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非小细胞肺癌内科治疗内科治疗的基本原则•病期•病理分型及分级•分子标志物•原发及转移部位•健康状况、重要的夹杂症、年龄•性别2非小细胞肺癌内科治疗治疗原则：以期别为依据•Noevidenceofclinical/radiographicdisease，NED)stagesI

-IV），隐匿性肺癌，痰细胞学阳性或刷检阳性但无影像学证据。•①观察，History&physicalandchestCT±contrastevery6-12mofor2y，thenH&Pandanon-contrast-enhanced

chestCTannually.PETorbrainMRIisnotindicatedforroutinefollow-up•②如有支气管内肿瘤，支架或手术切除，或近距离放疗，或外照射放疗，或光动力学治疗。3非小细胞肺癌内科治疗治

疗原则：以期别为依据IA期：术后观察，不建议辅助化疗。切缘阳性再手术或放疗。IB期：术后观察，不建议辅助化疗。有预后不良因素除外。•低分化癌（包括神经内分泌瘤），•脉管侵犯•肿瘤靠近切缘•肿瘤>4cm•脏层胸膜受累•Nx•如果切缘阳性，手术

或放疗±化疗IIA期以上：术后顺铂为主的辅助化疗或化放疗4非小细胞肺癌内科治疗治疗原则：以期别为依据•Superiorsulcustumor(T3invasion、T4extension,N0-1)：术前同步化放疗，

争取手术，术后化疗。不能手术的精确放疗+化疗•Chestwall,proximalairwayormediastinum(T3invasion、T4extension,N0-1)：手术或同步化放疗或化疗后争取手术，术后化疗5非小细胞肺癌内科治疗治疗原则：以

期别为依据•Separatepulmonarynodule(s),samelobe(T3,N0)oripsilateralnon-primarylobe(T4,N0)：手术，切缘阴性化疗，阳性同步化放疗。

•StageIV(N0,M1a):Contralaterallung(solitarynodule)：如两侧均有指征，手术。•StageIIIA(T3,N1;T4,N0-1)Unresectable：同步放化疗，然后化疗。•StageIIIB(T1–3,N3)：同步化放疗。•Sta

geIV,M1a:pleuralorpericardialeffusion：确认系转移后，局部处理为主。6非小细胞肺癌内科治疗治疗原则：根据PS及病理类型腺癌及大细胞癌，NOS，EGFR突变及ALK重排阴性或不明，进展或转移性肺癌一线治疗PS0-1：化疗为主，有效4-6疗程•Doublet

chemotherapy•Bevacizumab+chemotherapy•Cisplatin/pemetrexed•Cetuximab/vinorelbine/cisplatin•有效维持治疗，进展二线治疗•PS2：化疗

，有效4-6疗程进入维持治疗，进展二线治疗PS：3-4BST7非小细胞肺癌内科治疗治疗原则：根据PS及病理类型鳞癌，进展或转移性肺癌一线治疗PS0-2化疗为主•Doubletchemotherapy•Cetuxi

mab/vinorelbine/cisplatin•有效4-6疗程，后维持治疗。无效二线治疗PS3-4BST8非小细胞肺癌内科治疗进展或转移性肺癌一线治疗效果Newagent/platinumcomb

inationshavegeneratedaplateauin：•overallresponserate(25-35%),•timetoprogression(4-6mo),•mediansurvival(8-10mo),•1ysurvivalrate(30-40%)•2ysu

rvivalrate(10-15%)infitpatients.9非小细胞肺癌内科治疗进展或转移性肺癌一线化疗•Thereissuperiorefficacyandreducedtoxicityforcisp

latin/pemetrexedinpatientswithnonsquamoushistology,incomparisontocisplatin/gemcitabine.•Thereissuperiorefficacyforcisplatin/gemci

tabineinpatientswithsquamoushistology,incomparisontocisplatin/pemetrexed.•Singleagenttherapyorplatinum-basedcombinations

areareasonablealternativeinPS2patientsortheelderly.10非小细胞肺癌内科治疗进展或转移性肺癌一线治疗•InlocallyadvancedNSCLC,concurrentchemotherap

yandthoracicirradiationissuperiortoradiationaloneandsequentialchemotherapyfollowedbyradiation.•三药联合化疗并没有带来总生存的获益，顺铂较卡铂疗效略高。•新辅助

化疗好处尚不肯定，只有在病期较晚的肿瘤方予考虑。11非小细胞肺癌内科治疗根据基因突变：EGFRTKI一线治疗•尚未推荐新辅助治疗，研究限于进展或转移性肺癌。•腺癌及大细胞癌，检测EGFR及ALK，NCCN2012V3只推荐了厄罗替尼、Crizotinib•鳞癌，检测EG

FR及ALK不作为常规推荐•TheASCOrecommendsthatpatientsbetestedforwhethertheyhaveanEGFRmutation.However,theNCCNandESMOguidelinesspecifythatonlypatientswit

hnonsquamoushistology(e.g.,adenocarcinoma)beassessedforEGFRmutations.12非小细胞肺癌内科治疗进展或转移性肺癌维持治疗•一线化疗通常每2周期评价一次疗效，疾

病稳定、部分缓解、完全缓解者原方案进行4-6个周期，疾病进展改用二线治疗。•维持化疗的最佳疗程和持续时间尚不清楚，可视疗效、毒副反应、健康状况及患者意愿而定。•原药维持或换药维持•新靶点药物维持治疗13非小细胞肺癌内科治疗腺癌及大细胞癌，NOS，EGFR突变及ALK阴性或未知化疗有效后的的维持治

疗ContinuationofcurrentregimenuntildiseaseprogressionContinuationmaintenance•bevacizumab•cetuximab•pemetrexed•Gemcitabine•docetaxe

l•erlotinibObservation14非小细胞肺癌内科治疗鳞癌，化疗有效后的的维持治疗ContinuationofcurrentregimenuntildiseaseprogressionContinu

ationmaintenance•cetuximab•Switchmaintenance•Gemcitabine•docetaxel•erlotinibObservation15非小细胞肺癌内科治疗二线治疗不分病理类型，PS为主要依据PS0-2•多西紫杉醇•培美曲塞•厄罗替尼、吉非替尼、埃克替

尼•Platinumdoublet±bevacizumab(iferlotiniborcrizotinibgivenasfirst-lineandnonsquamoushistologictype)PS3-4厄罗替尼或BST16非小细胞肺癌内科治疗

治疗原则：根据分子标志物•EGFRMutations•EML4-ALKGeneRearrangements•ERCC1LevelofExpression•RRM1LevelofExpression•K-rasMut

ations17非小细胞肺癌内科治疗新靶点药物•吉非替尼，FDA，2003；中国，2005•厄罗替尼，FDA，2004；中国，2006•埃克替尼，中国，2011•克里唑替尼（crizotinib，Xalkori）F

DA，2011.8.26•贝伐珠单抗，FDA，2006•西妥昔单抗•索拉非尼；舒尼替尼；凡德他尼18非小细胞肺癌内科治疗TKI：吉非替尼、厄罗替尼、埃克替尼•用于一线、二线、三线以及维持治疗•NCCN200

9年起将适应人群由原来的PS≤2放宽至PS≤4。•疗效分离现象。19非小细胞肺癌内科治疗TKI与脑转移：吉非替尼、厄罗替尼、埃克替尼•TKI对脑转移的效果尚无严格设计的临床研究•有报道：TKI合并放疗和单纯TKI

治疗的总生存分别为13．1个月和13．5个月。•脑转移的完全控制率，放疗明显优于单纯TKI。•如果无症状，可密切观察暂不放疗。•TKI治疗过程中发生的脑转移，是否视为治疗失败立即换用其他治疗，观点不统一。作者结果，异时脑转移放疗对脑转移通常有较好疗效，

继续坚持吉非替尼治疗并不影响病人的生存。20非小细胞肺癌内科治疗TKI与骨转移：吉非替尼、厄罗替尼、埃克替尼•TKI对骨转移的效果更缺乏有说服力的研究。Yokouchi，吉非替尼对8例骨转移均无效；Zukawa，2例骨转移的疼痛被有效缓解并且观察到转移部位有成骨表现•ECT、PET/CT、X平

片、CT、MRI的评定•骨转移对TKI不敏感，不能作为TKI疗效评价的依据，在肺部等病灶仍然可控的情况下，不能因骨转移的变化而轻易放弃TKI，因为骨转移的相关症状可容易地被放疗或外科手段控制。21非小细胞肺癌内科治疗TKI失败：吉非替尼、厄罗替尼、埃克替尼•Patie

ntsmaycontinuetoderivebenefitfromerlotiniborgefitinibafterdiseaseprogression;discontinuationoferlotiniborgefitinib

leadstomorerapidprogressionofdisease(symptoms,tumorsize,andFDG-avidityonPETscan).•再次启用化疗？•联合其他新靶点药物？22非小细胞肺癌内科治疗TKI失败：吉非替尼

、厄罗替尼、埃克替尼•TKI疗效起始评估时间，治疗后1个月、6周、2个月进行初次评估的都有。评估起始时间上的差异会影响无进展生存、无病生存时间的计算，大多数研究认为治疗4周后即可评价疗效。•一种TKI失败可否改换另一种TKI经验很

少。有文献报道吉非替尼失败后，厄洛替尼作为挽救性治疗可能有效，达到PR的患者占9%，35%的患者能维持病情稳定。23非小细胞肺癌内科治疗TKI：湿性肺癌、细支气管肺泡癌•对于湿性肺癌，如果有效，不以胸膜肥厚为代

价。•对于细支气管肺泡癌，常有很好疗效。24非小细胞肺癌内科治疗细支气管肺泡癌(bronchioloalveolarcarcinoma，BAC）•病理：非黏液型、黏液型以及非黏液与黏液混合型或不定型。•非典型腺瘤样增生(AAH)是非黏液型BAC的癌前期病变，而黏液型

未发现有癌前期病变。•影像学：孤立性结节型、实变型、弥漫型或多结节型。•好发于年轻女性、与吸烟关系不密切、生长相对缓慢、易通过支气管播散和淋巴血行转移，化疗不敏感。25非小细胞肺癌内科治疗细支气管肺泡癌•非黏液型BAC常见孤立结节影，EGFR突变多见，K-ras突变率低，T

KI敏感。•黏液型BAC以多发性结节病灶或肺炎型改变为主，K-ras突变多见，EGFR突变少见。•Zell等，BAC的OS为42个月，非BAC的NSCLC患者为9个月，1年生存率两组分别为69.6％和42.4％，

2年生存率分别为58.1％和27.3％，5年生存率为41.4％和14.5％•Noguchi等，不伴纤维母细胞增生的BAC患者，5年生存率高达100％。27非小细胞肺癌内科治疗AdenocarcinomaClassification•Adenocarcin

omainsitu(AIS;formerlyBAC):<3cm•Minimallyinvasiveadenocarcinoma(MIA):<3cmnodulewith<5mmofinvasion•Invasiv

eadenocarcinoma,predominantgrowthpattern:鳞屑(lepidic)>5mmofinvasion,腺泡(acinar),papillary,micropapillary,orsolidwithmucin•In

vasiveadenocarcinomavariants:mucinousadenocarcinoma,胶冻（colloid）,fetal,andentericmorphologies.28非小细胞肺癌内科治疗克里唑替尼•酪氨酸激酶受体包括间变性淋巴瘤激酶(ALK)

受体和肝细胞生长因子受体的抑制剂，克里唑替尼抑制ALK和e-Met细胞内的磷酸化作用。•约1％～7％的NSCLC患者有ALK基因异常。患者通常是无烟者。•协同Xalkori获批的还有其基因测试法。29非小细胞肺癌内科治疗克里唑替尼•225名晚期ALK-阳性NSC

LC患者，大部分此前曾接受过化疗。•两项多中心、单臂试验。•第一项试验的客观反应率50％，中位无进展时间为42周。•第二项试验的客观反应率61％，中位无进展时间为48周。30非小细胞肺癌内科治疗克里唑替尼•辉瑞公司，250mgbid，可伴随食物服用。可依据个体安全性和耐受性剂量减少为250

mgqd。•常见不良反应：视力障碍、恶心、腹泻、呕吐、浮肿(水肿)、便秘。视力障碍包括视觉缺陷、散光、视力模糊、飞蚊症、复视、对光敏感、视野缺损。有危及生命的肺部组织炎症。31非小细胞肺癌内科治疗西妥昔单抗•Han

na等，西妥昔单抗单药治疗复治的NSCLC患者的结果，其中可评价患者58例，有效率4.5%，疾病控制率35%，实验组与对照组的中位生存期分别为9.6和6个月，一年生存率为64%和39%，常见的不良反应为皮疹为77%。•NCCN推荐4-6个周期的含铂两药联合+西妥昔

单抗治疗之后，可以使用西妥昔单抗作为维持治疗。32非小细胞肺癌内科治疗贝伐珠单抗•使用指征为PS0～1、非鳞癌、无咯血病史。•E4599试验，878例初治晚期患者随机分组接受紫杉醇+卡铂(PC)±贝伐珠单抗(B)(15mg／kg)，6个周期后联合组贝伐珠单抗维持治疗。

PCB与PC中位PFS(6.2VS4.5个月)，中位OS(12.3VS10.3个月)，RR(35％vsl5％)。但女性患者亚组未见优势。33非小细胞肺癌内科治疗核苷酸切除修复交错互补基因-1(ERCC1)与顺铂•2006年Olaussen

等：426例手术完全切除的NSCLC患者中，ERCC1免疫组化阴性患者含铂双药方案的辅助化疗使死亡风险降低35％，而ERCC1阳性患者并不能从辅助化疗中获益。•ERCC1过表达可使停滞在G2／M期细胞的损伤DN

A得到迅速修复，导致其对顺铂耐药；ERCC1能使顺铂诱导的DNA加合物的清除增加，从而降低顺铂的疗效。34非小细胞肺癌内科治疗核糖核苷酸还原酶亚单位M1(RRM1）与顺铂解放军307医院•71例ⅢB～Ⅳ期，

穿刺或手术标本。阳性率分别为46.5％、56.3％•ERCC1、RRM1低表达者，吉西他滨/顺铂效果优于高表达者，生存期明显长于高表达。•ERCC1和RRM1表达对患者生存的影响在早期和晚期NSCLC起不同作用，术后高表达者往往预示术后生存期较长，但

高表达者往往耐药性也增加。35非小细胞肺癌内科治疗K-rasMutations：与TKI内源性耐药有关王琼,吕亚莉,钟梅,等.非小细胞肺癌中EGFR和K-ras基因突变检测分析与病理特征的关系.诊断病理学杂志，2012,19(2)：144-147.解放军总医

院病理科，260例•EGFR基因突变检出率为48．8％，突变主要集中在19号外显子缺失和21号外显子点突变。腺癌的突变检出率为91．3％；女56.5%：男41.1%；中分化癌63%、高低分化分别为30.6%、33.7%；与淋巴结转移有否（43.9%

：54.5%）无关。•K-ras基因突变检出率为10％，12、13和61密码子均发现突变，与组织类型、性别、分化程度、有无淋巴结转移间无相关性。•没有发现EGFR与K-ras基因同时出现突变的情况。36非小细胞肺癌内科治疗不能忽视的个体化因

素•Stage•Weightloss•Performancestatus•Gender•PredictsurvivalGoodprognosticfactorsinclude1.earlystagediseaseatdiagnosis2.g

oodperformancestatus([PS]3.ECOG0,1,or24.nosignificantweightloss(notmorethan5%)5.femalegender.37非小细胞肺癌内科治疗非小细胞肺癌：诊

断•鳞癌、腺癌、细支气管肺泡癌•湿性、非湿性肺癌•男性与女性肺癌•肺上沟瘤•EGFR突变、EML4-ALK重排的肺癌•神经内分泌分化的肺癌38非小细胞肺癌内科治疗39非小细胞肺癌内科治疗