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反应停治疗皮肤病的进展中国医学科学研皮肤病研究所孙建方陈浩反应停治疗皮肤疾病的进展1Thalidomide历史：从悲剧到希望19541956196219651991199419982000TodayThalidomide被合成在德国生产并上市Thalidomide退市报道对麻风病人

皮疹有效报道抑制TNFα表达抗血管生成特性FDAapprovesforENL报道对MM有效治疗血液肿瘤反应停治疗皮肤疾病的进展213，000个婴儿受害导致新药的试验的法规诞生！受其影响有40%围产期新生儿

死亡无臂、短臂、发育不良和骨缺乏等反应停治疗皮肤疾病的进展3临床应用反应停治疗皮肤疾病的进展4目前反应停的应用(血液)•多发性骨髓瘤•淀粉样变性•骨髓纤维化•骨髓异常增生综合征•急性髓样白血病•慢性粒细胞白血病•目前已是复发难治MM病人的一线用药反应停治疗皮肤疾病的进展5目前反应停的应

用(肿瘤)•前列腺癌•肾细胞癌•恶性黑色素瘤•神经胶质瘤•乳腺癌•非小细胞肺癌等反应停治疗皮肤疾病的进展6目前反应停的应用(皮肤)•麻风样结节红斑（ENL）•红斑狼疮（盘状，亚急性皮肤）•多行性日光疹•结节性痒疹•白塞

氏•复发性口腔溃疡•扁平苔藓等反应停治疗皮肤疾病的进展71.麻风结节性红斑：1965年sheskin最早用反应停治疗ENL取得较好的效果。1998美国FDA批准治疗ENL。由于反应停对于麻风杆菌没有直

接的作用，所以反应停治疗ENL的机制尚不清楚。治疗起始剂量为200－400mg/天，维持剂量为50－100mg/天。反应停治疗皮肤疾病的进展82.红斑狼疮：Cuadrado等[3]治疗了48例严重的LE患者，包括DLE、SCL

E和有皮疹的SLE患者，有效率为81％，其中60％的完全缓解。用量100-200mg/d，一般二周见效，1-2月缓解，70%患者停药后复发，需要25-50mg/d维持，复发者再服反应停仍有较好效果。反应停治疗皮肤疾病的进展93.白塞氏病：Hamuryudan[8]用反应停治疗96例病

人，治疗组有效率为82％，口腔溃疡和生殖器溃疡分别在4周和8周愈合。用量为100-300mg/d，控制症状后递减，一般疗程为15-60天，但对严重的眼病及关节炎治疗无效。反应停能增加角质形成细胞的IL-8的分泌，加速患者皮肤

溃疡的愈合。反应停治疗皮肤疾病的进展104.多形性日光疹：Londono首先用此药治疗34例多形性日光疹，32例用100-200mg/d，平均治疗8-30天显效，儿童治疗量为50-100mg/d，1-3周后出现疗效，一般用常规治疗无效的病例可以选用。反应

停治疗皮肤疾病的进展115.结节性痒疹：治疗剂量为100-200mg/d，达到稳定疗效之后，需服6个月，口服反应停的同时，要服抗组织胺剂及外用皮炎宁酊及激素类和维A酸类霜剂。反应停治疗皮肤疾病的进展126.复发性阿弗它口腔炎：Revuz等[11]用反应停100mg/天，连用2月治

疗73例重型RAS，发现治疗组32人治愈，而对照组仅有6人症状缓解。Bonnetblanc等[12]用反应停100mg/天治疗25例RAS，16例有效，其中6例完全停药后偶有发作。反应停治疗皮肤疾病的进展137.慢性移植物抗宿主病：Kulkarni等[20]用于治疗21例急性和59例慢性造血

干细胞移植后的GVHD患者，21例慢性期患者有效，而对急性期患者无效。剂量100-300mg/d。Browne等[19]用反应停治疗37例同种异体骨髓移植后的慢性GVHD患者，14例有效，包括10例儿童。反应

停治疗皮肤疾病的进展148.瘙痒症：Silva等报告此药与安慰剂进行交叉双盲疗效观察，共治疗29例难治性尿毒症性瘙痒，总有效率为81%，认为此药对其它药物治疗无效的顽固性瘙痒是有效的。反应停治疗皮肤疾病的进展159.HIV感染相关的其它疾病：反应停不仅可治疗和HIV感染相关的阿弗它口腔炎，还

用于治疗卡氏肉瘤(kaposisarcoma,KS)、消耗综合症、腹泻和结节性痒疹等疾病。反应停治疗皮肤疾病的进展1610.皮肤淋巴细胞浸润：Guillaume等报告用反应停100mg/d与安慰剂进行交叉双盲观察治

疗27例，一个月缓解16例（59%），2个月缓解20例（74%），患者耐受良好。反应停治疗皮肤疾病的进展1711.朗格汉斯细胞组织细胞增生症：Thomas总结文献并报告4例经免疫组化确诊的本病，用此药100-200mg/d治疗1-3月后病情缓解，后减量至50mg/d或隔日50mg

，最后停药，1例停药复发。反应停治疗皮肤疾病的进展1812.其他：由于反应停有免疫调节、抗炎、抗肿瘤作用，反应停被广泛应用于治疗多种皮肤病，例如：结节病，免疫复合物性血管炎、类天疱疮、多形性红斑、扁平苔藓、蕈样肉芽肿等病。反应停治疗皮肤疾病的进展19非常有效•麻风结节性红斑反应•阿弗它口腔炎•

红斑狼疮•结节性痒疹反应停治疗皮肤疾病的进展20中等有效•日光性痒疹•成人朗格汉细胞组织细胞增生症•结节病•多形性红斑•移植物抗宿主病•皮肤淋巴细胞浸润症•尿毒症性皮肤瘙痒症反应停治疗皮肤疾病的进展21可能有效•卡波西肉瘤•扁平苔癣•黑素瘤•坏疽性脓皮病反应停治疗皮肤疾病的进展22作用机制反应停治

疗皮肤疾病的进展231.镇静止痒：反应停具有诱导睡眠的哌啶环结构，故具有镇静止痒的作用。可能通过位于前脑的睡眠中心来起作用。反应停治疗皮肤疾病的进展242.免疫调节及抗炎作用：•调节由TNF-alpha诱发的

其他细胞因子的分泌，调节机体免疫状态。•下调细胞黏附因子的水平来减少白细胞的外渗，减轻炎症反应[27]。•抑制核转录因子的活性，抑制炎性细胞的活性及诱导其凋亡[28]。•抑制中性粒细胞的趋化性及单一核细胞的吞噬功能。降低CD4/CD8的比例。反应停治疗皮肤疾病的进展253

.抑制血管生成及抗肿瘤：一些细胞因子如血管内皮生长因子和成纤维细胞生长因子，均是血管生成的刺激剂，它们和特异性受体结合刺激信号转导，引起内皮细胞的增殖。反应停能减少它们的分泌，从而抑制血管生成。反应停治

疗皮肤疾病的进展26不良反用反应停治疗皮肤疾病的进展271.致畸作用：1958年发现1例此药所致畸形，1962年从市场撤除销售，在此5年内至少有13000例畸胎，遍及世界，主要表现为短肢畸形（海豹肢），也可伴有内脏畸形。海

豹肢畸形常呈双侧性，不对称，65-75%仅为上肢，10-15%为四肢，2-5%仅为下肢，四肢长骨发育不全或缺如，肢体程度不等缩短。反应停治疗皮肤疾病的进展28头面部表现为耳部畸形或缺如、鞍鼻、颚裂、小眼或无眼、颅骨畸形等。内脏病变多

种多样，如主动脉发育不全、房室中隔缺损、大血管错位、肺分叶不全，幽门、十二指肠、总胆管狭窄、食道、十二指肠、肛门闭锁，双子宫、双阴道、阴道闭锁、无子宫等。反应停治疗皮肤疾病的进展292.神经炎：主要为感觉神经，先发生于足部，延及手部，常呈袜套状分

布，远端较重，常表现为感觉异常，包括感觉减退、感觉过敏及迟钝、肌肉痛和触痛、麻木、针刺感、绷紧感、手足发冷、苍白、腿部瘙痒和红掌等。反应停治疗皮肤疾病的进展30其发生与总剂量有关，与疗程及每日剂量无关，一般用药总量达到40-50g时，会出现神经炎，一旦出现，仅25%完全恢复，25%好转或

部分恢复，还有50%停药4-5年后仍不恢复。反应停治疗皮肤疾病的进展313.其它：头昏、嗜睡、便秘、视力模糊、食量增加、口干、性欲减退、酒醉感、恶心、皮肤干燥、多梦、困乏，部分病人还可体重增加，还有幻觉、耳鸣、下肢末端水肿和瘙痒等。这些症状停

药后均可恢复，大部分症状轻微可以耐受。反应停治疗皮肤疾病的进展32反应停的临床适应症•麻风样结节红斑•红斑狼疮•白塞氏病•多行性日光疹•结节性痒疹•复发性口腔溃疡反应停治疗皮肤疾病的进展33反应停的临床适

应症•瘙痒症•慢性移植物抗宿主病•HIV感染相关的其它疾病•皮肤淋巴细胞浸润•朗格汉斯细胞组织细胞增生症反应停治疗皮肤疾病的进展34反应停的作用机制•镇静止痒•免疫调节及抗炎作用•抑制血管生成及抗肿瘤反应停治疗皮肤疾病的进展35反应停的不良反应•致畸作用•神经炎•

其它反应停治疗皮肤疾病的进展36反应停在皮肤疾病治疗中有着较为广阔的应用前景，联合其他药物可治疗一些常规治疗无效或用常规治疗副作用较大的疾病，显示出它的潜在的应用前景。但迄今的研究尚未能提示出足以解释临床适应症的药效学依据，作用机制尚未明了。反应停治疗皮肤疾病的进展

37其致畸的不良反应是至今不能作为许多皮肤病首选治疗药物的原因，但医师了解其不良反应，特别是致畸性，对育龄妇女严格掌握用药的时期，它在皮肤科还是很有应用价值的药物。反应停治疗皮肤疾病的进展38谢谢!反应停治疗皮肤疾病的进展39