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非小细胞肺癌辅助化疗治疗中循证的重要性——从迷雾重重到云开雾散上海交通大学附属上海市胸科医院上海市肺部肿瘤临床医学中心陆舜肺癌的5年生存率19639%200515.9%Reminder5-YS:乳腺癌:70%结肠癌:50%根治性手术仍然是肺癌治疗的主要手段非小细胞肺癌(

NSCLC)Spaggiari,ESTSmeeting2006预后不佳早期NSCLCSpaggiari,ESTSmeeting2006◼仅少部分可以手术完整切除肿瘤◼缺乏有效的筛查手段◼许多患者在诊断时已经是晚期◼治疗后

发生转移的几率很高完全性手术切除（completeresection）◼所有切源包括支气管、动脉、静脉、支气管周围组织和肿瘤附近的组织阴性◼行系统性或叶系统性淋巴结清扫，必须包括6组淋巴结，其中3组来自肺内（叶、叶间或段）和肺门淋巴结，3组来自包括隆突下淋巴结在内的纵隔淋巴结◼分别

切除的纵隔淋巴结或切除肺叶淋巴结的边缘淋巴结不能有结外侵犯◼最高淋巴结必须切除而且是镜下阴性ASCO07NSCLCNeo/Adj–PFOMANSCLC辅助化疗–预后因素根据摘除不同淋巴结数分组的I期患者生存期Aminimumnumberofr

ecoverednodesneededforthestagingaccuracy淋巴结情况与生存期(#P7604)1.00.80.60.40.20.0102030405060生存期月不完全性手术切除（incompleteresection）◼切源肿瘤残留◼纵隔淋巴结或切

除肺叶的边缘淋巴结结外侵犯◼淋巴结阳性但不能切除（R2）◼胸膜腔或心包腔积液癌细胞阳性不确定手术切除（uncertainresection）◼所有切源镜下阴性，但出现下述4种情况之一者：—淋巴结清扫没有达到上述要求；—最高

纵隔淋巴结阳性但已切除；—支气管切源为原位癌；—胸膜腔冲洗液细胞学阳性（R1cy+）。切缘阴性（R0）切缘阳性（R1，R2）切缘阳性（R1，R2）切缘阴性（R0）观察或高危患者化疗（3类）手术切除±化疗（化疗为3类）或化放疗（2

B类）±化疗（化疗为3类）或放疗（2B类）观察或化疗（2B类）手术切除＋化疗或化放疗＋化疗术中发现IA期T1，N0IB期T2，N0术中发现辅助治疗NSCL-3IIA，II期T1-2，N1切缘阴性（R0）切缘阳性（R1，R2）无不

良因素有不良因素化疗（1类）化疗（1类）或化放疗（2B类）＋化疗手术切除＋化疗或化放疗＋化疗术中发现辅助治疗NSCL-3IIIA期T1-2，N2切缘阴性（R0）切缘阳性（R1，R2）化疗（1类）＋纵隔放疗放化疗＋化疗NSCL-3术中发现辅助治疗•关于乳腺癌、结肠癌、卵巢癌的临床研究表明，

辅助化疗可以为患者带来益处•以往关于辅助化疗在NSCLC中的运用仍然具有争议，直到最近的临床研究才表明确实可以为患者带来获益但是，最近仍然有争议－－哪些患者应该接受辅助化疗？NSCLC的辅助化疗早期NSCLC患者的治疗早期有关NSCLC的辅助化疗:北美肺癌研究组织(1980’s

)CAP化疗:JCO1986,JNCI1993FinnishLCSG:JCO1992JapaneseLCSG:JCO1996BritishMeta-analysis:BMJ1995NSCLC的辅助化疗:背景•MRC1995meta-分析:辅助化疗的一个里程碑•14项临床研究包括4357例患者•

根据化疗方案分为3组:•含有烷化剂的方案:•死亡风险(+15%),生存期(-4%at2y,–5%at5y.)•以UFT-为基础的化疗(日本的临床研究):•没有结论性的结果,ns.死亡风险•以铂类为基础的化疗(7项临床研究)•死亡风险13%•

生存期(3%at2y.,5%at5y.)•但是无统计学差异(p=0.08)单手术月100908070605040302010006121824303642485460Survival(%)手术＋化疗Hazardratio=0.87P=0.08BMJMeta分析–含顺铂的辅助化疗NS

CLC的辅助化疗现状2000后⚫许多III期随机临床研究获得阳性的结果⚫2006:顺铂用于肺癌辅助化疗评估研究(LACE)的Meta-分析⚫2007MRC的Meta-分析1995年后关于NSCLC辅助治疗试验的荟萃分析——辅助化疗的生存期#Pts5yr(%)HR

95%CIpMeta95139450.870.74-1.020.08120930.960.81-1.130.59186740.860.76-0.980.03482150.700.52-0.920.0134420.800.6

0-1.070.1084080.790.66-0.950.01Meta06458440.890.82-0.960.005JNCI03;NEJM04;NEJM05;ProcASCO06;LancetOncol06研究时间患者数目化疗药物期别ALPI20031,209MMC

-VDS-CDDPI-IIIAIALT20041,867CDDP-basedCT*I-IIIAJBR102005482NVB-CDDPIB-IICALGB96332006**344PCT-CBDCAIBANITA2006

840NVB-CDDPI-IIIA*与顺铂联用的药物:Etoposide:56%;Navelbine:27%;Vinblastine:11%;Vindesine:6%**首次报道:ASCO20042000后

以铂类为基础辅助化疗的随机研究(1)关于NSCLC辅助化疗的研究:IALT•随机、III期临床研究，首要研究目标：生存期化疗1867例术后患者选择辅助放疗，平均剂量RT50Gy观察患者情况:-I期:36%,II期24%,IIIA

期40%,-全肺切除35%-鳞癌46%放疗:31%TheInternationalAdjuvantLungCancerTrialCollaborativeGroupNEJMjanuary222004,351-360关于NSCLC辅助化疗

的研究:IALT化疗方案为随机分配TheInternationalAdjuvantLungCancerTrialCollaborativeGroupNEJMjanuary222004,351-360关于NSCLC辅助化疗的研究:IALTTheInternationalAdjuvantLu

ngCancerTrialCollaborativeGroupNEJMjanuary222004,351-360•接受铂类为基础的化疗后明显获益•74%的患者接受顺铂的剂量至少240mg/m2•毒性致死:0.8%

•研究估计需要入组3000例患者，得到阳性结果后提前终止关于NSCLC辅助化疗的研究:IALTTheInternationalAdjuvantLungCancerTrialCollaborativeGroupNEJMjanuary222004,351-360•根据作者,所有交叉试验均阴性，不允许组

建差异•Strauss等发表的研究表明仅III期患者获益(p=0.035)(HematolOncolClinNAm200519,263-281)•该研究初步估计需入组3000例患者，后因提前终止，因此

缺乏亚组分析2008年ASCO-IALT◼2008年LeChevalier[×]继续报道了IALT在手术5年以后的随访结果，显示辅助化疗与单独手术比较，能够提高OS（HR:0.91;0.81-1.02,

P=0.1）和PFS（HR:0.88;0.78-0.98,P=0.02），但是改善程度随距手术时间的长短而变化。◼在手术后5年，患者OS和PFS的得益均明显差于手术后不到5年的患者，OS的HR分别为1.45，0.86，P值分别为0.01；0.006；PFS的HR分别为1

.33，0.85，P值分别为0.006；0.04。整个研究期间非肺癌死亡的风险比为1.34（0.99-1.81,P=0.06）。◼该结果验证了辅助化疗的生存优势见于完全性手术切除的5年内，5年以后治疗得益减弱提示辅助化疗可能增加患者的远期死亡率。T.LeChevalier,A.J

ClinOncol26:2008(May20suppl;abstr7507).NSCLC手术后标本中ERCC1（免疫组化）◼IALT（国际肺癌辅助化疗研究）研究中可用手术标本为761例◼1867例I-III期完整手术切除的NSCLC患者，随机接受观察或EP方案化疗或长春瑞滨◼用ER

CC1的单克隆抗体进行免疫染色，通过2个双盲的病理医生检查◼根据中位值，将ERCC1分为高表达与的表达2组{Olaussen,Dunantetal.;NEnglJMed,2006}IALT中ERCC1的结果◼ERCC1在以下情况中阳性

可能性较大:鳞癌年龄>55◼完整手术后的NSCLC患者,ERCC1阴性的患者接受含铂方案化疗可以获得生存得益◼{Olaussen,Dunantetal.;NEnglJMed,2006}PanelA：ERCC1阳性的鳞癌PanelB：ERCC1阴性的鳞

癌{Olaussen,Dunantetal.;NEnglJMed,2006}P=0.09P=0.4P=0.002P=0.001关于NSCLC辅助化疗的研究:JBR10•随机、III期临床研究，首要研究目标：生存期观察482例术后患者4周期顺铂(50mg/m2D1，8)，每4周1次；

NVB每周25mg/m2x16周(18例患者初始剂量为30mg/m2)患者情况:IB期45%,IIA期15%IIB期40%,-肺叶切除69%双肺叶切除8%全肺切除23%-腺癌53%耐受性:粒细胞缺乏88%(73%grade3-4),7%粒缺性发热顺应性:68

%接受2周期,58%接受3周期,48%接受4周期WintonT.etal.NEJMJune232005,352;25:2589-2597JBR.10–化疗–药物剂量⚫65%的患者接受3－4周期化疗⚫中位化疗次数为3次⚫所有接受化疗的患者至少一次剂量减量或治疗延期⚫77%的患者至少一

次剂量减量⚫74%的患者由于粒细胞缺乏而剂量减量关于NSCLC辅助化疗的研究:JBR10WintonT.etal.NEJMJune232005,352;25:2589-2597总体获益:•RFS•OS(MST94月vs73月)仅II期患者得益(+20%at5Y)IB期患者未得益(+

7%at5y)分子生物学指标:•Ras突变的患者与野生型Ras者比较，未能从辅助化疗中获益，Ras突变与治疗结果之间的交换检验未达到统计学差异.AllstagesStageIB+7%StageII+20%第一项研究表明现代化疗

可以未患者带来获益，但主要是II期患者ASCO07NSCLCNeo/Adj–PFOMA◼基础QOL问卷完成情况：化疗组：186/242(76.9%)；观察组：173/240(72.1%)◼整个研究人群的数据未有明显差异◼与观察组相比

，化疗组在术后1－6月发生乏力,纳差,落头发,恶心与呕吐的比例明显增加(p=0.002)◼第9个月，问卷显示化疗组与观察组发生上述症状的情况相似NSCLC辅助化疗–生活质量JBR.10EORTCQLQC30问卷(#P7585)

术后行NP化疗与观察组相比，生活质量未有明显差异ASCO07NSCLCNeo/Adj–PFOMA◼JBR–P53亚型分析(#P7577)◼P53过度表达提示生存较差◼P53过度表达提示接受辅助化疗后得益◼P53基因突变既不提示预后，也与是否接受辅助化疗后得益无关NSCLC辅助化疗–预后

因素药物基因组学关于NSCLC辅助化疗的研究:CALGB9633•随机、III期临床研究，首要研究目标：生存期观察344例术后患者Closedearly(384)4周期泰素200mg/m2卡铂AUC=6Q3w患者情况:-I

B期-89%肺叶切除-39%鳞癌耐受性(n=149/173):3-4度粒细胞缺乏36%,无毒性致死顺应性(n=124/173)：4周期：85%,55%接受完整剂量(68/124)StraussetalASCO2004CALGB9633:总体生存adj

uvantchemocontrolPvalueHazardRatio[90%CI]population173171diedfromanycause64(37.0%)73(42.7%)0.100.80[0.

60–1.07]1-yearsurvival94%(91%,97%)94%(91%,97%)0.5002-yearsurvival90%(86%,94%)84%(79%,89%)0.0503-yearsurvival79

%(74%,84%)71%(65%,77%)0.0434-yearsurvival69%(63%,75%)61%(55%,68%)0.0815-yearsurvival59%(52%,66%)57%(50%,64%)0.375CALGB9633:无疾病生存adjuvant

chemocontrolPvalueHazardRatio[90%CI]population173171recurrenceordeath74(42.8%)89(52.0%)0.0300.74[0.57–0.96]1-yearFFS85%(80%,89%)81%(76%,86%)0.162-

yearFFS75%(70%,81%)69%(63%,75%)0.123-yearFFS66%(60%,72%)57%(51%,64%)0.0474-yearFFS61%(51%,67%)52%(46%,59%)0.075-yearFFS52%(45%,59%)48%(41

%,55%)0.21总体生存状况ASCO:2004ASCO:200602468SurvivalTime(Years)0.00.20.40.60.81.0ProbabilityObservationChemo012345678902468Surv

ivalTime(Years)0.00.20.40.60.81.0ProbabilityObservationChemo0123456789HR=0.62;90%CI:0.44-0.89p=0.01HR=0.80;9

0%CI:0.60-1.07p=0.10无疾病生存ASCO:2004ASCO:200602468SurvivalTime(Years)0.00.20.40.60.81.0Probability0123456789ObservationChemo02468Surv

ivalTime(Years)0.00.20.40.60.81.0ProbabilityObservationChemo0123456789HR=0.69;90%CI:0.51-0.92p=0.02HR=0.74;90%CI:0.57-0.96p=0.03Survival:Patientsw

ithTumor≥4.0cm02468SurvivalTime(Years)0.00.20.40.60.81.0ProbabilityObservationChemo01234567890123456789HR=0.66;90%CI:0.45-0.97;p=0.0

4N=97N=99DFS:PatientswithTumor≥4.0cm02468SurvivalTime(Years)0.00.20.40.60.81.0ProbabilityObservationChemo0

123456789HR=0.62;90%CI:0.44-0.89;p=0.01N=97N=99ANITA长春瑞滨＋顺铂用于非小细胞肺癌患者完整手术后辅助化疗的前瞻性随机临床研究OnBehalfoftheAdjuvantNavelbineInterna

tionalTrialistAssociationJ.Y.Douillard1,R.Rosell2,M.DeLena3,A.LeGroumelec4A.Torres5,F.Carpagnano6研究设计❑开放,多中心,随机研究(1:1).❑手术后根据不

同的研究中心、分期、病理资料分层预计入组800例患者❑Alpha=5%,Beta=10%,Power=90%❑单测检验❑根据Delta预计2年生存率:10%❑估计死亡人数:466例患者*是否放疗由不同的中心自己选择®A组观察(OBS.)B组NVB

:30mg/m²I.V.Weeklyx16/20CDDP:100mg/m²I.V.D1,D29,D57,D85*治疗顺应性NVBCDDPn=368n=367理论剂量30mg/m²/w100mg/m²16adm./20wD1every4w中位给药次数10[1

-17]4[1-4]中位剂量强度/理论值(mg/m²/周)17.6/3022.2/25中位相关剂量强度(%)58.6%88.9%占预计剂量的百分比56.3%76.1%ANITA生存期SurvivalDistributionFunction1.0

00.750.500.250020406080100120OBS.NVB+CDDPMedianmonths43.765.7P-value0.017HazardRatio0.80[0.66-0.96]观察NVB+CDDPDouillardJYetalASCO2

005Abst.7013+8.6%at5yearsANITA观察组NVB+CDDPMST（月）43.865.81-年生存率+3.1%80.4%83.5%2-年生存率+5.1%62.8%67.9%5-年生存率+8.6%42.6%51.2%

7-年生存率+8.4%36.8%45.2%logrankpvalue=0.017DouillardJYetalASCO2005Abst.7013无病生存期观察组化疗组中位时间（月）20,735,8P-valueadjustedonsta

ge&histology0.0016HR[95%CI]1.32[1.11-1.57]ObservationNVB+PBetterSurvival01NVB+P年龄<55yIB/II期N0p<0.001p<0.001p=0.008p=0.003ANITA:生存期:COX多因素分析Doui

llardJYetalASCO2005Abst.7013ANITA研究中-I期患者总的生存期I期患者观察组n=155化疗组n=146%5y.S63.561.9Medianmonths99,7Notreached观察组NVB+P5年生存率无明显差异.HR1.10(0.76–1.57)观察组NVB

+CDDPANITA研究中–N0患者总的生存期N0观察组n=188NVB+CDDPn=179死亡7978MST(月)99.695.5DouillardJYetalASCO2005Abst.7013HR1.14(

0.83–1.57)观察组NVB+CDDPANITA总的生存期–II期患者DouillardJYetalASCO2005Abst.7013+12.6%at5y.StageIIOBS.n=114CTn=895年生存率39.1％51.7％MST(月)36,565,8HR0.71(0.49–

1.03)观察组NVB+CDDPN1观察组n=136NVB+CDDPn=107死亡8754MST(月)31.265.7ANITA研究中–N1患者总的生存期DouillardJYetalASCO2005Abst.70

13HR0.67(0.47–0.94)IIIA期患者–总的生存期IIIA期OBS.n=159CTn=1665年生存率25.7％42.1％MST(月)24,1438,6观察组NVB+P+16.4%at5y.HR0.69(0.53–0.90)观察组NVB+CDDPN2观察组.n=106NVB+CDD

Pn=118死亡8474MST(月)20.032.6ANITA研究中–N2患者总的生存期DouillardJYetalASCO2005Abst.7013HR0.60(0.44–0.82)结论◼长春瑞滨/顺铂的辅助化疗可以明显延长生存◼II期与IIIA期患者获益，但是IB期患者未见到获益◼需要进行

随机临床研究，了解N2的患者是否应该术后行化疗联合放疗关于NSCLC辅助化疗的研究:ANITADouillardJYetalASCO2005Abst.7013顺铂用于肺癌辅助化疗评估(LACE)Pignon,ASCO2006•入选标

准-完整手术切除的NSCLC患者-以顺铂为基础的化疗vs.未化疗或-以顺铂为基础的化疗+术后放疗(PORT)vs.术后放疗•主要研究目的-以顺铂为基础化疗后的生存期2006年关于以顺铂为基础辅助化疗的meta-分析5项随机研究共4,

584例患者的资料进行分析LACE:生存情况化疗对生存期有明显影响p=0.004Pignon,ASCO2006Testforheterogeneity:p=0.340.00.51.01.52.0ChemotherapybetterControlbetter0.89[0.82;0.

96]Total2356/45840.95[0.81;1.12]ALPI569/10880.82[0.68;0.98]ANITA458/8401.00[0.72;1.38]BLT152/3070.91[0.80;1.03]IALT980/18670.71[0.54;0.94]JBR10197/4

82Hazardratio(化疗组/对照组)HR[95%CI]研究死亡人数/入组人数|LACE:生存曲线ChemotherapyNochemotherapySurvival(%)020406080100Timefromra

ndomization(Years)012345>661.048.857.143.5Absolutedifferenceat3years:at5years:3.9%+1.5%5.3%+1.6%Chem

otherapyNochemotherapySurvival(%)020406080100Timefromrandomization(Years)012345>661.048.857.143.5Absolutedifferenceat3years:at5years:3.9%+1.5%5.3%

+1.6%5年绝对生存获益:5.3%Pignon,ASCO2006长春瑞滨＋顺铂略优于其他联合化疗(p=0.04,post-hocanalysis)异质性检验:p=0.104死亡人数/入组人数Hazardratio(化疗组/对照组)HR[95%

CI]化疗方案ChemotherapybetterControlbetter|0.51.01.50.93[0.80;1.07]顺铂+1其他药物741/1373Cisplatin+2其他药物686/13230.

98[0.84;1.14]0.80[0.70;0.91]顺铂+长春瑞滨929/1888Pignon,ASCO2006LACE:化疗疗效与相关药物趋势检验:p=0.051LACEmeta分析表明II期与III期的患者可以获益Pignon

,ASCO2006LACE:化疗疗效与分期IAIBIIIII102/347509/1371880/1616865/12471.41[0.96;2.09]0.92[0.78;1.10]0.83[0.73;0.95]0.83[0

.73;0.95]|ChemotherapybetterControlbetter0.51.01.52.02.5死亡人数/入组人数Hazardratio(化疗组/对照组)HR[95%CI]期别ASCO07NSCLCNeo/Adj–PFOMA

年龄<65岁65-69岁>70岁P-值Grade0-366%64%59%0.13Grade4-534%36%41%-毒性致死0.7%1.7%1.9%0.21不同年龄组患者的毒性类似，但是>70岁患者接受化疗周期数较少NSCLC辅助化疗Meta分析:老

年患者LACE研究中关于年龄的Meta分析(Fruh#O7553)顺铂剂量(mg/m²)<65岁65-69岁>70岁<17519%24%41%175–27416%17%16%275–37444%42%32%>3

7521%17%10%>3cycles77%73%59%耐受性剂量Pts>70yrs:Noofcyclesgivenp<0.0001-TotalCDDPdose(mg/m²)p<0.0001ASCO07NSCLCNeo

/Adj–PFOMANSCLC辅助化疗Meta分析:老年患者LACE研究中关于年龄的Meta分析(Fruh#O7553)AgeHR95%CI<65岁0.86[0.78-0.94]65-69岁1.01[0.85-1.21]>70岁0.9

0[0.70-1.16]AgeHR95%CI<65岁0.82[0.75-0.90]65-69岁0.90[0.76-1.06]>70岁0.90[0.68-1.11]不同治疗手段的DFS(CTvsObs)OSbyTreatment

ArmandAge•TestforHeterogeneity:P=0.51•TestforInteraction:P=0.26•TestforTrend:P=0.29DFSbyTreatmentArmandAge•TestforHeterogen

eity:P=0.76•TestforInteraction:P=0.63•TestforTrend:P=0.423个不同年龄组的患者从化疗中得到生存获益无明显差异不同治疗手段的OS(CTvsObs)LACE:结论•以

铂类为基础的辅助化疗可以延长患者总的生存期以及无疾病生存期（disease-freesurvivals）•以铂类为基础的辅助化疗对于II&III期的患者Pignon,ASCO2006ASCO07NSCLCNeo/Adj–PFOMANSCLC辅助化疗Met

a分析:MRC收集辅助化疗进行Meta-分析(Stewart#P7552)•30项随机临床研究(共37项研究)包括8147例患者所有随机患者的95%(37项研究)•22项研究以顺铂为基础(1888例患者接受NP方案)+长春花生物碱/鬼臼乙叉甙(11项研究)+tegafur/UFT(7项研究)+

其他方案(4项研究)•8项研究为不含顺铂的抗代谢药物Tegafur/UFT(7项研究)Tegafur/UFT与其他与药物(1项研究)•中位随访时间超过5.3年ASCO07NSCLCNeo/Adj–PFOMANSCL

C辅助化疗Meta分析:MRC汇集辅助化疗进行Meta-分析(Stewart#P7552)绝对获益绝对改变VS基线2YEARS2%(1%-3%)80%-82%5YEARS4%(2%-4%)60%-64%8YEARS5%(2%-7%)50%-55%5年生存率提高4％相当于死亡率降低13％A

SCO07NSCLCNeo/Adj–PFOMA结果HR(95%CI)p-值研究数目生存期0.86(0.81-0.93)<0.00000130无复发生存期0.83(0.77-0.91)0.0000114无局部复发时间

0.76(0.66-0.87)0.0000612无远处转移时间0.83(0.74-0.93)0.00112NSCLC辅助化疗Meta分析:MRC收集辅助化疗进行Meta-分析(Stewart#P7552)不同的化疗方案有不同的疗效:未有明显证据早期N

SCLC预后的模型——肺Metagene预测模型⚫PottiA等[1]研究显Metagene预测模型对复发危险和生存期的准确性达90％⚫肺Metagene预测模型显著优于病理分期、肿瘤大小、淋巴结转移情况、年龄、性别、组织亚型和吸烟史等⚫为早期NSCLC提供了一种再分型的方法，以鉴别出仅需临

床观察的低复发危险者和可能从辅助化疗中获益的高复发危险者[1]PottiA，etal.Agenomicstrategytorefineprognosisinearly-stagenon-small-celllungcancer[J].N

EnglJMed.2006,355(6):570-580.NSCLC辅助化疗的结论——2008•针对ⅠB-ⅢA期患者的研究中，以顺铂为基础辅助化疗的临床试验发现死亡风险持续下降•以顺铂为基础的辅助化疗被推荐用

于完全手术切除的Ⅱ期和ⅢA期NSCLC患者•ⅠB期个体化治疗•与2007年ASCO辅助治疗才指南相似•ⅢA期推荐纵隔放疗NSCLC的辅助化疗:一种新的治疗方式?!Thankyou