【文档说明】放射治疗联合免疫治疗在肺癌的研究医学课件.ppt，共(37)页，6.957 MB，由小橙橙上传

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放射治疗联合免疫治疗1放疗对抗肿瘤免疫的双重影响RT：免疫抑制作用；免疫增强作用Abscopal(远隔效应)：机制RT治疗领域以外的肿瘤表现，已有肿瘤特异性抗体增加，T细胞活化因子升高，出现新的抗肿瘤抗体：由全身炎症或免疫反应引起的RT野外的肿瘤转归。NEngl

JMed.2012;366(10):925–931.IJROBP.2013;85(2):293–2952RadiationDoseEffectinStageIIINSCLCS/pConcurrentChemoRTKongetal,RSNABoost,20083物理或生物

剂量不足物理或生物剂量过度物理或生物剂量适宜TengF,etal..CancerLetters2015:365:23–29放疗对抗肿瘤免疫的双重影响4AdaptedHaikerwaletal.Cancer

Letters2015放射剂量传统分割超分割放疗诱导肿瘤细胞死亡有丝分裂障碍凋亡自噬坏死衰老5CellularImmunityEnhancedAfterSABR,butDecreasedAfterCFRTofNon-SmallCell

LungCancerPatientsASTRO2015，Abs#1078SABRCFRTP=例数1239--放疗方案48-60Gy/4-10f40-70Gy--年龄70.080±7.68164.920±8.9070.

077男:女11:133:60.539淋巴细胞总数-0.189x109/L-0.855x109/L0.003CD4+CD25+(Treg)-0.311%0.544%--CD8+CD28-(Ts)-1.778%4.617%--

CD8+CD28+(Tc)3.511%-1.922%--结论：早期NSCLC的细胞免疫在SABR后增强，但常规放疗后下降非小细胞肺癌患者SABR后增强细胞免疫但CFRT后是降低了细胞免疫6Siva，Callahan，Kronefal.Acfaoncologica2015:1-

8SABR后可观察到的炎症反应治疗前治疗后7SABR诱导免疫原性，增加机体免疫DAMP，损伤相关分子模式；GITR，糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体家族相关基因；PD-1，程序性细胞死亡1；PD-L1，细胞程序性死亡1配体1；TIM3，T细胞免疫球

蛋白及粘蛋白域containing-3。BernsteinMB,NatureReviews/Clincaloncology,.doi:10.1038/nrclinonc.2016.30系统对肿瘤细胞的识别和攻击，提高疗效8Int.J.Mol.

Sci.2014,15,927-943放疗可增强T细胞和NK细胞的抗肿瘤效应9Oncology(WillistonPark).2015May;29(5):331–340.放疗对免疫系统的影响SBRT将肿瘤细胞的炎性细胞打伤后，可在短时间内激活DC细胞，释放大量抗原，这些抗原被抗原递呈细胞

捕获后呈递给T淋巴细胞，T淋巴细胞产生淋巴因子，这些因子作用于原发灶和转移灶的肿瘤细胞，产生抗原特异性免疫应答。10放疗激活抗肿瘤免疫反应⚫放疗促进肿瘤抗原释放、扩增、改变和表达⚫放疗联接先天性免疫和获得性免疫⚫放疗激活和增强T

细胞应答JClinInvest.2013;123(7):2756–2763.11⚫单纯放射治疗：存在一定程度的免疫激活效应，但不足以解除机体对肿瘤的免疫耐受，临床放疗后导致的远隔效应也相当罕见。⚫单纯免疫治

疗：免疫检查点抑制剂在实体瘤有效率仅20-30%，长期生存者仍在少数。放疗+免疫治疗？？？放疗联合免疫治疗12放射远隔效应:局部+全身治疗VaccinationCheckpointGM-CSF……放大助燃作用SABR效果是通过诱导肿瘤细胞死亡的免疫激活，调节肿瘤细胞的表型和正常化异常的肿瘤血管以便

改善氧和药物输送，随着细胞的死亡，肿瘤碎片与相关的危险信号的释放：肿瘤相关抗原（TAA），和炎性细胞因子被激活和激活树突状细胞，促进抗原呈递给免疫系统的细胞。然后生成的多克隆抗原特异性T细胞，其中一些

可以攻击位于辐射领域内的肿瘤，以及遥远的肿瘤；这种反应可以通过增强全身免疫功能的增强措施而进一步增加。13放射免疫远隔效应重大事件放疗+抗CTLA-4抗体在转移性黑色素瘤患者出现远隔效应放疗+抗PD-L1抗体在治疗转移性黑色素瘤患者出现远隔效应放疗+GM-CSF增

强实体瘤患者远隔效应并且改善生存14START研究：L-BLP25癌症疫苗治疗III期不可切除NSCLC的III期研究•分层因素–初诊时IIIAvs.IIIB期–初始化疗/放疗CR/PRvs.SD–同步vs.序贯放疗–地理区域•主要终点：OS***•次要终点：–至症状进展时间(TTSP)；–T

TP(研究者评估)–安全性*2周期的含铂化疗，放疗50Gy筛查每周治疗×8周每6周治疗生存随访皮下注射疾病进展**L-BLP组和安慰剂组在首剂3天前分别给予环磷酰胺300mg/m2或生理盐水不可切除III期NSCLC一

线放化疗后未进展*ECOGPS0-1初始治疗后4～12周内随机分组N=1513L-BLP25**+BSC安慰剂**+BSCR多中心、随机、双盲研究2:1****分析人群排除试验暂停前6个月内入组的患者LancetOncol.2014Jan;15(1):59-68BLP25脂质体疫苗

*化疗选择含铂方案，放疗≥50Gy*BLP25脂质体疫苗（L-BLP25）是针对肿瘤相关粘蛋白（MUC-1）的疫苗15OS:p=0.123START研究：L-BLP25癌症疫苗治疗III期不可切除NSCLC的III期研究LancetOncol.2014Jan;15(1):59-68L-

BLP(N=829)mOS25.6月安慰剂(N=410)mOS22.3月HR＝0.88，p=0.123全组人群16LancetOncol.2014Jan;15(1):59-68同步放化疗亚组p=0.016序贯p=0.38研究结果：OS(主要终点)L-BLP(N=538)mOS3

0.8月HR＝0.78，p=0.016安慰剂(N=268)mOS20.6月L-BLP(N=291)mOS19.4月HR＝1.12，p=0.38安慰剂(N=142)mOS24.6月17结论➢NSCLC一线放化疗后L-BLP25

维持治疗，未达到OS显著获益的主要终点➢在预设的初始同步放化疗亚组(N=806)中，观察到L-BLP25的获益可达10.2个月;HR=0.78;95%CI=0.64-0.95)。➢L-BLP25治疗耐受性良好，未观察到明显的免疫相关毒性反

应。START研究：L-BLP25癌症疫苗治疗III期不可切除NSCLC的III期研究18开展中的肺癌疫苗III期临床试验疫苗机制状态TG4010MUC1疫苗III期进行GSK1203486AMAGE-A3疫苗III期进行

CIMAvaxEGFEGF疫苗III期进行Belagenpumatucel-L肺癌细胞疫苗（TGF-β2转染）III期进行Tergenpumatucel-L肺癌细胞疫苗（Alpha1,3-galactosyltransferase-expressing）III期进行https:/

/clinicaltrials.gov19局部放疗联合GM-CSF治疗IV期肺癌（NCT02474186）2018例NSCLC，2例CR(非照射病灶完全消失)，2例PR(非照射病灶最大径缩小30%以上)局部放疗联合G

M-CSF治疗IV期肺癌（NCT02474186）21发生远隔效应患者预后好（中位OS20.99个月vs8.33个月）局部放疗联合GM-CSF治疗IV期肺癌（NCT02474186）22SABRandIL-2:Tumorandimmunologicalrespo

nse:AbscopaleffectofSABRBeforeTXI-SABRSABRSABR和IL-2：肿瘤和免疫反应：SABR的异位效应Seungetal:SciTransl.Med137:137,201223RECELResults:Cut-o

ff2015/05/31%（n）Erlotinib+RTEP+RTCR30.816.7PR15.416.7SD46.233.3PD08.33NAa7.6925ORR46.233.3DCR92.366.7TKIEPPFS:21.3mvs6.2mCCRTVsCTRTfo

rStage-IIIm(+)NSCLC24评价ipilimumab联合SBRT治疗肝转移患者：--静脉注射ipilimumab（3mg/kg）安全性和毒性；--与SBRT联合治疗1-4个肝转移靶病灶放射治疗。>60例登记和远端效应观察25Best%ch

angefrombaselineBest%changefrombaseline-100%0%100%200%300%210%32%29%18%17%17%-5%-8%-9%-13%-14%-16%-29%-31%-37%-42%-43%

-45%-48%-49%-58%-65%-67%-69%-71%-77%-84%-89%-93%-100%-100%-100%0%100%200%300%287%266%265%178%135%126%77%76%67%66%63%59%57%56%51%48%41%37%14%14%12%6

%0%-1%-12%-36%-43%-49%-52%-77%-86%%Changefrombaseline%ChangefrombaselineABFigure1IpilimumabwithSABR:PhaseIresultsandimmunologiccorrelatesfromperiphe

ralT-cellsTangetal:(submitted)N=31,外照射野临床获益>6M:23%与周围CD8+T-cells;CD8+/CD4+T细胞比例;CD8+T-cells表达4-1BBandPD1比例-Ipim和SABR

：I期结果与免疫相关外周T细胞26ISABR：典型病例治疗前Ipi+SABR一年后JoeY.Chang27Victoretal:Nature529:373,2015ISABR:RadiationanddualcheckpointblockadeSABR+

anti-CTLA-4Ascopaleffect;PD-L1mediatedresistanceCombinedSABR,anti-CTLA-4andPD-1achievebestoutcome辐射和CTLA-4、PD-L1双检查点封锁S

ABR+抗CTLA-4抗体介导的抗PD-L1ascopal效应；SABR联合抗CTLA-4和PD-1，达到最好的效果28辐射和CTLA-4、PD-L1双检查点封锁SABR+抗CTLA-4抗体介导的抗PD-L1ascopal效应；SAB

R联合抗CTLA-4和PD-1，达到最好的效果Victoretal:Nature529:373,201529放疗与Ipilimumab:肺腺癌多发转移Goldenetal.CancerImmunolRes.2013August2012

Radiotherapy➢Concurrenttherapy➢6MV-X30Gy/5flivermetastases➢Ipilimumab3mg/kgivq3w3csMarkedincreaseinCD8+andTIA-1+(细胞毒性颗粒标志)A

bscopaleffect远隔效应放疗联合免疫关卡抑制剂-CTLA-4抑制剂30OncoImmunology2014;3:e281331年后放疗与Ipilimumab:肺腺癌多发转移31Tumorweight(

g)Tumorweight(g)G1G1IgDDIg-P-PG1IgDG-PIg-PXRT+antiD1rlctticttiantirlanctan+T+RXXRTXRT+ctrlrlRadiation

enhancestheanti-PD1effectsatthenon-irradiatedtumor(abscopaleffect)432102ndtumor2.01.51.00.50.0P=0.0178P=0

.13021sttumor(irradiated)(nonirradiated)SlidecourtesyofJ.Welsh辐射增强的anti-PD1在非照射的肿瘤效应（远端效应）32Responses❑CR=2❑PR=5❑SD=5❑PD=9❑Total=39Res

ponserates(CR+PR)forPatientscompleting4cycleIpi=33%❑MetastaticNSCLC❑Chemorefractory❑Measurabledisease...2sites

❑Controlledbrainmets❑ECOGPS0-2Eligibility#ofEvaluation=18(＜4Ipicycles)NYUS14-00208:2015ASTROIpim联合局部放射治疗难治性转移性NSCLC33⚫JohnsH

opkinsUniversity⚫回顾性研究：2011-2014⚫74例患者（NSCLC23,黑色素瘤51）⚫同步：放疗前后30天内用Nivolumab或Ipilimumab⚫SRS46例，WBRT28例；

同步免疫治疗17例⚫观察指标：颅内PFS，OSAbs#214,ASTRO2015PD-1/PDL-1抑制剂脑转移瘤的免疫治疗联合立体定向放射治疗与降低新的颅内转移瘤的发病率有关34⚫中位PFS和OS分别为15和27个月Abs#214,AS

TRO2015脑转移瘤的免疫治疗联合立体定向放射治疗与降低新的颅内转移瘤的发病率有关9353020406080100脑新发病灶率(%)SRSSRS同步免疫治疗p=0.000671012345678新发脑转移灶平均个数SRSSRS同步免疫治疗p<0.0001⚫SRS同步免疫治疗可以降低脑新发病灶的

发生率和负荷⚫SRS同步免疫治疗可能产生远隔效应35肺癌PD-L1预测疗效：目前证据PassigliaF,etal.WCLC2015.Oral31.0136放疗联合免疫治疗：领域面临挑战⚫联合最适合的有效/获益人群---筛选/免疫药物种类？⚫放疗联合免疫治疗的时机

选择：同步/序贯？⚫放疗剂量？分割方式？照射部位？照射范围？⚫放疗联合免疫治疗毒副作用？⚫目前肿瘤免疫治疗的临床应用不规范⚫针对肿瘤免疫治疗开展的多中心、大规模临床研究太少，⚫具备国际影响力的肿瘤免疫治疗研究项目与

产品极少JClinInvest.2013;123(7):2756–2763.缺乏高级别的临床证据！37