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复发难治DLBCL治疗策略复发难治性DLBCL的确定初治患者4疗程后进行中期疗效评估2复发难治DLBCL治疗策略复发难治性DLBCL的确定初治患者4疗程后进行中期疗效评估否CR或疗效理想的PR难治性DLBCL3复发难治DLBCL治疗策略复发难治性DLBCL的确定初治患者4疗程后

进行中期疗效评估随访•频率第1年每3月一次；第2年每6月一次；此后每年一次；•内容血常规、肝肾功能、LDH、EKG、β2-微球蛋白、腹部（肝、胰、腹膜后）B超、胸片或CT，以及其他必要检查；是否CR或疗效理想的PR难治性DLBCL继续完成初治方案4

复发难治DLBCL治疗策略复发难治性DLBCL的确定初治患者4疗程后进行中期疗效评估随访•频率第1年每3月一次；第2年每6月一次；此后每年一次；•内容血常规、肝肾功能、LDH、EKG、β2-微球蛋白、腹部（肝、胰、腹膜后）B超、胸片或C

T，以及其他必要检查；疾病进展是否否CR或疗效理想的PR难治性DLBCL继续完成初治方案5复发难治DLBCL治疗策略复发难治性DLBCL的确定初治患者4疗程后进行中期疗效评估复发性DLBCL随访•频率第1年每3月一次；第2年每6月一次；此后每年一次；•内容

血常规、肝肾功能、LDH、EKG、β2-微球蛋白、腹部（肝、胰、腹膜后）B超、胸片或CT，以及其他必要检查；疾病进展是否是否CR或疗效理想的PR难治性DLBCL继续完成初治方案6复发难治DLBCL治疗策略复发难治性DLBCL的治疗策略•新非交叉耐药药物化疗±利妥昔单抗•个体

化治疗复发/难治性DLBCL7复发难治DLBCL治疗策略R-ICEvsICE的临床研究RituximabandICEassecond-linetherapybeforeautologousstemcelltranspla

ntationforrelapsedorprimaryrefractorydiffuselargeB-celllymphomaKewalramaniT,etal.blood2004vol.103:3684-3688利妥昔单抗在二线治疗中的意义8复发

难治DLBCL治疗策略研究背景⚫入组标准：–年龄18-72岁–复发或对单个标准含蒽环类药物方案耐药的DLBCL–心、肾、肝功能正常⚫排除标准：–同时患有其他淋巴瘤–中枢神经系统受累–既往卡铂、顺铂或依托泊甙治疗史–血清H

IV阳性–活动性乙肝感染–既往癌症接受根治性治疗后无病生存期未满5年⚫主要终点：–CR率⚫次要终点：–PFS、OS9复发难治DLBCL治疗策略研究设计疗程数R-ICEvsICER-ICE方案(14日一疗程，共3疗程)•

利妥昔单抗：疗程开始前48小时1次，之后每疗程第1天，375mg/m2静脉给药；•依托泊甙：每疗程第3-5天，100mg/m2静脉给药；•卡铂：每疗程第4天，5X(25+肌酐清除率)，最大不超过800

mg，灌注给药•异环磷酰胺：每疗程第4天起，5000mg/m2，与等量美司钠混合给予，24小时持续静脉滴注。•G-CSF：每疗程第7-14天，5μg/kg皮下给药。4xR-3xICE14+ASCT6xICE历史对照随机化12310复发难治DLBCL治疗策略R-ICE

方案完全应答率升高近一倍P=0.0111复发难治DLBCL治疗策略R-ICE的生存获益与ICE暂无显著差异中位随访时间29个月，中位OS未达到OS%时间(月)1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.1001224364860728496108120P=0.53R-

ICEICE12复发难治DLBCL治疗策略R-ICE在控制进展上与ICE暂无显著差异PFS%时间(月)1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.1001224364860728496108120P=0.2

5ICE中位随访时间29个月，中位PFS未达到R-ICE13复发难治DLBCL治疗策略研究小结⚫在ICE化疗基础上加入利妥昔单抗能显著提高复发/难治性DLBCL患者的完全应答率。⚫考虑到造血干细胞移植(HSCT)是现阶段复发/难治性DLBCL患者实现长期缓解的唯一手

段，因此提高完全应答率具有重要临床意义。⚫R-ICE在2年时的中位OS和PFS均未达到，但与ICE历史对照均未检出统计学显著性。14复发难治DLBCL治疗策略复发难治性DLBCL的治疗策略•新非交叉耐药药物化疗±利妥昔单抗•个体化治疗•

干细胞移植±局部RT（30~40Gy）•临床试验有移植条件且CR或PR复发/难治性DLBCL是15复发难治DLBCL治疗策略HOVON研究：利妥昔单抗联合HDT+ASCT提高复发/进展侵袭性CD20+NHL的治疗疗效——研究

设计R-DHAPx2DHAPx2RANDOMIZESD/PDPR/CRABSECATMCD20+侵袭性NHL复发/难治(n=239)18-65years出组VellengaE,etal.Blood.2008Jan15;111(2):537-4316复

发难治DLBCL治疗策略HOVON研究——结果FFS(failurefreesurvival)：无失败生存VellengaE,etal.Blood.2008Jan15;111(2):537-43FFS10075502

50CumulativepercentageNFDHAP11289R-DHAP11363P<0.001R-DHAPDHAP012243648(months)Atrisk:DHAP1123919115R-DHAP11362502812OS1007550250C

umulativepercentageNFDHAP11260R-DHAP11350P=0.15R-DHAPDHAP012243648(months)Atrisk:DHAP1127340199R-DHAP1137655311417复发难治DLBCL治疗策略HOVON研究结论⚫利妥昔单抗联合HDT+

ASCT提高复发/进展侵袭性CD20+NHL的无进展生存和总生存VellengaE,etal.Blood.2008Jan15;111(2):537-4318复发难治DLBCL治疗策略R-DHAP与R-ICE方案伴ASCT的临床研究SalvageRegimensWith

AutologousTransplantationforRelapsedLargeB-CellLymphomaintheRituximabEraGisselbrechtC,etal.ClinOncol28:4184-4190.适合接受干细胞移植患者的二线方案19复发难治DLBC

L治疗策略研究背景⚫入组标准：–年龄18-65岁–复发或对标准CHOP方案耐药的侵袭性CD20阳性B细胞淋巴瘤（含DLBCL）–ECOG体能状态0-1分⚫排除标准：–中枢神经系统受累–血清HIV阳性–移植后淋巴增生性疾病–器官功能不全⚫分组方案（21天/疗程）：–R-ICE：利妥昔单

抗（375mg/m2）第1疗程开始前1天及之后每疗程第1天（化疗前）；依托泊甙（100mg/m2每天）每疗程第1至3天；异环磷酰胺（5,000mg/m2）与美司钠i混合，每疗程第2天持续24小时滴注；卡铂（曲线下面积5；最大剂量800mg）每疗程第2天–R-DHAP：利妥昔单抗（3

75mg/m2）第1疗程开始前1天及之后每疗程第1天（化疗前）；顺铂（100mg/m2）每疗程第1天持续24小时滴注；阿糖胞苷（2g/m2）每疗程第2天3小时滴注，12小时候重复；地塞米松（40mg每天）每疗程第2至

5天20复发难治DLBCL治疗策略研究设计疗程数R-DHAPvsR-ICE4xR-3xDHAP21+ASCT4xR-3xICE21+ASCT随机化12321复发难治DLBCL治疗策略R-DHAP与R-ICE的生存获益类似p=0.4899OS%时间(年)1.000.750.500.250.000

1234551%R-DHAP47%R-ICE22复发难治DLBCL治疗策略R-DHAP与R-ICE在控制进展方面疗效类似p=0.4416PFS%时间(年)1.00.80.60.40.20.001234542%R-DHAP31%R-ICE23复发难

治DLBCL治疗策略研究小结⚫R-DHAP与R-ICE作为ASCT前的挽救治疗，它们在生存获益和延缓进展方面的疗效类似24复发难治DLBCL治疗策略HDT-ASCT的回顾性分析High-DoseTherapyandAutologousStemCellTransplantationinFir

stRelapsedDiffuseLargeBCellLymphomainRituximabEra:AnAnalysisBasedonDatafromEuropeanBloodandMarrowTransplantationRegistryMounierN,etal.BB

MT2012vol.18:788-793干细胞移植的疗效25复发难治DLBCL治疗策略分析背景⚫数据来源：–欧洲血液及骨髓移植登记数据库（EBMT）–由主要分布在欧洲的525家移植中心自发组建⚫分析对象：–DLBCL患者，初治达到完全缓解（CR1）–复发后接受挽救化疗后再次达到完全缓解（CR2）–

在CR2期间首次接受自体干细胞移植（ASCT）⚫主要终点及分析方法：–回顾性自身对照比较CR1阶段DFS与接受ASCT后的CR2阶段的DFS⚫其他终点：–OS、复发率（RR）、非复发死亡（NRM）26复发难治DLBCL治疗策略CR1与CR2的持续时间

比较DFS(%)1.00.80.60.40.20.0时间(月)024487296120接受ASCT后的CR2持续时间自身CR1持续时间对照P<0.00127复发难治DLBCL治疗策略ASCT能为大多数患者带来更长的缓解期P<0.001P<0.00128复发难治DLB

CL治疗策略小结⚫ASCT能显著增加复发DLBCL的DFS⚫ASCT对于既往接受利妥昔单抗治疗的高风险患者同样能够改变其疾病进程29复发难治DLBCL治疗策略R-GemOX方案的临床研究Rituximab,gemcitabineand

oxaliplatin:aneffectivesalvageregimenforpatientswithrelapsedorrefractoryB-celllymphomanotcandidatesforhigh-dosetherapyElGnaouiT,eta

l.AnnalsofOncology18:1363–1368,2007不适合干细胞移植患者的二线方案31复发难治DLBCL治疗策略研究背景⚫入组标准：–复发或难治性CD20阳性B细胞淋巴瘤（DLBCL占82%）–不备选大剂量治疗（HDT）⚫治疗方案：–利妥昔单抗：375mg/

m2，每疗程第1天；–吉西他滨：1000mg/m2，滴注速度10mg/m2/分钟，每疗程第2天；–奥沙利铂：100mg/m2，2h滴注，每疗程第2天，吉西他滨滴注完成后；–14天一疗程，最高8疗程32复发难治DLBCL治疗策略R-GemOX的生存和控制进展获益百分比%1

.00.80.60.40.20.0时间(年)0123466%OS43%EPS33复发难治DLBCL治疗策略研究小结⚫R-GemOX方案是不备选大剂量治疗（HDT）的复发/难治DLBCL患者的有效二线治疗方案。34复发难治DLBCL治疗策略总览：复发难治性DLBCL

的治疗策略•新非交叉耐药药物化疗±利妥昔单抗•个体化治疗•干细胞移植±局部RT（30~40Gy）•临床试验•临床试验•最佳支持治疗有移植条件且CR或PR复发/难治性DLBCL是否35复发难治DLBCL治疗

策略DLBCL二线治疗方案⚫考虑大剂量化疗+自体干细胞移植–DHAP（地塞米松+顺铂+阿糖胞苷）±利妥昔单抗；–ESHAP（依托泊甙+甲泼尼龙+顺铂+阿糖胞苷）±利妥昔单抗；–GDP（吉西他滨+地塞米松+顺铂）±利妥昔单抗；–GemO

X（吉西他滨+奥沙利铂）±利妥昔单抗；–ICE（异环磷酰胺+卡铂+依托泊甙）±利妥昔单抗；–MINE（美司钠+异环磷酰胺+米托蒽醌+依托泊甙）±利妥昔单抗；–EPOCH（依托泊甙+泼尼松+长春新碱+环磷酰胺+阿霉素）±利妥昔单抗；⚫不考虑大剂量化疗+自体干细胞移植–临床试验；

CEPP+利妥昔单抗；EPOCH+利妥昔单抗；36复发难治DLBCL治疗策略当前治疗策略小结⚫二线化疗基础上加入利妥昔单抗能够显著增加CR机会，尤其对于既往未接受利妥昔单抗化疗的患者而言。⚫ASCT目前是这一阶段患者的最佳长期缓解的治疗

选择。⚫由于存在利妥昔单抗耐药的问题，并且ASCT也受到年龄、共患病以及体能状况等诸多条件限制，因此寻找新的治疗机制和靶点是未来的趋势。37复发难治DLBCL治疗策略新机制与新靶点未来的方向38复发难治DLBCL治疗策略新机制与新靶点

⚫单克隆抗体–第二代抗CD-20单抗：阿托珠单抗（Obinutuzumab,GA-101）•I期研究：复发难治DLBCL患者，ORR=29%（7/24）CartronG,etal.Blood(ASHAnnualMeetingAbstracts).2010;116(

21):2878.–抗CD-22单抗：依帕珠单抗（Epratuzumab）•I期研究：复发难治DLBCL患者（R-naive），ORR=67%（4/6）LeonardJP,etal.JClinOncol2005;23:

5044-5051.–抗CD-40单抗：达西珠单抗（Dacetuzumab）•I期研究：复发难治DLBCL患者，ORR=19%（4/21）AdvaniR,etal.JClinOncol.2009;27(26):4371-739复发难治DLBCL治疗策略新

机制与新靶点⚫单克隆抗体–抗CD-19/CD-3的双特异性单抗：兰妥莫单抗(Blinatumomab)•I期研究：复发惰性淋巴瘤和MCL，ORR=92%(11/12)NagorsenD,etal.Blood(ASHAnnualMeetingAbs

tracts).2009;114:2723.–抗CTLA-4单抗：易普利单抗(ipilimumab,MDX-010)•I期研究：复发难治B细胞淋巴瘤，ORR=11%(2/18)AnsellSM,etal.ClinCancerRes.15:

6446-6453.–抗B7受体单抗：CT-011•I期研究：晚期血液肿瘤患者，单次注射临床应答率33%，1例CRBergerR,etal.ClinCancerRes.2008;14(10):3044-51..40复发难治DLBCL治疗策略新机制与新靶点⚫抗体-药

物偶联物–CD-22抗体+卡奇霉素的偶联物：伊珠单抗奥加米星(奥英妥珠单抗，Inotuzumabozogamicin，CMC-544)•II期研究：复发DLBCL，ORR=80%(R耐药患者ORR=20%)DangNH,etal.Blood(ASHAnnualMeetingAbstracts)2

009114:584⚫来那度胺–免疫调节剂：调节抑癌基因，增强T细胞及NK细胞，通过抑制增殖和血管新生影响肿瘤微环境，具体作用机制尚未完全阐明•回顾分析：复发DLBCL，GCBORR=52%(vsNon-GCBORR=8.7%)Hernandez-Iliza

liturriFJ,etal.Cancer.2011;117(22):5058-506641复发难治DLBCL治疗策略新机制与新靶点⚫蛋白酶体抑制剂–NF-κB抑制剂：硼替佐米(Bortezomib)•II期研究：复发难治性DLBCL，硼替佐

米+剂量调整EPOCHABCORR=83%(vsGCBORR=13%)DunleavyK,etal.Blood.2009;113(24):6069-76⚫B细胞受体通路–Syk的抑制剂：福他替尼二钠(Fostamatinibd

isodium)•I/II期研究：复发DLBCL，ORR=22%(5/23)FriedbergJW,etal.Blood.2010;115(13):2578-2585.–Btk的抑制剂：PC-32765•I期研究：复发侵袭性NHL，ORR=42%(

8/22)AdvaniR,etal.JClinOncol.2010;28:15s(suppl):8012.•I期研究：复发ABC型DLBCL，ORR=25%(2/8)StaudtLM,etal.Blood(ASHAnnual

MeetingAbstracts).2011;118:2716.42复发难治DLBCL治疗策略总结⚫利妥昔单抗提高了难治复发DLBCL患者的缓解率；⚫干细胞移植能够为复发难治性DLBCL患者带来长期缓解，但该治疗方

案受到多种条件限制；⚫随着对DLBCL分子生物学背景的深入了解，大量新的作用机制和靶向性药物陆续被提出，具体疗效仍有待进一步的临床研究进行确认。43复发难治DLBCL治疗策略谢谢44复发难治DLBCL治疗策略