【文档说明】非小细胞肺癌的治疗方案选择课件.ppt,共(93)页,3.848 MB,由小橙橙上传
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非小细胞肺癌的治疗方案选择晚期非小细胞肺癌当开始一线治疗时,你的主要目标?1、提高生存2、改善生活质量3、肿瘤稳定4、肿瘤反应率5、保存病人复发后可再次治疗的能力•考虑患者的整体治疗方案(一线到三线)对于一线治疗,要考虑患者的哪些条件1、PS2、肿瘤病理类型3、EGFR状态4、并发症
5、年龄6、经济条件病例分享——腺癌Patient58岁女性曾吸烟(戒烟20年)咳嗽,乏力,体重减轻ECOGPS1伴有轻度脑部症状5月2010:CTscanT4N2M1病例分享——腺癌•病理诊断(2010,5月):肺腺癌治疗过程•2010年5月:患者接受全脑照射(30Gy
/10fr)•2010年6月:患者每月一次接受唑来膦酸减少疼痛•2010年6月:19外显子突变对于此病例,你推荐以下哪种治疗?1、络氨酸激酶抑制剂(TKI)2、培美曲塞单药3、培美曲塞联合顺铂4、三代化疗药,单药
治疗5、联合卡铂双药方案6、联合顺铂双药方案7、联合顺铂三药方案8、化疗联合贝伐单抗或西妥昔单抗Question•若此患者一年后出现脑部进展,您如何考虑下一步治疗?•若此患者一年后出现肺对侧转移,您如何考虑下一步治疗?要回顾性说明的问题1、化疗有效吗2、化疗:单药,两
药、三药3、含铂VS非铂4、顺铂还是卡铂5、顺铂联合什么药物6、患者的合并症对药物选择的影响化疗在晚期NSCLC治疗地位的确立•汇聚16项随机对照研究,2714例NSCLC患者的荟萃分析显示:化疗有显著生存获益,HR=0.77,P<=0.0001;MST增加1.5个月;1年生存率提高9%NSCL
CMeta-AnalysesCollaborativeGroup.JClinOncol.2008;26(28):4617-25对于PS0-1的患者应选择两药联合化疗•汇聚65项随机对照研究,13601例NSCLC患者的荟萃分析显示
:两药联合化疗的疗效优于单药化疗或三药化疗DelbaldoC.etal.,JAMA2004;292:470-484两药/三药联合化疗vs.单药化疗对于PS0-1的患者应选择含铂两药联合化疗•多项荟萃分析的结果显示:含铂两药联合化疗疗效好于非铂
类两药联合化疗含铂方案与非铂方案相比发表时间入组患者数ORROR/RRP值1YrOSOR/RRP值1YrOS获益OSHRP值OS获益200423742.32----0.87<0.00113%200576331.62<0.00011.210.00035%---20084920
1.11*0.021.080.03----HottaK.etal.,AnnOncol2004;15:1782-1789D’AddarioG,etal.,JClinOncol2005;23(13):2926-2936Ra
jeswaranA,etal.,LungCancer2008;59(1):1-11*partialresponse顺铂与卡铂的疗效比较•多项荟萃分析的结果显示:与卡铂相比,含顺铂方案化疗的缓解率更高含顺铂方案与含卡铂方案相比发表时间入组患者数缓解率OR/RRP值200429481.36<0.001
200729681.37<0.001HottaK.etal.,JClinOncol2004;22(19):3852-9ArdizzoniA,etal.,JNatlCancerInst.2007;99(11):847-5
7顺铂与卡铂的疗效比较•对汇聚8项随机对照研究,2948例NSCLC患者的荟萃分析的亚组分析(联合第三代化疗药的方案)显示:与卡铂相比,含顺铂联合化疗可使生存期延长11%(HR=1.106,P=0.039)•对汇聚9项随机对照研究,2968例NSCLC患者的荟萃分析
的亚组分析显示:卡铂联合三代化疗药可引起死亡风险显著增加(HR=1.11);对非鳞癌患者,含卡铂方案引起死亡风险显著增加(HR=1.12)•卡铂引起恶心、肾毒性和神经毒性的风险低于顺铂,但更容易发生血小板减少HottaK.eta
l.,JClinOncol2004;22(19):3852-9ArdizzoniA,etal.,JNatlCancerInst.2007;99(11):847-57Meta分析:三代药在NSCLC的一线疗效
比较•目的:比较4个NSCLC一线药(吉西他滨、多西紫杉醇、紫杉醇、长春瑞滨)的疗效•结果:•45个随机试验(11867例可评价患者)•客观反应率:四药相似•疾病立即进展风险:吉西他滨降低14%;紫杉醇增加22%。Grossi,TheOncologist(LungCancer)2009;1
4:497-510Meta分析:三代药在晚期NSCLC的立即进展风险比较0.60.70.80.91.01.11.21.31.4吉西他滨VS无吉西他滨多西他赛VS无多西他赛长春瑞滨VS无长春瑞滨紫杉醇VS无紫杉醇0.86(Cl95%0.77-0.95P=0.005)0.91(
Cl95%0.80-1.04P=0.16)1.02(Cl95%0.91-1.16P=0.69)1.22(Cl95%1.09-1.37,P=0.0008)HR降低立即进展风险增加立即进展风险铂类联合三代化疗药物治疗晚期NSCLC•JMDB:一线对照吉西他滨/顺铂治疗晚期NSCLC的III期研究Sca
gliottiGV,etal.JClinOncol.2008;26(21):3543-51JMDB研究(腺癌和大细胞癌)培美曲塞+顺铂(N=512)吉西他滨+顺铂(N=488)Median(95%CI)11.8mos(10.4,13.2)10.4mos(9.6,11.2)AdjustedHR(95
%CI)0.81(0.70,0.94)优效性检验P=0.005ScagliottiGV,etal.JClinOncol.2008;26(21):3543-5113.5%培美曲塞/顺铂的安全性更好3/4度毒性培美曲塞+顺铂(N=839)吉西他滨+顺铂(N=830)P值中性粒细胞减少15.1%26.7
%<0.001贫血5.6%9.9%0.001血小板减少4.1%12.7%<0.001白细胞减少4.8%7.6%0.019ScagliottiGV,etal.JClinOncol.2008;26(21):3543-51一线治疗选择对合并症的影响•禁忌水化的患者•用卡铂联合吉西他滨或紫杉醇,而
不用顺铂•冠状动脉机能不全•长春瑞滨风险•肺炎伴有支气管狭窄•不用具有高风险降低中性粒细胞的化疗药,如长春瑞滨、多西他赛•出血风险•卡铂+吉西他滨(血小板减少症)•周围神经病变风险•不能用紫杉醇/顺铂一线治疗选择对合并症的影响•肾功能损害•顺铂•肝功能损
害•长春瑞滨、紫杉、培美曲塞•恶心、呕吐•卡铂<顺铂75<顺铂100•脱发•紫杉醇(尤其是3周方案)病理分型患者经济合并禁忌症顺铂+培美曲塞非鳞癌强肝功顺铂+吉西他滨鳞癌中出血顺铂+多西他赛中肺炎、肝功顺铂+长春瑞滨低冠脉、肺炎、肝功顺铂+紫杉醇中周围神经、脱发、
你应选择哪个含铂两药方案?络氨酸激酶抑制剂(TKI)•不推荐厄洛替尼或吉非替尼联合化疗一线治疗未经选择的患者•没有充分证据推荐厄洛替尼或吉非替尼一线单药治疗未经选择的患者•对于EGFR突变的患者,一线使用吉非替尼可能是一种选择•如果患者EGFR突变阴性或状态未知,应首选
化疗AzzoliCG,etal.JClinOncol2009;27(36):6251-66.EGFR突变阴性或状态未知,应首选化疗试验组厄洛替尼150mg/d顺铂80mg/m2D1吉西他滨1.2g/m
2D1/8,q3w,6cycles标准组顺铂+吉西他滨顺铂80mg/m2D1吉西他滨1.2g/m2D1/8,q3w,6cycles厄洛替尼150mg/d细胞学或组织学确诊的IIIB*与IV期NSCLCECOGPS0-1分层因素
组织学吸烟状态性别国家年龄种族既往未用化疗(既往曾辅助化疗至少1年以上可入组,但需不含吉西他滨方案)RPDPD*锁骨上淋巴结转移或胸腔积液ASCO2010–C.Gridelli,etal.,Abstract#7508TORCH试验一线
GP组PFS和OS均明显优于TKI组ASCO2010–C.Gridelli,etal.,Abstract#7508对不同亚组的治疗显示:一线GP治疗组的疗效显著优于一线厄洛替尼治疗组非选择人群一线应该首选化疗
ASCO2010–C.Gridelli,etal.,Abstract#7508靶向药物:贝伐单抗和西妥昔单抗•在选择性患者中推荐贝伐单抗15mg/kg每三周方案与卡铂紫杉醇的联合治疗•选择性患者应排除:鳞癌、脑转移、有临床意义的咯血、器官功能不足、ECOGPS>1、接受治疗性抗凝血药物
、伴临床显著性心血管疾病或控制不佳的高血压•贝伐单抗可持续给药直至疾病进展或出现不可耐受的毒性•免疫组化检测EGFR表达阳性的患者,可考虑一线给予顺铂长春瑞滨联合西妥昔单抗的治疗方案•西妥昔单抗可持续给药直至疾病进展或出现不可耐受毒性Azzo
liCG,etal.JClinOncol2009;27(36):6251-66.BevacizumabBevacizumabPDPDPDBevacizumab15mg/kg+CGBevacizumab7.5mg/kg+CGPlacebo+CGPreviouslyuntrea
ted,stageIIIB,IVorrecurrentnon-squamousNSCLCRANDOMISEPlacebo+CG2211PreviouslyuntreatedstageIIIB/IVnon-squam
ousNSCLCCPAvastin(15mg/kg)every3weeks+CPPDPDAvastinevery3weeksuntilprogressionECOG4599:Carbo/TaxolAVAiL:Cis/Ge
m贝伐单抗的临床研究ECOG4599•卡铂紫杉醇联合贝伐单抗可改善PFS和OSECOG4599CPCP+BEV15OS(月)10.312.3HR=0.79;P=0.003PFS(月)4.56.2HR=0.6
6;P<0.001RR(%)1535P<0.001SandlerA,etal.NEnglJMed2006,355(24):2542-50.AVAiL:PFSoutcomeforAsianandglobalpopulationsNote:analyseswe
reexploratoryandoflowstatisticalpowerduetosmallsamplesizesRochedataon,etal.ESMO2008Asianpopulation(n=105)Globalpopulation(n=1,043)PFS
Placebo+CG(n=33)Bev7.5mg/kg+CG(n=38)Bev15mg/kg+CG(n=34)Placebo+CG(n=347)Bev7.5mg/kg+CG(n=345)Bev15mg/kg+CG(n=3
51)MedianPFS(months)6.18.88.76.26.86.6HR(95%CI)0.49(0.29–0.83)0.61(0.36–1.04)0.75(0.64–0.87)0.85(0.73–1.00
)AVAiL:overallsurvivalforAsianandglobalpopulationsNote:analyseswereexploratoryandoflowstatisticalpowerdu
etosmallsamplesizesAsiansubpopulation(n=105)Globalpopulation(n=1,043)OverallsurvivalPlacebo+CG(n=33)Bev7.5mg/kg+CG(n=38)Bev15m
g/kg+CG(n=34)Placebo+CG(n=347)Bev7.5mg/kg+CG(n=345)Bev15mg/kg+CG(n=351)MedianOS(months)17.428.225.813.113.613.4HR(95%CI)0.46(0
.22–0.97)0.79(0.40–1.57)0.93(0.78–1.11)1.03(0.86–1.23)Rochedataon,etal.ESMO2008资料Pirkeretal.TheLancet,373,1525-1531,2009FLEX研究显示:
加用cetuximab可延长NSCLC患者的OSPirkerR,etal.Lancet2009;373(9674):1525-31.MedianOSCT+cetuximab(n=557)11.3moCT(n=568)10.1moHR=0.
87(95%CI;0.76–1.0)p=0.04MonthsOverallsurvival(%)资料资料诊断CR/PR/SD一线含铂两药化疗(4–6周期)PD2线治疗或没有机会接受治疗死亡确定组织学类型诊断
CR/PR/SDPD死亡新方法维持治疗延长PFS延长OS‘观察与等待’维持治疗晚期NSCLC一线治疗的最佳持续时间是多久?•出现疾病进展或4周期后稳定但对治疗无缓解的患者应停止一线化疗•两药细胞毒联合治疗不应超过6个周期•一线治疗4周期后疾病稳定或缓解的患者,对于非鳞癌患者可立即给
予单药化疗如培美曲塞,对于未经选择患者可立即给予多西他赛或厄洛替尼•数据的局限在于固定周期化疗后休息一段时间也是可接受的,当疾病进展时给予二线化疗AzzoliCG,etal.JClinOncol2011;29.继续维持治疗研究患者特征Belani2003紫杉醇Bro
dowicz2006吉西他滨Belani等2010吉西他滨Perol等2010吉西他滨Paz-AresLG等2011培美曲塞维持治疗是否是否是否是否是否患者数656513868128127154155359180年龄(岁)6665585667.267.557.959.866
62男性(%)636270.279.4606773735662体力状态0-1(%)919247.848.54443949799.798IV期(%)727872.573.5789191919189腺癌(%)NRNR44.939.7NRNR66678689鳞癌(%)NRNR4238.2NRNR221
9从不吸烟(%)NRNRNRNRNRNR38382319继续维持治疗:继续使用一线方案药物,降低方案强度进行维持治疗FidiasPandNovelloS.JClinOnco2010;28(34):5116-
5123.继续维持治疗:研究数据结论FidiasPandNovelloS.JClinOnco2010;28(34):5116-5123.研究年份诱导治疗维持治疗中位TTP/PFS中位OSBelani2003紫杉醇/卡铂(随机分配到
3种方案之一)紫杉醇70mg/m2周疗×3-4周Vs.观察38周29周75周60周Brodowicz2006吉西他滨1250mg/m2D1、8+顺铂80mg/m2D1q3w×4吉西他滨1250mg/m2D1、8+BSCVs.BSC6.6个月
5.0个月P<0.00113.0个月11.0个月Belani2010卡铂AUC5D1;吉西他滨1000mg/m2D1、8×4周期吉西他滨1000mg/m2D1、8+BSCVs.BSC7.4个月P=0.5757.7个月8.0
个月P=0.8389.3个月Perol2010顺铂80mg/m2D1;吉西他滨1250mg/m2D1、8×4周期吉西他滨1250mg/m2D1、8+BSCVs.观察3.8个月1.9个月P<0.001NRN
RPaz-AresLG2011500mg/m2培美曲塞+75mg/m2顺铂500mg/m2培美曲塞+BSCVs.安慰剂+BSC4.1个月2.8个月P=0.00006NR继续维持治疗:研究数据结论研究数据显示,维持治疗可延长PFS尽管缺乏随机研究数据,在ECOG4599和FL
EX研究设计基础上,目前推荐在单抗化疗结束后继续使用贝伐单抗或西妥昔单抗维持治疗研究年份维持治疗主要3/4级毒性反应Belani2003紫杉醇70mg/m2周疗×3-4周Vs.观察所有3/4级毒性反应:紫杉醇维持治疗45%Brodowicz2006吉西他滨1250mg
/m2D1、8+BSCVs.BSC吉西他滨维持治疗:ANC14.9%;PLT1.7%;输血20.0%(吉西他滨),6.3%(BSC)Belani2010吉西他滨1000mg/m2D1、8+BSCVs.BSCANC:化疗15%,BSC2%;PLT:化疗
9%,BSC4%;乏力:化疗5%,BSC2%Perol2010吉西他滨1250mg/m2D1、8+BSCVs.观察至少发生1次3/4级不良事件:化疗27.9%,观察2.6%Paz-AresLG2011500mg/m2培美曲塞+BSCVs.安慰剂+BSC乏力:4.2%vs0.6%;贫血:4
.6%vs0.6%;粒缺:3.6%vs0%;2:1Non-PDn=539培美曲塞500mg/m2+顺铂75mg/m2,d1q3w,x4个周期安慰剂(n=180)PD培美曲塞500mg/m2d1q3w(n=359)PD未经过化疗IIIB/IVNSC
LC非鳞癌ECOGPS0–1(n=939)PARAMOUNT;S124;NCT00789373进展性NSCLC一线维持治疗随机、双盲、安慰剂对照III期研究主要终点•PFS次要终点•OS•ORR•EQ-5D•Resourceu
tilisation•SafetyPARAMOUNT研究设计L.G.Paz-Aresetal,2011,ASCO,OralAbstract,#CRA7510PARAMOUNTPFS(从维持治疗开始)研究者评估结果独立评审委员会评估结果L.G
.Paz-Aresetal,2011,ASCO,OralAbstract,#CRA7510PARAMOUNT•PFS亚组分析结果显示:各个亚组均有获益,尤其是女性、不吸烟或达到CR/PR的患者L.G.Paz-Aresetal,2011,ASCO,OralAbstract,#CRA
7510PARAMOUNT安全性(3/4级药物相关不良反应)¾级不良反应Pemn=359(%)Placebon=180(%)疲劳4.20.6贫血4.50.6蛋白尿3.60白细胞减少1.70食欲不振0.30恶心0.30神经系统病变0.30粘膜炎/胃炎0.30ALT(SGPT
)0.30L.G.Paz-Aresetal,2011,ASCO,OralAbstract,#CRA7510PARAMOUNT研究结论•应用培美曲塞作为晚期NSCLC一线维持治疗可显著延长患者的PFS,疾病进展风险下降38%(HR=0.62);•88%的患者接受了独立评审委员会的评估
,结果进一步证实了培美曲塞可显著延长患者的PFS;•培美曲塞耐受性良好,和以往其在维持研究中的结果相似;•目前OS的结果尚在统计中。L.G.Paz-Aresetal,2011,ASCO,OralAbstract,#CRA7510换药维持治疗•换
药维持治疗:完成一线化疗后,立即应用其他对晚期NSCLC有效的药物进行治疗•任何对NSCLC有效的药物均可考虑用于换药维持治疗•仅对已批准的二线药物进行评价•多西他赛•培美曲塞•厄洛替尼维持治疗-JMEN研究•研究设计:多中心、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床研究•ⅢB/Ⅳ期•ECOGPS0
-1•既往接受4周期含铂诱导化疗未进展2:1培美曲塞500mg/m2(d1,q21d)+BSC*N=441安慰剂(d1,q21d)+BSCN=222*BSC:所有患者均接受VB12、叶酸和地塞米松CiuleanuT
etal.,Lancet2009;374(9699):1432-40培美曲塞维持治疗可显著延长ITT人群的OSCiuleanuTetal.,Lancet2009;374(9699):1432-4013.4m10.6m
培美曲塞维持治疗对非鳞癌患者的PFS和OS改善更显著CiuleanuTetal.,Lancet2009;374(9699):1432-401.8m4.4m15.5m10.3m¾级AEs(%)培美曲塞n=441安慰剂n=222中性
粒细胞减少‡30贫血31白细胞减少21乏力‡51食欲不振20感染10腹泻10恶心11呕吐<10感觉神经病变10粘膜炎/口腔炎10‡P<0.05forgrade3/4ratesofneutropeniaandfatigue培美曲塞维持治疗的耐受性良好CiuleanuTetal.,Lancet20
09;374(9699):1432-40换药维持治疗:患者一般情况特征Fidias等(2008)多西他赛Ciuleanu等(2009)培美曲赛Cappuzzo等(2009)厄洛替尼Miller等(2009)厄洛替尼Perol等(2010)厄洛替尼L.Zhang等
(2011)吉非替尼维持治疗是否是否是否是否是否是否患者数153156441222438451370373155155129130年龄(岁)65.465.560.660.46060646456.459.95454男(%)62
.162.27373737552.252.3737356.162.2PS0-1(%)94.189.710010010010010010094979897.3IV期(%)82.483.38279747685.683.3939171.677.7腺癌(%)54.946.85
048474481.382.5636770.970.3鳞癌(%)16.318.62630384331.6171918.220.3从不吸烟(%)NRNR2628181716.517.7383853.454.7换药维持治疗:研究数据结论研究诱导化疗维持治疗中位PFS(
月)中位OS(月)Fidias2008CG×4周期立即多西他赛75mg/m2q3w×6Vs.延迟多西他赛75mg/m2q3w,首次出现PD时启用5.7Vs.2.7P<0.00112.3Vs.9.7P=0.853Ciuleanu2009含铂两药×4周期培美曲赛500mg/m2q3w+BSCVs.B
SC4.0Vs.2.0P<0.00113.4Vs.10.6P=0.012Capuzzo2009含铂两药×4周期厄洛替尼150mg/dVs.安慰剂12.3vs.11.1周P<0.00112.0vs.11.0P=0.0088Millere
tal.&Kabbinavar2010含铂两药+贝伐单抗×4周期贝伐珠单抗15mg/kgq3w+厄洛替尼150mg/dVs.贝伐珠单抗15mg/kgq3w+安慰剂4.76Vs.3.75P=0.001215.9Vs.13.9P=0.2686Perol2010Cis
G×4周期厄洛替尼150mg/dVs.观察2.9个月vs.1.9个月;P=0.002NRL.Zhang2011含铂两药×4周期Gefitinib250mg/dVs.placebo4.8个月vs.2.6个月;P<
0.00118.7Vs.16.9,P=0.2608换药维持治疗:研究数据结论研究维持治疗主要3/4级毒性反应生活质量Fidias2008立即多西他赛75mg/m2q3w×6Vs.延迟多西他赛75mg/m2q3w,首次出现PD时启用中性粒细胞减少27.6%
vs.28.6%发热性中性粒细胞减少3.5%vs.2%乏力9.7%vs.4.1%无显著差异Ciuleanu2009培美曲赛500mg/m2q3w+BSCVs.BSC全部16%vs.14%乏力5%vs.<1%感染2%
vs.0%培美曲赛组疼痛和咳血症状控制情况更好Capuzzo2009厄洛替尼150mg/dVs.安慰剂皮疹9%vs.0%腹泻2%vs.0%总体QoL无差别;至疼痛时间厄洛替尼组更好Milleretal.&Kabb
inavar2010贝伐单抗15mg/kgq3w+厄洛替尼150mg/dVs.贝伐单抗15mg/kgq3w+安慰剂全部44.1%vs.30.4%皮疹10.4%vs.0.5%腹泻9.3%vs.0.8%NRPerol2010厄洛替尼150mg/dVs.观察全部15.5%v
s.2.6%皮疹9%vs.0%腹泻0.6%vs.0%NRL.Zhang2011Gefitinib250mg/dVs安慰剂总体15%vs.2.7%支持Gefitinib换药维持治疗:研究数据结论特征FidiasJMENSATURNATLASIFCT-GFPC0502INFO
RM药物多西他赛培美曲赛厄洛替尼厄洛替尼+贝伐单抗厄洛替尼吉非替尼对照组治疗延迟多西他赛安慰剂安慰剂安慰剂+贝伐单抗观察安慰剂患者数309663889768310PFS(月)5.7vs.2.74.0vs.2.012.3周vs.11.1周4
.76vs.3.752.9vs.1.94.8vs.2.6非鳞癌PFS4.4vs.1.8NRHR0.630.600.710.720.82非鳞癌HR0.47NRP<0.001<0.001<0.0010.00120.002挽救治疗(%)63677255.581.9OS(月)12.3v
s.9.713.4vs.10.612.0vs.11.015.9vs.13.9NA非鳞癌OS15.5vs.10.3NRHR0.800.790.810.90.91非鳞癌HR0.70NRP0.0850.0120.00880.2686NA非鳞癌P0.002资料SoonYYetal,JClinOncol20
09;27(20):3277-83维持化疗在一定程度上延长了生存期(HR0.92;95%CI,0.86-0.99;P=0.03),但如果去掉培美曲塞维持治疗的数据,HR0.94,P=0.1,证明培美曲塞维持治
疗数据对总生存受益有重大意义,是第一个维持治疗总生存获得阳性结果的药物;同样维持化疗明显延长PFS(HR0.75;95%CI,0.69-0.81;P=0.00001)晚期NSCLC二线治疗?1、多西他赛2、培美曲塞3、吉非替尼4、厄洛替尼QualityofLifeSurv
ivalTumorResponse&SideEffectsTreatmentMalignancy生存期延长-最重要的指标OS,1YS,etc治疗毒性反应轻生活质量改善症状改善TTP延长DCR评价二线治疗标准:
生存期长,毒性低,生活质量好二线治疗疗效考量成就NSCLC二线治疗的关键性临床BR.21ISELTAX317JMEI二线药物的选择已经完成的全球二线临床研究•化疗Vs.安慰剂•TAX.317(多西他赛对照BSC)•化疗Vs.化疗•TAX.320(多西他赛Vs.长春瑞滨-异环磷
酰胺)•JMEI(培美曲塞Vs.多西他赛)•EGFR-TKIVs.安慰剂•ISEL(吉非替尼Vs.安慰剂)•BR.21(厄洛替尼Vs.安慰剂)•EGFR-TKIVs.化疗•INTEREST(吉非替尼Vs.多
西他赛)•V15-32(吉非替尼Vs.多西他赛)•ISTANA(吉非替尼Vs.多西他赛)•TITAN(厄洛替尼Vs.多西他赛or培美曲塞)•EGFR-TKIVs多靶点(Zactimavs.厄洛替尼)(厄洛替尼Vs.厄洛替尼+贝伐)(Zactima+多西他赛vs.多西
他赛),(Zactima+培美曲塞Vs.培美曲塞)晚期NSCLC的二线治疗•随机临床研究证实培美曲塞、厄洛替尼或吉非替尼可用于NSCLC的二线治疗临床研究入组人数研究分组mPFS/TTF(月)mST(月)JMEI571培美曲塞vs.多西他赛2.9vs.2.98.3vs.
7.9INTEREST1466吉非替尼vs.多西他赛2.2vs.2.77.6vs.8.0ISEL1129吉非替尼+BSCvs.安慰剂+BSC3.0vs.2.65.6vs.5.1BR.21731厄洛替尼vs.安慰剂2.2vs.1.86.7vs.4.7Hann
aN,etal.JClinOncol2004;22(9):1589–97;KimESetal.Lancet2008;372(9652):1809-18.ThatcherN,etal.Lancet2005;366(9496):1527-37;hepherdFA
,etal.NEnglJMed2005;353(2):123-32.资料•多西他赛或培美曲塞含铂方案较单药方案显著延长PFS•含铂两药方案较单药方案未能显著延长生存•治疗含铂两药引起的血液学毒性以及胃肠道反应方面的治疗费用明显高于单药Groups多西他
赛多西他赛+铂培美曲塞培美曲塞+铂MeanOS(months)12.8813.1712.4013.04SD1.150.931.211.2895%confidenceinterval10.63-15.1311.35-14.9910.03-14.7710.
53-15.55Incrementalchangeinmeansurvival(months)0.290.64Two-sidedPvalue>0.05>0.05MeanPFS(months)3.284.583.104.98SD0.260.350.270.4195%confidenc
einterval2.77-3.793.89-5.272.57-3.634.18-5.78IncrementalchangeinmeanPFS(months)1.301.88Two-sidedPvalue0.0420.017总结•化疗是EGFR突变状态阴性或未知人群
一线的标准治疗•TKI用于一线必需是EGFR突变患者,化疗和TKI均是EGFR突变患者一线治疗的选择•适当的维持治疗可使患者获益,培美曲塞在非鳞癌患者中维持治疗的地位仍未被超越•根据EGFR突变状态和组织学类型选择二线治疗方案可增加患者的获益对于此病例,你
推荐以下哪种治疗?1、络氨酸激酶抑制剂(TKI)2、培美曲塞单药3、培美曲塞联合顺铂4、三代化疗药,单药治疗5、联合卡铂双药方案6、联合顺铂双药方案7、联合顺铂三药方案8、化疗联合贝伐单抗或西妥昔单抗Question
•若此患者一年后出现脑部进展,您如何考虑下一步治疗?•若此患者一年后出现肺对侧转移,您如何考虑下一步治疗?局部晚期非小细胞肺癌同步放化疗是LA-NSCLC的标准治疗方案!目前尚存在的问题:•每周方案、每日方案还是标准足量化疗方案?•目前第一、二、三代化疗药物与放
疗同步联合患者耐受性差。•临床期待新的化疗方案和新的放射治疗技术联合以获得更好的治疗效果。CALGB39801研究•结论:1.两组生存时间均令人失望。2.同步化放疗的生存时间与以往文献报道的单纯放疗的结果相近;3.诱导化疗+同步化放疗
的结果与以往文献报道的序贯化放疗的结果相近。有效率MST2年生存率Pac/Carbo每周同步组66%12个月29%Pac/Carbo诱导×2+每周同步组62%14个月31%P=0.30培美曲塞同步放化疗治疗NSCLC培美曲塞联合铂类同步放化疗的研究作者年份设计入
组期发表Seiwert2007RT+PCA30IJCOGovindanCALGB3040720082009RT+PCA+C225106IIASCOMachtay2008RT+PCA+巩固18探索性ASCOBrade2010RT+PC
I+巩固39ⅡASCOH.Choy2010RT+PCI+巩固76ⅡASCOMa2011RT+PCA→PCA21IIIungcancerGsdgeelSM2011RT+PCI+巩固28IIJTORT=放疗;PCA=培美曲塞+卡铂;PCI=培美曲塞+顺铂;C225=西妥昔单抗在研项目•目
前有70余项研究正在探讨力比泰联合放疗在肺癌治疗的意义From.CALGB30407AphaseⅡPemetrexed,CarboplatineandThoracicRadiotherapyWithorWi
thoutCetuximabinPatientswithLocallyAdvancedNon-smallCellLungCancerGovindanR,BogartJ,WangX,HodgsonL,KratzkeR,VokesEEⅡ
期临床研究:2009ASCOabstract7505ⅢA/ⅢBNSCLCPET随机分组CarbAUC=5Pem500mg/m24周期RT:70Gy/over7W(n=48)CarbAUC=5Pem500mg/m24周期RT:70Gy/
over7W+Cetuximab400mg/m2首次,然后250mg/m2/WN=53Pem500mg/m2,q3weeks×4A组B组主要终点:18mos-OS≥55%Govindan,JCO2011CALGB30407资料CALGB30407:生存期CALGB30407小结•P
emetrexed/Carboplatin联合胸部放疗加或不加Cetuximab中位生存时间均达22个月。•2个治疗方案均达到了起初设定的中位生存时间20.9个月,值得进一步研究。•非鳞癌在这个研究中倾向有更好的结果。•与同步放化疗相关的毒性反应与之前报道的结果相似。2009A
SCOabstract7505W1W2W3W4W5W6W7RT(2.0Gy×30~33f)ConcomitantchemoradiotherapyPemetrexed500mg/m2CarboplatinAUC52~4weeksConso
lidationchemotherapyevery3weeksfor3cyclesEvaluatetheefficacyStudydesign对有组织学标本的患者行TS检测Concomitantchemoradiotherapyisthestandardtreatmento
funresectablestageIIInon-smallcelllungcancer(NSCLC).术后肺癌患者辅助化疗辅助化疗•历史长,试验多,争论多•30多年,10,000多例入组,50多项RCT•
辅助化疗的临床研究:•1995年荟萃分析:结果为阴性•2003年后RCT报告:结果多为阳性2004年后辅助化疗逐渐成为标准治疗n分期方案中位生存(m)HR5年生存率提高%pIALT1867Ⅰ-Ⅲa含铂50.8vs44.40.864.10.03ANITA829Ⅰb-ⅢaPV65.7vs43
.70.808.60.017日本肺癌研究组979Ⅰ腺癌UFT------------30.036LANCE5485Meta分析含铂------0.895.40.005•NEnglJMed2004;350:351
-60.•LancetOncol2006;7:719–27•KatoH.ProcAmSocClinOncol.2003•JClinOncol.2008May27.[Epubaheadofprint]LACE荟萃分析:辅助化疗显著延长总生存期与无病生存期PignonJP,eta
l.JClinOncol2008;26:3552-3559.HR=0.8995%CI=0.82-0.96P=0.00510080604020012345≥6随机入组后时间(年)总体生存(%)随机入组后时间(年)10080604020012345≥6无病生存(%)HR=0.84
95%CI=0.78-0.91P<0.001化疗不化疗化疗不化疗OSDFSLACE荟萃分析:辅助化疗显著减少肺癌相关死亡•使肺癌相关性死亡减少(HR=0.83,95%CI=0.76-0.90,P<0.001)•使非肺癌相关性死亡增加(HR=1.36,9
5%CI=1.10-1.69,P=0.004)•主要出现在前6个月(HR=2.41,95%CI=1.64-3.55,P<0.001)10080604020012345≥6随机入组后时间(年)生存(%)化疗(非癌症相关死亡)不化疗(非癌症相关死亡)化疗(癌症相关死亡)不化疗(癌症相关死亡)Pign
onJP,etal.JClinOncol2008;26:3552-3559.LACE:化疗疗效与分期LACEmeta分析表明Ⅱ期与Ⅲ期的患者可以获益CALGB9633(IB期):中位随访74个月,卡铂/紫杉醇辅助化疗的总生存期无获益StraussGM,etal.JClinOncol2008;26:
5043-5051.1.00.80.60.40.2020406080100120HR=0.8390%CI=0.64-1.08P=0.125时间(月)生存概率(%)化疗组(n=173)观察组(n=171)TREAT研究设计•入组标准•IB、IIA、IIB、T
3N1M0期•术后42天•术后R0,淋巴结清除•ECOGPS0-1•适合顺铂治疗•分层因素•中心•结节状态(N0vs.N1)•术式(肺叶切除vs.全肺切除)R0顺铂50mg/m2d1+8长春瑞滨25mg/m2
d1,8,15,22q28d×4顺铂75mg/m2d1培美曲塞500mg/m2d1q21d×416个中心,132例患者KreuterM,etal.2011ASCOAbstract#7002.Oralpresentation研究终点•主要终点:临床可行性•没有因癌症、毒性、
并发症的死亡事件•没有因患者不接受而导致的提前退组•没有剂量限制性毒性•中性粒细胞减少4级>7天•中性粒细胞减少3/4级伴发热/感染•血小板减少4级>7天•血小板减少任何级别伴出血•非血液学毒性3/4级与化疗相关•次要终点:•给药剂量,安全性,TTTF,
RFS,OS,DMFS,LRFS,复发部位基线特征培美曲塞/顺铂(n=67)长春瑞滨/顺铂(n=65)全组(N=132)年龄(岁)[范围]58[40-73]60[38-74]59[38-74]性别:男性(%)727774吸烟状态:吸烟(%)332629吸烟状态:
曾吸烟(%)617166吸烟状态:不吸烟(%)61.54分期:IB/IIA/IIIB(%)37/12/4638/8/4836/10/47分期:T3N1(%)565组织学类型:鳞癌/非鳞癌(%)45/5542/5843/57主要终点-培美曲塞/顺铂方
案更可行培美曲塞/顺铂(n=67)长春瑞滨/顺铂(n=65)P值可行性率*(%)95.575.40.0010死亡(%)1.53.1退出知情同意(%)06.2剂量限制性毒性(%)3.015.4剂量限制性毒性原因(事件)(n=2)(n=10)4级中性粒细胞减少>7天044级血小板减少>7天003
/4级发热性中性粒细胞减少15伴出血的血小板减少003/4级非血液学毒性21*若试验组可行性率(FeasibilityRate,=1-出组/DLT率)≤65%,认为不可行若试验组可行率≥80%,认为试验组成功可能性大培美曲塞/顺铂方案按计划完成治疗的比例更高培美曲塞/顺铂
(n=67)长春瑞滨/顺铂(n=65)按计划完成治疗(%)77.636.9提早终止治疗(%)22.463.1提早终止治疗的原因(事件)*(n=15)(n=41)根据研究方案毒性不可耐受**419患者认为毒性不可
耐受67疾病复发02退出知情同意04死亡(治疗相关)1(0)2(0)不依从方案02研究者决定45重大的方案为违背01其他原因04*可同时存在多个原因;**因毒性而延迟超过2周或3/4非血液学毒性KreuterM,etal.2011ASCOAbstr
act#7002.培美曲塞/顺铂方案给药剂量更有保证培美曲塞/顺铂(n=67)长春瑞滨/顺铂(n=65)计划累积剂量P.P.(mg/m2)培美曲塞:2000顺铂:300长春瑞滨:400顺铂:400治疗间期/持续(周)
P.P3/124/16接受治疗的患者(%)P.P74.620.0实际给药剂量(%)培美曲塞:90顺铂:90长春瑞滨:64顺铂:66平均剂量(mg/m2[范围])培美曲塞:1810[500-2000]顺铂:271[75-300]长春瑞滨:256[
25-400]顺铂:263[50-400]平均剂量强度(mg/m2/周[范围])培美曲塞:151[42-167]顺铂:23[6-25]长春瑞滨:16[2-25]顺铂:16[3-25]*PP=按研究方案P<0.0001KreuterM,etal.2011ASCOAbstract#7002.培美曲塞/
顺铂方案治疗时间更长,周期数更多培美曲塞/顺铂(n=67)长春瑞滨/顺铂(n=65)平均治疗时间(周[范围])11.2[3-19.4]9.9[0-24]平均周期数(n[范围])3.64[1-4]2.74[1-4
]剂量延迟/中断[总周期数](%)培美曲塞:d1–15.6顺铂:d1–15.1长春瑞滨:d1/8/15/22-11.9/16.7/35.1/38.4顺铂:d1/8-14.1/18.4KreuterM,etal
.2011ASCOAbstract#7002.培美曲塞/顺铂方案毒性更低,安全性更好毒性培美曲塞/顺铂(n=67)长春瑞滨/顺铂(n=65)平均数(不良事件/严重不良事件)6.8/0.36.9/0.23/4级血液学毒性(%)10
.573.53/4级非血液学毒性(%)3331血液学毒性(%)3/4级3/4级贫血01.5血小板减少00中性粒细胞减少969发热性中性粒细胞减少1.53P<0.0001P=0.7988KreuterM,etal.2011
ASCOAbstract#7002.研究结论•培美曲塞联合顺铂方案安全可行•毒性少于长春瑞滨联合顺铂方案•给药情况优于长春瑞滨联合顺铂方案•剂量强度高(mg/m2/周)•长春瑞滨联合顺铂方案的给药失败的原因绝大多数是由于长春瑞滨(第15、22天给药)•疗效:期待长
期随访结果KreuterM,etal.2011ASCOAbstract#7002.辅助治疗结论•Ⅱa-Ⅲa期术后辅助带来生存获益,主要作用在前5年;分期越高,获益越大;•新的化疗药物,如培美曲塞耐受性好,值得在围手术期化疗中进一步探索其价值