转而成为常规治疗的一部分，就是因为走出了“短期”“药理学”治疗的误区，认识到了长期治疗的“生物学效应”，这也就是近年来心衰治疗概念发生根本性转变的依据，即：修复性策

略---改变衰竭心脏的生物学性质。β受体阻滞剂治疗心力衰竭从禁忌症到常规治疗4⚫人体心肌细胞有三种肾上腺素能受体b1、b2和a1⚫正常人体左或右室，b1与b2受体之比为：70~80/20~30%⚫衰竭心脏，由于b1受体选择性下调，b2受体占35~40

%，a1受体上调，因而最后：衰竭心脏b1:b2:a1受体之比约为2:1:1β受体阻滞剂治疗心力衰竭从禁忌症到常规治疗5⚫慢性心力衰竭时，肾上腺素能受体通路的持续激活对心脏有害⚫人体衰竭心脏去甲肾上腺素(NE)的浓度已足以产生心肌细胞的损伤β受体阻滞剂治疗心力衰

竭从禁忌症到常规治疗6⚫NE刺激心肌细胞肥大和胚胎基因再表达⚫NE刺激成纤维细胞DNA和蛋白质合成⚫NE通过b1受体产生心肌细胞凋亡⚫b2受体激活对心肌细胞凋亡可能起保护作用（？）体外试验CummunnalC等,Circulation2000β受体阻滞剂治疗心力衰竭从禁忌症到常规治疗7⚫过度表达人

体b1受体，Gas蛋白的转基因小鼠模型，产生显著的心肌病表型，最终心腔扩大,收缩功能障碍。慢性b1受体阻滞，可防止心肌病的发展⚫过度表达人体b2受体的转基因小鼠与其它心肌病遗传模型交配的交叉模型使心肌重塑和心力衰竭加速⚫健康动物即使仅有

轻度b1受体过度表达，就可引起心肌肥厚和心力衰竭β受体阻滞剂治疗心力衰竭从禁忌症到常规治疗8⚫b2受体必需有很多倍的表达增加，才能对野生型小鼠的心肌有不良作用。（？）⚫某些心衰动物模型的实验研究提示，b2受体的过度表达，有时反可

缓解心肌病（？）LigettSB等,Circulation2000⚫a1受体的过度表达，虽可引起显著的心肌肥厚，但未见心衰或生存时间缩短的报道DornGW等,1999MilanoCA等,1994β受体阻滞剂治疗心力衰竭从禁忌症到常规治疗9BiologicalRespons

eMediatedbyAdrenergicReceptorsintheHumanHeartBiologicalResponseReceptorsMediatedCardiacmyocytegrowthb1,b2,a1Posit

iveinotropicresponseb1,b2,a1(minimal)Positivechronotropicresponseb1,b2Myocytetoxicityb1,b2(?<b1)Myocyteapopt

osisb1BristowMR2000β受体阻滞剂治疗心力衰竭从禁忌症到常规治疗10研究资料已充分表明：⚫慢性肾上腺素能系统的激活介导心肌重塑⚫β1受体信号转导的致病性明显大于β2、a1受体⚫β1受体通路是最主要的心脏

毒性通路⚫这就是β受体阻滞剂治疗慢性心衰的根本基础β受体阻滞剂治疗心力衰竭从禁忌症到常规治疗11⚫衰竭心脏肾上腺素能活性增加的主要来源是:心脏神经元衍生的去甲肾上腺素⚫NE是一种选择性b1受体激动剂NE对人体b1受体的选择性为

b2受体的20倍为a1受体的10倍⚫衰竭心脏b1：b2：a1约2:1:1因而：⚫b1肾上腺素能受体通路是最主要的心脏毒性通路⚫治疗心衰的有益效应是b1肾上腺素能受体拮抗的一类效应(classeffect)β受体阻滞剂治疗心力

衰竭从禁忌症到常规治疗12⚫非选择性b1和b2受体阻滞剂，如普奈洛尔。由于抑制心肌同时伴有外周阻力增加．使心输出量显著减少，耐受性较差。⚫选择性b1受体阻滞剂，如美托洛尔、比索洛尔。美托洛尔b1/b2选择性约75倍；比索洛尔约120倍。此类制剂因b2受

体支持心肌和扩张外周血管的作用仍被保留，因而耐受性较好。有三类β受体阻滞剂β受体阻滞剂治疗心力衰竭从禁忌症到常规治疗13⚫非选择性b、a1受体阻滞剂---卡维地洛布辛洛尔1.卡维地洛b1/b2选择性约7倍；b1/a1选择性约2~3倍。具有中度血管扩张作用起始治疗或加量时，易有体位性低血压

。2.布辛洛尔完全的非选择性b受体阻滞剂b1/b2约1.4:1，在人体心肌无内源性拟交感胺作用，具较弱的扩血管作用。与其它b阻滞剂比较，布辛洛尔使激活的b受体失活的拮抗作用较弱。β受体阻滞剂治疗心力衰竭从禁忌症到常规治疗14⚫n=10135，22个随机对照试验(不包括COPERNICU

S和BEST)⚫总死亡率的危险比：0.65(95%Cl0.53~0.80)⚫一致降低心衰病人的猝死率MERIT-HT↓41%(P=0.002)CIBISII↓44%(P=0.001)β阻滞剂治疗心力衰荟萃分析(BrophyJM等AnnIn

ternMed2001)β受体阻滞剂治疗心力衰竭从禁忌症到常规治疗150.00.51.01.5相对危险和95％可信区间美托洛尔好转降低危险死亡数总死亡率心血管死亡率猝死心衰加剧3623312118834384149百分率TheMERIT-HFStudyGroup,Lancet1

999;353:2001-7相对危险和95％可信区间β受体阻滞剂治疗心力衰竭从禁忌症到常规治疗16NYHA分级与死亡形式*Onecaseunclassified死亡率n=103NYHAII其他24%心力衰竭12%猝死64%其他15%死亡率n=232*NYHAIII心

力衰竭26%猝死59%死亡率n=27NYHAIV其他11%心力衰竭56%猝死33%MERIT-HFβ受体阻滞剂治疗心力衰竭从禁忌症到常规治疗17亚组分析表明：不论病因是缺血性或非缺血性；年老或年青；糖尿病或非

糖尿病；基础EF值高或低者均能获益对于女性、年龄>75岁、种族亚组尚需更多的资料验证β受体阻滞剂治疗心力衰竭从禁忌症到常规治疗18⚫防止、延缓和逆转心肌重塑临床试验表明长期应用b阻滞剂4~12月后能降低心室

肌重、容量、改善心室形状⚫抗心律失常作用b阻滞剂一致的降低心衰病人的猝死率⚫抗心肌缺血作用b阻滞剂早已列为冠心病二级预防的药物β阻滞剂治疗心衰的有利作用β受体阻滞剂治疗心力衰竭从禁忌症到常规治疗19临床试验结果分析轻、中度心力衰竭安慰剂组平均总死亡率年死亡率射血分数下降MERIT-HF1

1.0%0.2834%(P=0.006)(n=3991)CIBISII13.3%0.2834%(P<0.0004)(n=2647)US卡维地洛10.0%<35%65%(P=0.0001)(n=1094)β受体阻滞剂治疗心力衰竭从

禁忌症到常规治疗20“USCarvedilol”各组成试验的主要终点试验例数主要终点主要结果*轻度心力衰竭366心力衰竭进展显著降低（p=0.008）MOCHA345运动耐力无显著差别PRECISE278运动耐力无显著差别重度心力衰竭105生活质量

无显著差别*与安慰剂组相比，卡维地洛组的主要终点事件发生率McMurrayJJV.Heart1999,82(suppl):IV14-IV22β受体阻滞剂治疗心力衰竭从禁忌症到常规治疗21⚫争论的焦点：-4个US试验中有3个未达到一级终点。-虽然死亡率有

显著的统计学差异但随访时间较短死亡人数较少(n=53)以及死亡率并非事先设定的一级或二级终点因而认为死亡率下降的数据并非结论性的。对于US卡维地洛试验数据解释的争论β受体阻滞剂治疗心力衰竭从禁忌症到常规治疗22⚫1997年FDA最后批准卡维地洛作为延

迟心衰进程；降低死亡和患病率复合危险的药物。⚫FDA决定是基于以下的事实：MildHeartFailure试验达到了延迟心衰进展的一级终点：全部4个US试验和ANZ试验均达到了预定的二级终点，即死亡和心血管住院的复合危险性。β受体阻滞剂治疗心力衰竭从禁忌症到常规治疗23安慰剂

组平均总死亡率猝死率治疗1年减少年死亡率LVEF降低降低1例死亡需治疗的病人数COPERWICUS19.7%19.8%35%15(N=2289)(P=0.0014)MERIT-HT亚组19.1%19%39%45%13(n=795)(P=0.0086)(P=0

.024)CIBIS亚组16.7%20%31%(n=752)临床试验结果分析重度心力衰竭β受体阻滞剂治疗心力衰竭从禁忌症到常规治疗24⚫b阻滞剂长期治疗心衰的效应与短期治疗的负性肌力作用截然不同：-治疗≥3月

，一致改善收缩功能，LVEF增加-治疗4~12月，能逆转心肌重塑(心肌肌重减轻；心室形状趋向正常)⚫选择性b1阻滞剂和非选择性b/a阻滞剂逆转心室重塑作用相似⚫这种时间依赖性的b阻滞剂治疗心衰的生物学效应是由于内源性心肌功能的改善，是b阻滞剂的一类效应(Classeffec

t)临床试验结果分析β受体阻滞剂治疗心力衰竭从禁忌症到常规治疗25与研究药物治疗3个月后剂量相关的事后分析[MERIT-HF]<100mg(低剂量组)>100mg(高剂量组)WikstrandJetal.fortheMERIT-HFStudyGroup.Inpreparation.

β受体阻滞剂治疗心力衰竭从禁忌症到常规治疗26每个剂量组的病人数低剂量组604412高剂量组12021433其他184156总计19902001美托洛尔安慰剂(n)(n)与研究药物治疗3个月后的剂量相关的事后亚组分析13个月随访前死亡或失访(RR=0.60)剂量组WikstrandJetal

.fortheMERIT-HFStudyGroup.Inpreparation.β受体阻滞剂治疗心力衰竭从禁忌症到常规治疗274周(41mg)6周(80mg)8周(151mg)基线基线2周(21mg)2周(17mg)4周(32mg)6周(64mg

)8周与3月(76mg)心率(次/分)美托洛尔控释片剂量6570758085050100150200与研究药物治疗3个月后剂量相关的事后亚组分析3月(192mg)小剂量组大剂量组WikstrandJetal.fortheMERIT-HFStudyGroup.Inprepar

ation.β受体阻滞剂治疗心力衰竭从禁忌症到常规治疗28总死亡率随访月百分比036912151820151050安慰剂美托洛尔p=0.0096降低危险=44%安慰剂美托洛尔p=0.0067降低危险=36%百分比低剂量组每3个

月随访(n=1016)高剂量组每3个月随访(n=2635)随访月与研究药物治疗3个月后剂量相关的事后亚组分析201510500369121518WikstrandJetal.fortheMERIT-HFStudyGroup.Inprepa

ration.β受体阻滞剂治疗心力衰竭从禁忌症到常规治疗29随访月百分比0369121518安慰剂美托洛尔p=0.001安慰剂美托洛尔p=0.019百分比低剂量组每3个月随访时(n=1016)高剂量组每3个月随访(n=2635)随访月与研究药物治疗3个月后剂量相关的事后亚组分析猝死0369121

518降低危险=55%降低危险=38%036912036912WikstrandJetal.fortheMERIT-HFStudyGroup.Inpreparation.β受体阻滞剂治疗心力衰竭从禁忌症到常规治疗300.00.20.40.60.81.0PlaceboM

etoprololCR/XL所有原因-29%心衰加重-51%p=0.0008p=0.0005p<0.00001与研究药物治疗3个月后剂量相关的事后亚组分析所有原因-23%心衰加重-43%p=0.007低剂量组高剂量组住院总人数WikstrandJetal.fortheMERIT-HFStudyGr

oup.Inpreparation.安慰剂美托洛尔随访的病人年β受体阻滞剂治疗心力衰竭从禁忌症到常规治疗31COMET试验设计入选条件NYHAⅡ—Ⅲ级平均LVEF0.26平均年龄62岁分组卡维地洛组1

511美托洛尔组1518n=3029目标剂量卡维地洛:25mgbid酒石酸美托洛尔平片:50mgbidβ受体阻滞剂治疗心力衰竭从禁忌症到常规治疗33COMET试验结果•一级终点----总死亡率:卡维地诺组34%美托络尔组

40%OR0.83（95%CI0.74～0.93）P=0.0017•复合终点-----总死亡率和总住院率卡维地诺组74%美托络尔组76%二组无差异P=0.12β受体阻滞剂治疗心力衰竭从禁忌症到常规治疗34

•副作用发生率和撤药率二组无差别•结论--------卡维地洛对生存率的有利作用优于美托洛尔可能是由于药理学效应的差别β受体阻滞剂治疗心力衰竭从禁忌症到常规治疗35COMET评论•美托洛尔是否与卡维地洛

达到同样有效的β1阻滞作用？心率是判断β1阻滞的公认的指标β1阻滞的持续时间不同•根据急性药物试验的运动心率来决定临床试验的β阻滞剂长期治疗心衰的效应与急性药理作用截然不同•药物剂量是不合理的•卡维地洛是否有β1-阻滞以

外的作用?β受体阻滞剂治疗心力衰竭从禁忌症到常规治疗36COMET评论美托洛尔是否与卡维地洛达到同样有效的β1阻滞作用？•心率是判断β1阻滞的公认的指标:–COMET:卡维地洛50mg/日心率↓13.3次/分酒石酸美托洛尔平片100mg/日心率↓11.7次/分–MDC:酒石酸美

托洛尔平片150mg/日心率↓15次/分–MERIT-HF:琥珀酸美托洛尔控释片200mg/日心率↓14次/分β受体阻滞剂治疗心力衰竭从禁忌症到常规治疗37COMET评论β1阻滞的持续时间不同•卡维地洛的半衰期7-10小时•酒石酸美托洛尔普通片

半衰期3-7小时•琥珀酸美托洛尔控释片半衰期11-16小时•美托洛尔普通片一日二次口服，不足以达到与卡维地洛相同持续时间的β1阻滞作用•在服药的头2～4小时内，二者的心率降低可以是相似的，但在7-12小时后

，美托洛尔平片降低心率的作用就显著地差于卡维地洛β受体阻滞剂治疗心力衰竭从禁忌症到常规治疗38COMET评论(剂量问题)•根据急性药物试验的运动心率来决定临床试验的药物剂量是不合理的（？）•β阻滞剂长期治疗心衰的效应与急性药理作用截然不同,急性给药,特别是大剂量时,其强大的负性肌力作用,使CO大幅

度下降,可反射地影响心率（？）•临床试验直接对比二种药物(headtoheadcomparison)时目前强调:必须应用”临床试验证实有效的剂量”.如VALIANT试验•COMET应用的美托洛尔目标剂量(100mg),小于MDC(150mg),

亦小于MERIT-HF(200mg缓释片132mg普通片)β受体阻滞剂治疗心力衰竭从禁忌症到常规治疗39COMET评论•剂量与临床试验死亡率:–MERIT-HF:美托洛尔死亡率↓34%–CIBISII:比索洛尔死亡率↓34%–COPERNICUS:卡维地洛死亡率↓35%•各治疗组的年死亡率：–

MERIT-HF:美托洛尔组年死亡率7.2%–CIBISⅡ:比索洛尔组年死亡率8.8%–COMET:卡维地洛组年死亡率8.3%–COMET:美托洛尔组年死亡率10%•安慰剂组的年死亡率:–MERIT-HF:安慰剂组年死亡率11%提示:COMET试验中,美托洛尔平片剂量不足DargieH、McMu

rrayJ、Hjalmarsonβ受体阻滞剂治疗心力衰竭从禁忌症到常规治疗40COMET评论COMET的研究者：MERIT-HF的低剂量和高剂量组的比较分析小剂量美托洛尔同样有效MERIT-HF：低剂量组美托洛尔控释片平均剂量7

6mg/日(平片51mg)(n=604）高剂量组平均剂量为192mg/日(平片128mg)（n=1202）结果:低剂量组和高剂量组，死亡率和住院率的降低均相似•关键要点:低剂量组和高剂量组达到了同样的目标心率—67次/分高、低剂量二组的基础心率亦不相

同（83次vs80.2次/分）二者的心率较基线分别降低13.0/分和11.1次/分•提示：各个心衰患者，交感神经激活的程度不等对β-阻滞剂的耐受性亦各不相同要达到同样的目标心率，所需的剂量也就有差别•低剂量和高剂量同样有效的前提是：必需达到同样的β1-阻滞程度β受体

阻滞剂治疗心力衰竭从禁忌症到常规治疗41COMET评论Dr.WilkstrandJ强调指出：•上述亚组分析并不表明美托洛尔控释片200mg/日的剂量可以减少•事实上，高剂量组的患者占了2/3，低剂量组只占1/

3•这一结果只是说明:–对心衰患者的剂量调整必需个体化–要根据各人的耐受性和心率反应来确定只要达到了同等的β1阻滞，低、高剂量均有效β受体阻滞剂治疗心力衰竭从禁忌症到常规治疗42COMET评论卡维地洛是否有β1-阻滞以外的作用?•阻滞β2

受体究竟对心衰有利还是有弊，实验研究的结果很不一致•临床试验:–β1受体阻滞剂美托洛尔、比索洛尔和非选择性β1/β2/α1阻滞剂卡维地洛同样有效–明确了β1-阻滞是主要的治疗效应•布新洛尔(与卡维地洛属同一类的非选择性β1,β2/α1阻滞剂)治疗心衰的BEST试验是失败的–不能证明非选择性β-

阻滞剂优于β1选择性制剂•V-HeFTⅠ试验:α阻滞剂哌唑嗪死亡率与安慰剂组相似β受体阻滞剂治疗心力衰竭从禁忌症到常规治疗43COMET评论卡维地洛的抗氧化作用?•迄今为止，抗氧化剂的临床试验都是失败的–HOPE试验延长随访2年的报告:VitE组的结果甚至较安慰剂组更为恶化•Dr.Darg

ie:没有大型临床试验的结果支持α1阻滞或抗氧化作用对心衰有利β受体阻滞剂治疗心力衰竭从禁忌症到常规治疗44COMET结论•应用临床试验证实有效剂量的卡维地洛25mgbid优于应用低于以往临床试验剂量的酒石酸美托洛尔平片50mgbid•是剂量的差别:不说明卡维地洛这一药物优于另

一药物美托洛尔没有任何证据表明是由于β1阻滞以外的药理学效应的差别•临床上,应用酒石酸美托洛尔平片治疗心衰时,至少应该应用和MDC试验相等的剂量:50mg一日三次.β受体阻滞剂治疗心力衰竭从禁忌症到常规治疗45结论•β1肾上腺素能受体信号传递是最主

要的心脏毒性通路•阻滞β1受体是β阻滞剂的一类效应•选择性β1阻滞剂美托洛尔、比索洛尔和非选择性β/a阻滞剂卡维地洛，无论是在逆转心室重塑或降低死亡的危险性方面，均同样有效β受体阻滞剂治疗心力衰竭从禁忌症到常规治疗46