【文档说明】非小细胞肺癌SCLC目前治疗进展及未来发展方向课件.ppt，共(49)页，1.564 MB，由小橙橙上传

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ChandraP.BelaniMDProfessorofMedicineUniversityofPittsburghSchoolofMedicineCo-Director,Lung&ThoracicCancerProgramUniversityofPi

ttsburghCancerInstitute非小细胞肺癌(NSCLC)目前治疗进展及未来发展方向NSCLC:诊断时分期及生存Mountain.Chest.1997;1710-1717.StageIStageII

StageIIIStageIV020406080100生存比例诊断时分期StIStIIStIIIAStIIIBStIV两药方案一线治疗晚期NSCLC的合理性GoodPS患者1990s:含铂方案是治疗标准NSCLCCollaborativeGroupBMJ.1995;311:8

99-909▪目前ASCO指南:•含铂两药方案或非铂两药方案是具有较佳PS晚期NSCLC的治疗标准Pfisteretal.JClinOncol.2004;22:330-353ECOG1594:研究设计分层:分期:IIIBvsIVPS:0–1vs2体

重降低:5%vs5%CNS转移:novsyesArmA:顺铂+泰素泰素:135mg/m2/24hDay1顺铂:75mg/m2day2q3wkArmD:卡铂+泰素泰素:225mg/m2/3hDay1卡铂:AUC6Day1ArmC:顺铂+多西他赛多西他赛:75m

g/m2Day1顺铂:75mg/m2Day1ArmB:顺铂+双氟胞苷双氟胞苷:1000mg/m2Days1,8,15顺铂:100mg/m2Day1q4wkq3wkq3wkSchillerJH,etal.ProcASCO36thAnnualMeeting.2000;

19:abstr2.SchillerJH,etal.NEnglJMed.2002;346:92-98.RANDOMIZEE1594TAX326研究设计RANDOMIZE分层因素:疾病分期IIIBvs.IV

和区域US/CanadaSouthAmericaEurope/LebanonIsraelSouthAfrica/AustraliaNewZealandResponseassessmentevery2cycles多西他赛75mg/m2IV卡铂AUC6IVQ

3wks去甲长春花碱25mg/m2IVD1,8,15&22顺铂100mg/m2IVD1Q4wks多西他赛75mg/m2IV顺铂75mg/m2IVQ3wksvs.orTAX326总生存Fossellaetal.JClin.Oncol.2003;21:3016-3024.100806040

200Survival(%)03691215182124273033Time(months)TCVC100806040200Survival(%)03691215182124273033Time(months)P=.657,adj

ustedlog-ranktestTCbVC1-ysurvival46%vs41%withVC2-ysurvival21%vs14%withVCMediansurvival:11.3vs10.1moP

=.044,adjustedlog-ranktest1-ysurvival38%vs40%withVC2-ysurvival18%vs14%withVC«RANDOMIZE方案设计分层•前6个月体重降低:<5%vs≥5%•疾病分期:湿性IIIB,IV•是否脑转移:双

氟胞苷1000mg/m2d1,8泰素200mg/m2d1q21days双氟胞苷1000mg/m2d1,8卡铂AUC5.5d1q21daysArmA:双氟胞苷+卡铂ArmB:双氟胞苷+泰素ArmC:泰素+卡铂泰素225mg/m2d1卡铂AUC6.

0d1q21days非铂方案ASCOAbstract#7025CoalitionTrial生存结果Arm3Arm2Arm1泰素150mg/m2+卡铂AUC=2(连用6周,休2周),then泰素100mg/m2+卡

铂AUC=2(连用6周,休2周)*泰素100mg/m2+卡铂AUC=2(连用3周,休1周)*泰素100mg/m2(连用3周,休1周)+卡铂AUC=6(d1)*SCHEMABelanietal,JCO21:2933-39,2003泰素每周方案联合卡铂初始化疗后泰素

每周方案维持治疗晚期NSCLC–随机II期临床试验*泰素/卡铂初始化疗后取得CR,PRorSD的患者随机接受泰素70mg/m2/wk维持治疗或观察疗效/毒性Arm1Arm2Arm3中位生存时间49wks31

wks40wks(p=0.077vs1)(p<0.45vs1)中位TTP30wks21wks27wks(p=0.01vs1)(p<0.73vs1)1-年生存率47%31%41%(p<0.01vs1)(p<

0.20vs1)中性粒细胞减少(grade4)22%8%19%血小板减少(grade4)5%2%1%神经病变(grade3)5%3%13%Belanietal,JCO21:2933-39,2003泰素每周方案联合卡铂初

始化疗后泰素每周方案维持治疗晚期NSCLC–随机II期临床试验STRATIFYECOGPS0&1vs2StageIIIBvsIVRANDOMIZE每周方案泰素100mg/m2/weekx3h卡铂AUC=6(连用3周,休1周,总共4周期

)标准方案泰素225mg/m23h卡铂AUC=6day1(每3周重复,总共4周期)TAXMEN12:随机III临床试验研究设计*维持治疗泰素70mg/m2/week连用3周,休1周直至疾病进展*两个治疗组取得CR/PRorS

D的患者Taxmen12:Kaplan-Meier评估患者生存1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0081624324048566472808896104112120128136144152160WeeklySta

ndardProportionofPatientsWhoSurvivedTime(Weeks)Taxmen12:Kaplan-Meier评估接受维持治疗患者的生存最后泰素每周方案维持治疗可明显改善生存(76.6周vs.49.6周,P=0.016)---扮演什么角色?这

个概念能通过应用其它药物得到验证吗?转移性肺癌•贝伐单抗+化疗靶向药物联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌向前飞跃的一大步RANDOMIZE入组标准:•化疗初治•StageIIIBorIV•非鳞癌•ECOGPS0-1•无脑转移卡铂:AUC=6紫杉醇:

200mg/m2Q3weeks卡铂:AUC=6紫杉醇:200mg/m2rhuMAbVEGF:15mg/kgQ3weeksECOGTrial(E4599):rhuMabVEGF(贝伐单抗)联合化疗治疗非鳞型NSCLCS

andler:LBA,ASCO05样本量842例患者,80%置信检测中位生存25%的改善(8to10mos.)患者特征(入组患者)90%91%白种人50%58%男性40%38%ECOGPS043%44%年龄6528%28%既往体重下降5%91%91%可测量疾病13%14%StageIII

BN=424N=431PCBPC非血液学毒性PC(%n)PCB(%n)Grade3Grade3p-value出血3(0.7)19(4.5)<.001咳血1(0.2)8(1.9)0.04CNS04(1.0)0.03G

I2(0.5)5(1.2)NSOther1(0.2)4(1.0)NS高血压3(0.7)25(6.0)<.001静脉血栓13(3.0)16(3.8)NS动脉血栓4(1.0)8(1.9)NS6mo.1yr33%6%55%15%缓解(病例)PC(383)PCB(391)CR0.3%1.3%

PR9%24%CR/PR9%25%*Sandler:abstract#ASCO05ECOGTrial(E4599):rhuMabVEGF(贝伐单抗)联合化疗治疗非鳞型NSCLC0.00.20.40.60.81.0无进展生存

ProbabilityPCPCBP<0.0001061218243036MonthsMedians:4.5,6.40.00.20.40.60.81.0SurvivalbyTreatmentProbabilityPCPCBP=0.007061218243036MonthsMedia

ns:10.2,12.5MST1y2yr10.244%17%12.552%22%Sandler:ASCO05ECOGTrial(E4599):rhuMabVEGF(贝伐单抗)联合化疗治疗非鳞型NSCLC根据性别分层的疗效结果(亚组分析)男性女

性OS(HR)0.69p=0.0030.96P=0.80PFS(HR)0.53P=<0.00010.68P=0.002RR(%)12.2vs23.5p=0.0067.4vs31.7P<0.0001?chance

•靶向治疗联合化疗治疗晚期NSCLC•一个飞跃但具有极大的含意•未回答问题•贝伐单抗能和其他方案联合应用吗?•贝伐单抗的治疗周期如何?•贝伐单抗是否可用于二线治疗?•贝伐单抗的应用是否应仅局限于非鳞型且无脑转移的NSCLC患者?•未来的试验是否应根据鳞癌和非鳞癌进行

不同的研究设计?•其它国家是否同意泰素/卡铂+贝伐单抗是非鳞型患者治疗的新标准?–欧洲正在进行双氟胞苷/顺铂+/-贝伐单抗的研究信息:含铂或非铂两药方案是具有较佳PS患者一线治疗的标准Dilemmas:谁将在较佳PS患者中转换应用非铂方案!!!!在选

择的非鳞癌患者中化疗联合贝伐单抗的疗效优于标准化疗转移性肺癌FDA批准的NSCLC二线治疗选择多西他赛培美曲塞Erlotinib局部晚期无法切除NSCLC综合治疗57911131517191980's1990's2000'smediansurvivalCALBGF

insihIGRNCCTGWJLCGGLOTCZECHLAMPRTOG9410MUNICHECOG25979.8StageIIINSCLC生存改善1980’s-2000’s13.817.7StageIII无法切除疾病•泰素每周方案

联合卡铂同步放化疗(+2-3周期联合化疗或多西他赛)是美国目前治疗III期NSCLC的常规方案•在欧洲和加拿大序贯放化疗仍然是治疗标准•靶向药物---Cetuximab,吉非替尼和贝伐单抗等已经在临床试验中评估联合放疗的疗效,但数据不成熟同步放化疗是治疗标准SWOG0023初步结果:EP同步放

化疗→多西他赛巩固化疗→吉非替尼或安慰剂维持治疗无法切除StageIIINSCLCCDDP50mg/2d1,8,29,36VP-1650mg/m2d1-5,29-33XRT1.8-2Gy/d61Gy多西他赛75mg/m2x3cycl

es安慰剂吉非替尼500mg/day250mg/day(5-1-03)放化疗巩固化疗维持治疗Registration#1Registration#2Registration#3计划840例患者:入组642例患者(80%)入组:620pts→574pts(74

%)→263pts(64%)Kelly:abstract#ASCO05INT0139Update潜在可切除N2Disease顺铂,50mg/m2IVPBd1,8,29,36足叶乙甙,50mg/m2IVPBd1-5,29-33胸部放疗,45Gy(1.8Gy/

d),begind1评估无进展手术切除继续放疗至61Gy(无中断)巩固化疗顺铂+足叶乙甙X2cycles诱导放化疗AlbainKSetalASCOAbstract#7014CT/RT/S145/202CT/RT155/194Logrankp=0.24H

azardratio=0.87(0.70,1.10)%Alive0255075100MonthsfromRandomization01224364860Dead/TotalINT0139Update总生存中位随访81月根据病理淋巴结状态分

层的总生存不手术(n=38)病理N0(n=76)病理N1-3,unknown(n=88)p<0.0001%Alive0255075100MonthsfromRandomization020406080100120INT0139UpdateMonthsfromRan

domization比较肺切除术亚组和配对的放化疗亚组的总生存MS3yrOS5yrOS19mos.36%22%CT/RT/SCT/RT%Alive025507510001224364860//////////29mos.45%24%Dead/To

talCT/RT/S38/51CT/RT42/51logrankp=NSINT0139Update比较肺叶切除术亚组和配对的放化疗亚组的总生存%Alive0255075100MonthsfromRandomization01224364860///////////////////////l

ogrankp=0.002CT/RT/S57/90CT/RT74/90Dead/TotalMS34mos.22mos.5yrOS36%18%CT/RT/SCT/RTINT0139研究Dilemmas:临床数据显示出一些亚

组患者可从手术中获益手术因素:亚组研究数据显示出在高度选择的可行肺叶切除术的N2患者中具有生存优势肿瘤因素:淋巴结疾病的清扫可预测更长的生存治疗后PET的角色?纵隔镜再分期/VATS/EUS?.局部晚期N2肺癌N2疾病患者考虑进行手术需要多学科

专家的决策目前状况:基于4个随机临床试验的结果,术后辅助化疗是可完全切除stageIB-IIINSCLC的治疗标准早期肺癌ASCO2003IALT(LeChavalier)ASCO2003JLCRG(Kato)ASCO2004JBR10(Win

ton)ASCO2004CALGB(Strauss)疾病分期和辅助化疗疗效的相关性分期IA-12%IB=32%II=26%IIIA=18%ALPIIALTNCI-CCALGBANITA-阳性-阴性-未评估计划的ECOG/Intergrou

p试验pStageI-IIIARANDOMIZE含铂化疗含铂化疗+贝伐单抗:15mg/kg早期肺癌SWOG9900泰素225mg/m2卡铂AUC=6X3cycles依从性77%手术RANDOMIZE手术StageIB,I

IandIIIA(T3N1)N=374/600主要终点:与单纯手术相比,新辅助化疗使得中位生存提高33%PistersK,etalASCOAbstract#7012:无进展生存HR=0.80[0.59-1.07],p=0.140%20%40%60%80%1

00%01224364860MonthsAfterRegistration中位随访31moSWOG9900Median1yr2yr新辅助化疗31mo69%55%对照20mo68%46%总生存HR=0.84[0.60-1.18],p=0.320%20%40%60%80

%100%01224364860MonthsAfterRegistrationSWOG9900Median1yr2yr新辅助化疗47mo82%69%对照40mo79%63%中位随访31months早期肺癌IALTN=932ANITAN=407SWOGN=18070%68%6

8%2年生存率早期肺癌Activated4-00;N=513/624手术切除新辅助化疗卡铂+泰素3cycles手术切除辅助化疗卡铂+泰素3cycles手术切除临床分期IA(T>2cm)IIA-IIB,T3N1N

ATCH(泰素联合卡铂新辅助/辅助临床研究)未回答问题化疗方案的选择患者选择(老年和较差PS?)StageIA?是否有一组患者不应该接受化疗?新辅助治疗显示出明确的角色–或许其优于辅助化疗!早期肺癌GGCGGGCCAAACTGCTGGGTGCG100•EGF

R蛋白表达(免疫组化)•EGFR基因拷贝数(FISH)•EGFR突变状态EGFR抑制剂患者的选择EGFR生物标记研究结果的差异•研究患者的差异–患者特征:allNSCLC,BAC–患者数量:•结果差异:缓解或生存•应用的方法学和阳性定义的差异–IHC:评分系统差

异–FISH:阳性=高多体性+扩增或仅有扩增–突变:所有突变均是被相同产生的吗?–孤立的生物标记研究vs多基因分子特征的预测基础结论:“Thejuryisstillout”肺癌患者正生活的更长更好!其它研发的新药•SAHA•PXD101•GW570216•GARFT

Inhibitor•PARPInhibitor•HSP90agents•SU11248•PTK987•PS-341•Cetuximab•SU11248•PTK787•ZD6474•AEE788•AG01736•AMG-706•OralT

axane•Abraxane预言“靶向治疗将使得肿瘤治疗产生革命性的变革”