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肺癌精准医学2.0新时代EGFRTKIs的精进肺癌从单病种——组织分型——分子分型Histology-basedsubtypingMolecular-basedsubtyping病理分期指导下的放/化疗驱动基因指导下的靶向

治疗LiT,etal.JClinOncol.2013Mar10;31(8):1039-49.肺癌进入精准治疗时代：根据分子分型决定治疗方案EFGR激活突变ALK易位吉非替尼厄洛替尼阿法替尼克唑替尼AlectinibEGFRWT/ALK

-非鳞癌EGFRWT/ALK-鳞癌4–6个周期含铂双药4–6个周期含铂双药+/−贝伐珠单抗+/-维持治疗派姆单抗,PDL1+≥50%按EGFR、ALK、组织学和PDL1分层肺癌精准医学时代的变迁2.0时代—开创未来1.0时代—持续创新1.0时代—

开创经典诞生——IDEAL研究EGFR-TKI得以问世总体n=209ORR(%)P=0.0023Patients(%)ORRDCR54.451.418.419.0010203040506070日本亚组n=10227.5010203040506070MST(Month):7.61-Ye

arSurvival:35%PFS(Month):2.7IDEAL1首次提示EGFR-TKI疗效可能与种族相关FukuokaM,etal.JClinOncol.2003Jun15;21(12):2237-46.

250mg500mg非日本亚组n=10610.4IPASS研究——开启肺癌精准医学1.0时代HR(95%CI)=0.48(0.36,0.64)p<0.001吉非替尼组事件数,97(73.5%)C/P组事件数,111(86.0%)

EGFR突变阳性吉非替尼(n=132)卡铂/紫杉醇(n=129)048121620240.00.20.40.60.81.0无进展生存率月EGFR突变阴性HR(95%CI)=2.85(2.05,3.98)p<0.001吉非替尼组事件数,88(96.7%)C/P组事件数,70(82.4%)048

121620240.00.20.40.60.81.0无进展生存率吉非替尼(n=91)卡铂/紫杉醇(n=85)月MokTS,etal.NEnglJMed.2009Sep3;361(10):947-57.研究分组N(EGFRm+)ORR(%)OR

RP值中位PFS(月)PFSP值IPASS吉非替尼卡铂/紫杉醇26171.247.3<0.0019.56.3<0.001First-SIGNAL吉非替尼顺铂/吉西他滨4284.637.50.0028.06.

30.086W3405吉非替尼顺铂/多西他赛17262.132.2<0.00019.26.3<0.0001NEJ002吉非替尼卡铂/紫杉醇23073.730.7<0.00110.85.4<0.001OPTIMA

L厄洛替尼卡铂/吉西他滨1658336<0.000113.14.6<0.0001EURTAC厄洛替尼含铂两药1746418<0.00019.75.2<0.0001LUX-Lung3阿法替尼顺铂/培美曲塞34569.144.3<0.001

11.16.90.0004LUX-Lung6阿法替尼顺铂/吉西他滨36466.923.0<0.000111.05.6<0.0001ENSURE厄洛替尼顺铂/吉西他滨21762.733.6<0.000111.05.5<0.0001

CONVINCE埃克替尼培美曲塞/顺铂28564.833.8<0.00111.27.90.006Patil2017吉非替尼培美曲塞/卡铂29063.545.30.0038.45.60.0011.LeeDH.Phar

macolTher.2017Jun;174:1-21.2.ShiYK,etal.2016ASCOAbstract9041.3.ShiYK,etal.AnnOncol2017;mdx359,https://doi.org/10.109

3/annonc/mdx359.4.PatilVM,etal.ESMOOpen.2017Apr27;2(1):e000168.经典奠定，EGFRTKI的地位已不容质疑肺癌精准医学时代的变迁2.0时代—开创未来1.0时代—持续创新1.0

时代—开创经典晚期NSCLCEGFR突变EGFR-TKI耐药后脑转移患者Q：能否替代放疗？Q：耐药后该如何处理？Q：能否进一步提高一线治疗PFS，延缓进展？肺癌精准医学时代的创新晚期NSCLCEGFR突变EGFR-TKI耐药后脑转移患

者Q：能否替代放疗？Q：耐药后该如何处理？Q：能否进一步提高一线治疗PFS，延缓进展？肺癌精准医学时代的创新一线TKI治疗的优化选择——TKI联合化疗(突变人群）NEJ005JMITSugawaraS,etal.AnnOncol.2015May;26(5):

888-94.ChengY,etal.JClinOncol.2016Sep20;34(27):3258-66.NEJ009：研究设计•预设了研究中临时分析以评估安全性和研究是否值得继续﹡EGFR敏感突变包括：18外显子G719X、C、S突变，19外显子缺失突变，21外显子L

858R或L861Q突变。排除T790M突变入组患者(N=340)IIIB/IV期NSCLCEGFR敏感突变阳性﹡可测量病灶PS0-1一线治疗吉非替尼：250mg/d吉非替尼(250mg/d卡铂(AUC5.0)培美曲

塞(500mg/m2)q3w*(4-6)培美曲塞维持1:1适应性设计主要终点：OS(优效性)至少需要168例OS数据才能以80%的概率确认GCP优于G(HR≤0.7)两侧P值小于0.025作为阳性结果次要终点：PFS/RR/毒性/QOLRIno

ueA,etal.2014ASCOAbstractTPS8131.进一步提高一线疗效：突变患者–EGFR-TKI+抗血管JO22567研究E=厄洛替尼；B=贝伐珠单抗SetoT,etal.LancetOncol.2014Oct;15(1

1):1236-44.EB(n=75)中位PFS=16.0个月E(n=77)中位PFS=9.7个月HR=0.54(95%CI:0.36-0.79)P=0.0015时间(月)PFS1.0000.20.40.60.84812162024289

.716.0Seto,LancetOncol,2015Stahel,ESMO2015;Rosell,LancetRespMed2017AZD9291Dacomitinib0.0120.0340.0260.00070.000050.00130.04

00.006Afatinib0.0150.0330.0250.00060.00120.0010.0220.003Erlotinib0.0910.2520.1080.0060.0060.0096.11.3G

efitinib0.0590.0740.0610.0070.0180.0113.10.740.481.71.870.0170.0130.0540.0150.006LoVo(WT)细胞株/突变状态A431(WT)H2073(WT)PC9(Ex19del)H1650(Ex19

del)H3255(L858R)H1975(L858R/T790M)PC9VanR(Ex19del/T790M)EGFR-TKI(μM)对野生型和突变型细胞株EGFR-磷酸化IC50的抑制作用对EGFR敏

感突变和T790M具有较强的亲和力，对野生型EGFR的亲和力低，这已逐渐在临床研究中证明对T790M的亲和力低，对野生型EGFR具有一定的亲和性对EGFR敏感突变和T790M具有较强的亲和力，但对T790M的高亲和力导致的DLT限制了其使用奥希替尼对E

GFR敏感和T790M突变具有显着的抑制作用，同时可以最大限度地减少对野生型EGFR的抑制，减少不良反应1.CrossDA,etal.CancerDiscov2014;4:1046–1061;2.Griesinge

rF,etal.WCLC2013;abstractP2.06-035;3.SunJM,etal.LungCancer2013;82:294–298;4.MillerVA,etal.LancetOncol2012;13:

528–538;5.KatakamiN,etal.JClinOncol2013;31:3335–3341.二、三代EGFR-TKI的研发为提高疗效而来LUX-Lung7:比较阿法替尼与吉非替尼一线治疗EGFR突变NSCLCPFSPas-Ares,ESM

O2016;AnnOncol2017EstimatedPFSprobability经控制的CNS转移患者可入组•IIIB/IV期肺腺癌•肿瘤组织EGFR突变(Del19和/或L858R)*•针对晚期/转移性疾病无既往治疗•ECOGPS0/1阿法替尼40mg每天一次吉非替尼250

mg每天一次主要终点:•PFS(独立评估)•TTF•OS次要终点:•ORR•至缓解时间•缓解持续时间•疾病控制持续时间•肿瘤缩小•HRQoL•安全性分层因素：•突变类型(Del19/L858R)•脑转移(存在/不存在)1:1ARCHER1050：比较达克替尼与吉非替尼一线治疗晚期EGFR突变NSC

LCMok,ASCO2017排除CNS转移•伴EGFR活化突变的晚期NSCLC•针对晚期NSCLC无既往全身治疗•无CNS转移•无既往EGFRTKI或其他TKI•ECOGPS0,1分层因素人种(亚裔vs非亚裔)EGFR突变类型(外显子19vs21)吉非替尼

250mgPOQD(N=225)达克替尼45mgPOQD(N=227)主要终点PFS(盲态独立评估)次要终点PFS(研究者评估),ORR,DCR,TTF,OS,安全性,PROsR1:1N=452•旨在评估达克替尼一线治疗EGFR活化突变晚期NSCLC患者的开放性、随机III期研究L

UX7vsARCHER1050：疗效与剂量调整试验LUX71050LUX71050药物吉非替尼吉非替尼阿法替尼达克替尼N159225160227ORR56%71.6%70%74.9%中位PFS10.99.211.014.7PFSHR(95%Cl)--0.73(

0.57-0.95)0.59(0.47-0/74)24个月PFS8%10%18%31%剂量调整2%8%42%66%ParkK,etal.LancetOncol.2016May;17(5):577-89.MokT,etal.2017ASCOAbstractLBA9007.LUX7vsARCHE

R1050：安全性试验LUX71050LUX71050药物吉非替尼吉非替尼阿法替尼达克替尼不良事件≥3级腹泻11139皮疹/疹疮/皮炎30914口腔炎0144指甲表现/甲沟炎1128ALT/AST升高9901ParkK,etal.LancetOncol.2016May

;17(5):577-89.MokT,etal.2017ASCOAbstractLBA9007.一线治疗选择需要综合考虑疗效及安全性，二代TKI安全性上的劣势极大的限制其成为一线新标准晚期NSCLCEGFR突变EGFR-TKI耐药后脑

转移患者Q：能否替代放疗？Q：耐药后该如何处理？Q：能否进一步提高一线治疗PFS，延缓进展？肺癌精准医学时代的创新BRAIN研究设计(NCT01724801)颅外•晚期脑转移NSCLC•EGFR突变且既往未接受EGFR-TKI治疗•脑转移部位数≥3•18-75岁•预期生

存≥12周•ECOGPS0-1埃克替尼125mgtidWbr30Gy/3Gy/10f±化疗颅内埃克替尼+化疗WBI+埃克替尼/化疗埃克替尼125mgtid1:1两者颅内颅外RiPFSPFSPD后生存随访•主要终点：iPFS•次要终点：

–PFS–颅内ORR(iORR)–OS–安全性和耐受性统计学证据：证据•WBI：PFS6个月1•埃克替尼：PFS10个月2•HR=0.6颅内PFS(iPFS)改善的判定：•埃克替尼组iPFS改善4个月•80%的效力，双侧ɑ=0.05•脱落率10%•样本量：170

例(Log-rank检验)YangJJ,etal.LancetRespirMed.2017Jul19.pii:S2213-2600(17)30262-X.BRAIN：研究主要结果YangJJ,etal.LancetRespirMed.2017Jul19.pii:S2213-2600(17)302

62-X.颅内缓解率与总缓解率iPFS(主要终点)PFS研究结论•BRAIN(CTONG1201)数据是首个比较EGFR-TKI与WBI的III期研究结果•埃克替尼改善了EGFR突变脑转移NSCLC患者的iPFS与PFS•埃克替

尼的ORR和DCR更佳，优于WBR±化疗•埃克替尼应当被用于一线治疗晚期EGFR突变脑转移NSCLC患者晚期NSCLCEGFR突变EGFR-TKI耐药后脑转移患者Q：能否替代放疗？Q：耐药后该如何处理？Q：能否进一步提高一线治疗PFS，延缓进展？肺癌精准医学时

代的创新TKIs获得性耐药的多种原因CamidgeNatRevClinOncol2014非依从性/减量或中断给药CNS穿透不充分获得性吸收减少或代谢增加药理学生物学相同药物靶点的耐药突变药物靶点的基因拷贝数获得出现不同的克隆(单独驱动基因)旁路改变的药物靶点同一细胞内发生(继发驱动

基因)未显示：表型改变下游信号通路操作奥希替尼治疗EGFR抑制剂耐药的NSCLCJänne,NEJM2015RR61%RR21%AURA3——确立奥希替尼T790M突变患者标准治疗地位MokTS,etal.NEnglJMed.2017Feb16;376(7)

:629-640.PFS1.00.80.60.40.2003691215182791402409316244881750713100处危险奥希替尼铂类-培美曲赛月奥希替尼(n=279)铂类-培美曲赛(n=140)HR0.30(95%Cl,0.23–0.41)P<0.001中位PFS月(95%

Cl)10.1(8.3–12.3)4.4(4.2–5.6)•BICR的评估和研究者评估一致：HR0.28(95%CI0.20,0.38),p<0.001;中位PFS11.0vs4.2个月.AURA3全球III期临床研究约1/3的患者伴有脑转移62岁(中位)

38%男性62%女性63岁(中位)31%男性69%女性系列…系列…系列…65%亚裔32%白人3%其他系列…系列…系列…68%不吸27%已戒5%现吸33%的患者有脑转移系列…系列…系列…66%亚裔32%白人2%其他系列…系列…系列

…67%不吸27%已戒6%现吸36%的患者有脑转移性别/年龄种族吸烟史脑转移泰瑞沙®铂+培美*EGFR突变泰瑞沙®n=279铂类+培美曲塞n=140T790M99%99%19外显子删失68%62%21外显子L858R30%32%其他2%4%•所有患者的PS评分

均为0-1分•*铂+培美=铂类+培美曲塞•96%的患者既往接受过1种治疗方案；4%的患者既往接受过＞1种治疗方案MokTS,etal.NEnglJMed.2017Feb16;376(7):629-640.泰瑞沙有效控制新病灶，尤其脑转移灶中枢神经系统

新病灶泰瑞沙®(n=279)铂类+培美曲塞(n=140)5%14%不同部位的新病灶新病灶泰瑞沙®组(%)(n=279)铂类+培美曲塞组(%)(n=140)有新病灶的患者2645肺918中枢神经系统514肝45胸膜44骨34头颈部11区域淋巴结14远处淋

巴结<12其他*<25MokTS,etal.NEnglJMed.2017Feb16;376(7):629-640.肺癌精准医学时代的变迁2.0时代—开创未来1.0时代—持续创新1.0时代—开创经典易瑞沙列名国

家乙类医保，是患者用得起的进口TKI易瑞沙(国家药品价格谈判后)进口培美曲赛某国产培美曲塞单月治疗费用7,074123,895*10,031*医保患者每月自付费用(报销70%)2,1227,1693,009*化疗药价格来自2017年北京市挂网招标价.h

ttp://210.73.89.76/ServiceSelect/GetServiceSelectList.1.国家社保网站.http://www.mohrss.gov.cn/gkml/xxgk/201702/W02017022

7624585159025.pdf.ADJUVANT：探索EGFR-TKI在早期肺癌辅助治疗的应用吉非替尼250mg/day治疗24个月或直到疾病进展或不可接受的毒性完全切除且病理分期为II-IIIA(N1-N2)期NSCLCEGFR活化突变(exon19deletionorexon

21L858R)ECOGPS0-1年龄≥18岁且<75岁n=220长春瑞滨(25mg/m2第1、8天)联合顺铂(75mg/m2第1填)q3w,最多4个周期DFS主要终点:DFS次要终点:•3年DFS率,5年DFS率,OS,5年OS率,安全性,HRQoL(F

ACT-L,LCSS,TOI),探索性生物标志物终点分层因素：•EGFR突变•N分期疗效评估：•每12周R1:1研究设计ECOGPS,东部肿瘤协作组体力状态;DFS，无病生存;FACT-L,癌症治疗功能评估–肺;HRQoL,健康相关生活质量;LCSS,肺癌

症状量表;TOI,试验转归指数WuYL,etal.2017ASDCOAbstract8500.ADJUVANT：DFS(ITT人群)WuYL,etal.2017ASDCOAbstract8500.100806040200012243648组吉非替尼长春瑞滨+

顺铂N111111事件6559中位,月(95%CI)28.7(24.9,32.5)18.0(13.6,22.3)复发HR=0.6095%CI0.42,0.87;P=0.005DFS(%)时间(月)8854572610510风险患者:吉非替尼长春瑞滨+顺铂11111160

03年DFS率34%vs27%∆10.7m2017ESMO:FLAURA研究•一项评估奥希替尼对比EGFRTKI标准治疗在局部晚期或转移性EGFR阳性NSCLC中一线治疗安全性与疗效的III期、双盲、随机研究奥希替尼(80mgp.o.QD)治疗直至疾病进展或

毒性不可耐受入组标准：•EGFRm+NSCLC患者，活检标本由中心实验室确认•之前未接受治疗•N=530R1:1吉非替尼(250mgp.o.QD)或厄洛替尼(150mgp.o.QD)分层因素：•亚裔vs.非亚裔•Ex19delvs.

L858R•主要研究终点：PFS•次要研究终点：•ORR•T790M(+/-)组的PFS•OS•PROsClinicaltrials.gov,NCT02296125.FLAURA研究:泰瑞沙一线显著延长EGFRM+患者PFSFLAURA研究:OS中期分析未来E

GFRM+患者一线该如何选择？肺癌精准治疗2.0时代——基于分子分型的肺癌全程管理阴性阳性EGFR突变NSCLC一代(吉非替尼/厄洛替尼)或二代(阿法替尼)或三代TKI？铂类双药——培美曲塞首选外显子20突变外显子18,19或21激活突变T790M检测b临床和/

或放射学进展a三代EGFRTKI(奥希替尼)遵循化疗治疗路径阳性阴性多西他赛考虑PD-L1检测PD-1抑制剂(nivolumab,pembrolizumab,atezolizumab)或临床试验c临床试验c或PD-1抑制剂(nivolumab,pembrolizumab,atezolizum

ab)临床和/或放射学进展临床和/或放射学进展aa如果发生寡进展(例如孤立的脑转移)，则考虑局部治疗和继续酪氨酸激酶抑制剂。b目前需要再次活检。如果可能的话，推荐对不断增长的病变进行活检。可在组织学或细胞学细胞块上进

行检测。如果临床可行的话，血浆游离DNA检测可考虑作为替代。c如果可行的话，在所有治疗步骤首选临床试验。CabaneroM,etal.CurrOncol.2017Apr;24(2):111-119.•1.0时代—开创经典EFGR-TKI的发现与发展引领着肺癌精准医学之路•1.0时代—

持续创新EGFR通路创新不止，不断优化EGF突变患者的生存✓联合治疗，进一步提高一线治疗疗效✓EGFR-TKI成为无症状脑转移患者新标准治疗✓奥希替尼逆转T790M耐药•2.0时代—开创未来•肺癌精准治

疗进入2.0时代，TKI成为M+患者全程管理中不可或缺的部分✓EGFR-TKI进入医保，得以帮助更多患者✓EGFR-TKI拓展应用于早期肺癌领域✓奥希替尼有望成为新时代EGFRM+患者一线新标准总结：肺癌精准医学2.0时代谢谢43