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周俊宜分子医学概论1周次内容教师2分子医学概论,分子医学技术周俊宜副教授3干细胞与再生医学项鹏副教授4细胞信号转导:基因调控与肿瘤黎孟枫教授5蛋白质组学及其实验技术黎明涛教授7细胞凋亡朱振宇教授8肿瘤转移的分子基

础朱振宇教授9血管增生的平衡调节高国全教授10血管增生与疾病高国全教授课程考试分子医学课程安排分子医学概论2分子医学分子医学概论3生命螺旋分子医学概论41994年2月，美国国立卫生研究院((NIH)卡普((Karp),布罗德((Broder)《癌研究》“分子医学的新方向”分子医学

概论51995年,美国《分子医学》杂志正式创刊标志着现代生物医学进入分子医学新阶段分子医学概论6从基因的角度重新认识疾病，运用基因技术预防和治疗疾病、鉴定身份，器官再造，运用基因技术防止新生儿疾病，培育新的动植物品种……目前基因技术大多数尚待完善

，前景却未可限量。随着基因技术日益深入、广泛地干预生命，许多人也产生了诸多忧虑，从伦理、道德、法律、社会的角度来重新审视基因技术的应用。分子医学分子医学概论7分子医学的基本内容:疾病的分子机理疾病的基因诊断疾病的基因治疗疾病的基因预防分子医学的社会、伦理

问题分子医学与传统医学的主要不同在于前者对疾病的认识和操作都是在分子和基因水平上进行的。分子医学概论8探索疾病的原因，是有效治疗疾病的前提。目前，医学对某些还缺少有效的治疗方法，就是因为对病因缺乏深入的认识。基因科

学的发展，为人类从细胞内部的微观生理学和分子生物学水平上寻找病因提供了新的思路。1疾病的分子机理分子医学概论9尿黑酸症尿液接触空气黑色常染色体隐性遗传病tyrosine尿黑酸氧化分解尿黑酸氧化酶先天性缺乏尿黑酸氧化酶基因表达分子医学概论101949年波林发现镰刀型

细胞贫血症（病人的红细胞为镰刀形）与血红蛋白结构异常相关。镰形红细胞贫血病人Hb(HbS)β亚基N-val·his·leu·thr·pro·val·glu······C肽链CACGTG基因正常成人Hb(

HbA)β亚基N-val·his·leu·thr·pro·glu·glu······C肽链CTCGAG基因分子医学概论11正常血细胞镰形红细胞分子医学概论12英国女王维多利亚。她带有血友病基因，并将其传给了她的儿女。血友病是一种遗传性凝血障碍疾病，患者可能因很小的伤口而出血不止导致死亡。血友病在女

性一般表现为隐性遗传，较少发病，但会传给后代；在男性则表现为显性遗传，显示出病症。维多利亚女王在科堡主持的一次欧洲王室成员集会，与会者有17人是她的后裔，其中有她的孙女亚历山德拉（21），她同俄国沙皇尼古拉二世结婚，导致他们的儿子患

有血友病。血友病基因分子医学概论132疾病的基因诊断从广义上讲，大多数疾病都可以从遗传物质的变化中寻找出原因。而从技术上看，只要找到了与疾病相关的基因，基因诊断便立即可以实现。随着“人类基因组计划”的进程，将大大加快疾病相关基因的发现与克隆，基因诊断将成为疾病诊断的常规方法。单基因

疾病的诊断：一般可在临床症状出现之前作出诊断，不依赖临床表型。有遗传倾向的疾病：易感基因的筛查，如高血压，冠心病，肥胖等。外源性病源体：如病毒、细菌、寄生虫等引起的传染病。分子医学概论14美国前副总统汉弗莱<Humphrey)在1967年发现膀胱内有一肿物，病理切片未

发现癌细胞良性“慢性增生性囊肿”，未进行手术治疗。九年后，他被诊断为患有“膀胧癌”，两年后死于该病。分子医学概论151994年，研究者用灵敏的PCR技术对上述汉弗莱1967年的病理切片进行了P53抑癌基因检查，发现那时的组织细胞虽然在形态上还

没有表现出恶性变化，但其P53基因的第227个密码子已经发生了一个核苷酸的突变。就是这个基因的微小变化，使其抑癌功能受损，导致九年后细胞癌变的发生。这说明，在典型症状出现之前的很长时间，细胞癌变的信息已经在基因上表现出来了

P53抑癌基因分子医学概论16DNA指纹分子医学概论17分子医学概论18基因疗法，即是通过基因水平的操作来治疗疾病的方法。目前的基因疗法是先从患者身上取出一些细胞（如造血干细胞、纤维干细胞、肝细胞、癌细胞等），然后利用对人体无害的病毒当载体，把正常的基因嫁接到病毒上，

再用这些病毒去感染取出的人体细胞，让它们把正常基因插进细胞的染色体中，使人体细胞就可以“获得”正常的基因，以取代原有的异常基因；接着把这些修复好的细胞培养、繁殖到一定的数量后，送回患者体内，这些细胞就会发挥“医生

”的功能，把疾病治好了。3疾病的基因治疗分子医学概论19美国医学家W·F·安德森等人对腺甘脱氨酶缺乏症（ADA缺乏症）的基因治疗，是世界上第一个基因治疗成功的范例。1990年9月14日，安德森对一例患AD

A缺乏症的4岁女孩谢德尔进行基因治疗。这个4岁女孩由于遗传基因有缺陷，自身不能生产ADA，先天性免疫功能不全，只能生活在无菌的隔离帐里。他们将含有这个女孩自己的白血球的溶液输入她左臂的一条静脉血管中，这种白血球都已经过改造，有缺陷的基因已经被健康的基因所替代。在以后的10个月内她又接受了

7次这样的治疗，同时也接受酶治疗。经治疗后，免疫功能日趋健全，能够走出隔离帐，过上了正常人的生活。谢德尔，1999分子医学概论20分子医学概论21分子医学概论22分子医学概论231990年沃尔夫（WOff）等发现，将带有甲型流感病毒核蛋白编码基因的质粒

注射到小鼠肌肉内，可使小鼠能经受致死剂量的甲型流感病毒的攻击。这种裸露的DNA通过滴鼻和肠道也可以进人细胞，并获得成功的保护性免疫。这种具有疫苗作用的裸露DNA称之为“基因疫苗”（genevaccine）。4疾病的基因预防分子医学概论24基因疫苗的

安全性极高，一是无直接副作用，二是无间接副作用，不存在对人体的毒性，机体耐受性好，输注疫苗不引起其它疾患。1995年4月，经美国FDA批准进行了首例应用基因疫苗的人体临床试验。因而，可以看到其实际应用已指日可待了。分子医学概论25爱滋病基因疫苗分子医学概

论26时钟基因与抗衰老人类从公元3500年前就开始寻找长生不老药。老化的原因有多种因素，如蛋白质损伤、DNA损伤、细胞膜损伤、细胞内积累废弃物、端粒缩短等。提升寿命上限的目标可以通过多种方法实现，除了治疗疾病、均衡营养、

减少环境污染、适量运动等方法外，发掘控制衰老或长寿的基因成为最有潜力的途径之一。分子医学概论27“时钟基因”：破坏“时钟1基因”（clock1gene）可使线虫的寿命延长1.5倍。科学家们发现，人类也有与时钟1基因大致相同的基因。“年龄1基因”（age1）、“daf-2”等

受损会延长寿命的基因。人类的DNA中原来就有负责化解活性氧毒性的基因，我们也可以采取活化该基因的办法，以防止老化。热量限制可以延长包括哺乳动物在内的许多物种动物的生命周期。限制热量摄入而延长生命的现象与一种叫作SIR2基因有关。“我还活着”基因一旦发生改变，就会使果蝇寿命延长一倍。人体内也存在这种

基因，它是通过改变新陈代谢来发挥作用的。分子医学概论28DNA缠绕成的染色体末端，有称做端粒（telomere）的区域。控制着细胞的分裂次数，端粒随着细胞分裂每次变短，短到某个程度，细胞将不再分裂。人的一生中，细胞大约能分裂50～60次。因此端粒是控制生理寿命的

生物钟，而端粒长短就成为表示细胞“年龄”的指标。如果加入一种“端粒酶”阻止它缩短，就可使细胞保持年轻，人就像吃了“唐僧肉”一样实现长生不老的梦想。分子医学概论29分子医学概论30分子医学与传统医学最根本的区别在于前者可在基因水平上对疾病进行操作。对遗传物质操作可能引

发的后果一开始就是科学界和公众关注的问题。分子医学的社会、伦理问题利用基因工程技术生产预定的蛋白质分子被证明是无害可行的，因而在80年代以来得到了迅速的发展，但将基因操作直接应用于人类疾病的治疗则与一般的基因工程不

可同日而语。分子医学概论31分子医学技术分子医学概论32基因获取基因检测基因重组基因表达基因标记基因探测基因转移基因信息分子医学概论33分子医学概论34分子医学概论35分子医学概论36分子医学概论37主要模式生物的基因

组已经全部测序完毕；越来越多生物的基因组正在或已经完成测序。测序基因组之后——功能基因组：基因功能分析，进化分析，比较基因组分析等.分子医学概论38分子文库分子医学概论39基本策略分子医学概论40分子医学概论41•构建不

同的文库；•基于核酸杂交的筛选;•基于抗原抗体反应的筛选。分子医学概论42cDNA文库分子医学概论43EcoRIGenomicLibraryInfectcells分子医学概论44AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA

AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAcDNAsynthesisInfectcellscDNAlibrary分

子医学概论45分子医学概论46噬菌体展示技术分子医学概论47丝状噬菌体基因基因编码产物功能gIpI噬菌体装配gIIpII噬菌体基因组复制gIIpIII尾端外壳蛋白，与F因子结合gIVpIV噬菌体装配gVpV噬菌体基因组复制gVIpVI外壳蛋白，末端“塞子”gV

IIpViI外壳蛋白，高度疏水，组装起始信号gVIIIpVIII主要外壳蛋白gIXpIX外壳蛋白，高度疏水，末端“塞子”gXpXgIII启动子激活蛋白分子医学概论48分子医学概论49分子医学概论50分子医学概论51建库分子医学概论52筛选分子医学概论53核糖体展示分子医学概论54

无细胞翻译系统PCR扩增的DNA文库mRNA-核糖体-蛋白质固相化靶分子体外展示系统分子医学概论55分子医学概论56分子医学概论57酵母双杂交系统GeneBindingDomainActivationDomain分子医学概论58ReporterGeneBaitProteinBindingDo

mainPreyProteinActivationDomainTheTwo-HybridSystem分子医学概论59融合基因分子医学概论60分子医学概论61报道株分子医学概论62ReporterGeneBaitProteinBindingDomainPreyPr

oteinActivationDomain分子医学概论63突变谱分子医学概论64TheSaccharomycesGenomeDeletionProject—用同源重组方法将6131个基因中的5916个基因突变，获得相应的突变株（Nature,2002,418:387)；分子医学概论65Ka

math(Nature,2003,421:220)利用RNAi技术阻断了线虫19757个基因中的16757基因；并分析了相应的表型；分子医学概论66RNAi技术DicerRNAi技术分子医学概论67siRNA5’3’5’3’分子医学概论68InitiationStepIn

itiationStepRISC•2RNAbindingproteins•RNA/DNAHelicase•TranslationInitiationFactor•RNA-DependentRNAPolymerase(R

dRP)•TransmembraneProtein分子医学概论69InitiationStepATPATPADP+ppiADP+ppiDICERKINASERdRP分子医学概论70EffectorStep•si

RNAbinding•siRNAunwinding•RISCactivation分子医学概论71RNAi技术分子医学概论72VectorsexpressingsiRNAsU6H1siRNA分子医学概论73VectorsexpressingsiRNAsU6Sensesequen

ceAnti-sensesequenceHair-pinloopSensesequenceAnti-sensesequence分子医学概论74表达谱主要技术手段：基因芯片分子医学概论75分子医学概论76分子医学概论77分子医学概论78分子医学概论79Medium-de

nsityDNAmicroarrayfluorescenceimages⚫DNAarraywithadistanceof400umofcenter-to-center⚫SYBRstainsssDNAprobe(Up)⚫Cy5(red)andFluorX(G

reen)stainimmobilizedDNAprobes(Right)ArrayArea:0.6cmx0.3cm分子医学概论80瓶颈问题相关基因的基础数据技术难题信号检测灵敏度操作的简单化、自动化质控体系价格分子

医学概论81转基因生物分子医学概论82转基因生物是指用实验方法导入的外源基因在染色体基因组内稳定整和并能遗传给后代的一类动物。自从1982年Palmiter等首次将大鼠生长激素基因导人小鼠受精卵雄性原核中，获得了个体比对照组大一倍的转基因“超级小鼠”以来，这项高新技术受到各国重视，发

展迅速，取得不少突破，全世界已申请的工程动物专利达到80多项。分子医学概论83囊性纤维变性是一种遗传病，患者体内会产生粘稠的粘液，阻塞肺部、胰腺和消化器官的内部通道，大约有一半的患者活不过31岁。英国PPT公司培育了植入人体基因的克隆羊，羊奶中含有能够

治疗囊性纤维变性的人体蛋白。维尔莫特所在的研究所曾向德国一家药厂出售一头这样的转基因羊，获得50万英镑。分子医学概论84克隆羊“多利”分子医学概论85分子医学概论86分子医学概论87基因测序是确定DNA双股链上每个独立结构单元或碱基的确切顺序的过程。测序经常被称为“破译”，因为其结果就像解

码一样。解码结果包含数百页和成千上万行4种字母的序列。这些字母表示4种不同的碱基，分别用它们的首字母A、T、C、G表示，其排列顺序中蕴藏着各种各样的遗传信息和生命指令。生物信息学((bioinformation)是一门伴随着基因组研究而产生的交叉学科。广义地说，它是从事与基因组研

究有关的生物信息的获取、加工、储存、分配、分析和解释的一门学科。这个定义包含两层意思，即对海量数据的收集、整理以及对这些数据的应用。分子医学概论88基因组，指的是生物体内的所有DNA，包括它的基因。人类基因组计划要测定的是人体23对染色体中的所有DNA的序

列，它由31.647亿个碱基对组成，共有3万至3.5万个基因。换句话说，生命天书是由30多亿个字写成的，如果将这30多亿字排版到一张报纸上，那么大约需要20万页纸才能排完这部巨著。由此可以想见，读取这部巨著所要耗费的时

间将是如何的惊人。解读生命的“天书”---人类基因组计划分子医学概论89分子医学概论90