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恩度治疗恶性浆膜腔积液研究进展1目录1.恶性浆膜腔积液概述2.恩度治疗恶性浆膜腔积液的临床研究3.总结和展望2恶性浆膜腔积液的发病情况EuroJCancer2006;42(5):589-597.AnnS

urg,1986,203:644-651JAMA,1987,257(8)：1088-1092.恶性胸腔胸腔积液:恶性肿瘤胸膜转移或原发于胸膜的恶性肿瘤所致前3位病因:肺癌（36.3%）、乳腺癌（25%

）和淋巴瘤（8%-26%）恶性胸腔积液患者的mOS往往不到6个月恶性腹腔积液是由多种恶性肿瘤引起的腹腔积液,常见于消化道和妇科肿瘤,约占腹水成因的10%约50%的消化道和妇科肿瘤患者可以腹腔积液为初发症状mOS通常不到5个月;消化道肿瘤恶性腹腔积液预后最差，胃癌和胰腺癌（1.4月

)，结肠癌（4.7月)。胸腔积液腹腔积液在肿瘤患者中大约11.6%有心脏或者心包的侵犯,其中69%侵及心包而心包侵犯的患者中有16%出现心包压塞症状,往往出现在肿瘤终末期心包积液3恶性浆膜腔积液的危害恶性浆膜腔积液是晚期恶性肿瘤的常见并发症➢

严重地影响患者的生存质量,干扰其呼吸、循环以及消化系统的功能；➢明显影响抗肿瘤治疗的顺利实施和效果➢往往预示患者的预后不良，除了卵巢癌和淋巴瘤之外，自然生存期一般<6个月。恶性浆膜腔积液的量和生长速度与患者生存期密切相关，安全、高效的治疗仍然是临床难题和面临

的挑战。EuroJCancer2006;42(5):589-597.AnnSurg,1986,203:644-651JAMA,1987,257(8)：1088-1092.4恶性浆膜腔积液的产生机制：传统观念➢胸腹膜毛细血管通透性↑➢静脉静水压↑➢淋巴管静水压↑➢胸腔内负压↑➢门静

脉高压（腹腔积液）➢淋巴管阻塞，吸收↓➢毛细血管吸收↓➢胶体渗透压↓CurrOpinPulmMed.2002Jul;8(4):294-301.AnnOncol.2001,12(10):1353-7.5恶性浆膜腔积液的治疗综合治疗手段局部治疗（穿刺抽液/置管引流，腔内给药）全身治疗：利尿、限

盐，纠正低白蛋白血症；系统化疗，靶向治疗及生物治疗等①细胞毒药物：如PDD、Cab、奈达铂、紫杉醇、BLM、MMC、HCPT及5-Fu等；②硬化剂：如滑石粉、四环素及红霉素等；③放射性核素：如32P、198AU和131Ｉ标记的抗粘蛋白单抗等；④生物反应调节剂：INF、IL-2、T

NF、高聚金葡素（高聚生）、胞必佳、沙培林、力尔凡以及香菇多糖等；⑤现代中药制剂：榄香烯乳、鸦胆子油乳及康莱特注射液等EurJCancer2006;42(5):589-597.AnnSurg,1986,203:644-651JAMA,1987,257

(8)：1088-1092.6临床治疗的难题与挑战效果有限，不尽人意：➢虽然治疗药物和方法较多，但对于部分患者的疗效差，即为“顽固性”或“难治性”恶性浆膜腔积液；存在毒性,影响治疗：➢化疗药物：局部反应和全身毒性，如腹痛、肠粘连和肠梗阻；➢生物免疫制剂：可以引起发热、皮疹、过敏；缺乏规范研

究,证据不足：➢何种药物对于何种肿瘤引起的恶性浆膜腔积液最为有效、最适的给药方法（剂量、给药间隔和疗程）、长期效果及联合用药等,均缺乏大样本的、随机对照的临床研究。EurJCancer2006;42(5):589-597.7恶性浆膜腔积液治疗指南EuropeanJournalofCancer

2006;42(5):589-597.8恶性浆膜腔积液治疗指南专家推荐级别比较低：都是“D”级！EurJCancer2006;42(5):589-597.9恶性浆膜腔积液的产生机制：新的观念近年的研究表明：➢免疫调节因子–白介素-2(IL-2)–肿瘤坏死因子(TNF）–干扰素(INF)等➢

诱导血管通透性的因子-血管内皮生长因子（VEGF）-金属基质蛋白酶（MMPs）等两大类因素在恶性浆膜腔积液的形成中，发挥了十分重要的作用!WorldGastrointestSurg，2012,4(4):87-9

5.InternatioalJournalofClinicalOncology.2013,(1)：1-9.10血管内皮生长因子（VEGF）：➢最重要的促血管生成因子➢调控恶性浆膜腔积液发生、发展的关键介质。多项研究业已表明：➢人类多种肿瘤组织中存在VEGF高表达，肿瘤患者的血清和浆膜腔积

液中VEGF水平升高;➢浆膜腔积液中VEGF局域性升高，可能是VEGF与其受体相互作用，刺激肿瘤细胞、间皮细胞分泌所致;➢抑制VEGF及其受体表达，可能减少恶性浆膜腔积液生成。1.WorldGastrointestSurg，2012，4(4):87-95.2.InternatioalJour

nalofClinicalOncology2013,（1）：1-9.恶性浆膜腔积液的产生11基质金属蛋白酶（MMPs）基质金属蛋白酶（MMPs）:➢一个蛋白水解酶大家族，因其需要Ca++、Zn++等金属离子作为辅助因子而得名。➢主要的生理作用是降解细胞外基质。MMPs几

乎能降解ECM中的各种蛋白成分,破坏肿瘤细胞侵袭的组织学屏障，在肿瘤侵袭转移中起关键性作用。由于MMPs能促进肿瘤血管生成，提高肿瘤和浆膜血管的通透性，与恶性浆膜腔积液的发生、发展密切相关。World

GastrointestSurg，2012，4(4):87-95.InternatioalJournalofClinicalOncology2013,（1）：1-9.12目录1.恶性浆膜腔积液概述2.恩度治疗恶性浆膜腔积液的临床研究3

.总结和展望13新型的重组人血管内皮抑素（Endostar,恩度）,系天然蛋白的改构；更高活性,更加稳定和更高得率；分子量：20KD,半衰期约为10小时；荣获2008年度国家科学技术发明二等奖和第十届中国专利金奖恩度：新型的重组人血管内皮抑素内皮抑素恩度

耐酸(pH2.5)、耐热(100oC)溶解度高:>15mg/ml非常稳定:18月x4oC（注射液）IUBMBLife,2009,61(6):613-26.NatureBiotechnology,2006,24(2):11

7-118.Endostar更高活性14恩度：有效抑制VEGF诱导胞内酪氨酸激酶磷酸化信号BBRC,2007，14;361(1):79-84.15恩度(内皮抑素)对VEGF家族的作用VEGFR-3VEGFR-

2VEGFR-1EndothelialcellVEGF-APPPPPPPPPPPPEndostatin(ENDOSTAR)EndothelialcellVEGF-CVEGF-B恩度下调VEGF及受体的表达，并阻断VEGF诱导VEGFR酪氨酸磷酸化,发挥抗血管生成作用，包括通过抑制VEGFC信号通

路发挥淋巴管生成的作用BBRC,2007,361(1):79-84.ThoracCardiovascSurg,2011,59(3):133-6.PatholOncolRes,2012,18(2):315-23.PLoSOne.2012;

7(12):e53449.CancerRes.2003;63(23):8345-50.16恩度下调基质金属蛋白酶MMP2/9的表达ExpBiolMed(Maywood).2008;233(8):1013-20.17恩度

：抗肿瘤血管生成机制CancerTreatRev.2014，;40(4):548-57.内皮抑素：泛靶点的抗血管生成作用VEGF/VFGFRMMPIntegrin:αvβ3FGF/FGFRPDGF/PDGFRNucleolinPhenotype……18恩度

联合化疗药物腔内灌注治疗恶性胸腹腔积液6篇META分析一致验证了其安全有效性【1】中国医药导报,2015,12(28):103-107；【2】AsianPacJCancerPrev,2015,16(18)

:8637-44.【3】临床肿瘤学杂志,2015,(12):1117-1123；【4】实用癌症杂志,2016,03:411-416.；【5】肿瘤学杂志,2016,05:410-416；【6】BMCCancer,2016,16(1):888.Meta分析目的纳入研究联合化疗方案的详细情况韩娜娜2

015恩度联合多种化疗药物灌注治疗MSE的效果与安全性共纳入16项RCT，共1145例患者✓10项研究：恩度联合铂类药物方案与铂类单药的比较✓1项研究：恩度联合顺铂+5-氟尿嘧啶随机对照1项研究：恩度联合GP方案随机对照✓4项研究均分为3组（

恩度组、单药化疗组及联合组），其中2项采用恩度、顺铂及联合治疗，2项采用恩度、博来霉素及联合治疗RongLiang2015恩度联合铂类腔内灌注治疗MSE疗效和安全性做了系统性评价共纳入25项RCT，共1523例患者恩度联合铂类749例对比单纯使用铂类774例2项试验采

用奈达铂，1项试验为卡铂，其余22项都为顺铂杨闽洁2015恩度联合顺铂与单药顺铂胸腔灌注化疗治疗MPE的疗效及安全性共纳入15项RCT，共936例患者恩度联合顺铂对比单药顺铂：464例对比472例蒋俊20

16恩度联合顺铂与单药顺铂胸腔内注射治疗MPE的疗效及安全性共纳入17项RCT，共1105例患者恩度联合顺铂对比单药顺铂：552例对比553例杨惠萍2016系统评价恩度联合顺铂腔内注射治疗MPE的有效性和安全性共纳入20项RCT，共1271例患者恩

度联合顺铂对比单药顺铂：627例对比644例戎彪学2016恩度联合化疗治疗MPE:系统评价和Meta分析共纳入13项RCT，共1028例患者恩度联合顺铂/奈达铂/洛铂/博来霉素对比单药化疗：529例对比499例采用RevMan5.2软件进

行统计学处理｡对结局指标均采用相对危险度(RR)为效应量,各效应量以95%可信区间(CI)表示｡各项纳入研究结果间的异质性采用χ2检验,各研究间无统计学异质性采用固定效应模型,有统计学异质性用随机效应模型｡潜在的发表偏倚分析采用漏斗图进行分析｡对无法合并的研究结果､统计量及相

关参数作描述性分析评价｡统计学分析19恩度联合化疗药物腔内灌注治疗恶性胸腹腔积液META分析的结论汇总与展望然而，以上Meta分析也存在着一些局限性，仍需进行前瞻性、大样本、随机对照的多中心临床研究，有目的、有计划的探索恩度联合化疗药物腔内灌注治疗恶性浆膜腔腔积液的最佳用药模式

，为临床用药提供试验依据和规范。✓显著提高总有效率✓明显改善生活质量✓延长患者的生存时间✓不会增加化疗的毒性恩度联合化疗（铂类为主）灌注治疗恶性胸腹腔积液与单用恩度或化疗相比：结论展望【1】中国医药导报,2015,12(28):103-107；【2】AsianPacJCancerPrev,2

015,16(18):8637-44.【3】临床肿瘤学杂志,2015,(12):1117-1123；【4】实用癌症杂志,2016,03:411-416.；【5】肿瘤学杂志,2016,05:410-416；【6】BMCCancer,2016,16(1):888.20End

ostarand/orCisplatinforTreatmentofMalignantPleuralEffusionorAscites（NCT01327235）腔内应用恩度和/或顺铂治疗恶性胸腹腔积液的前瞻性、随机对照、全国多中心Ⅲ期临床研究

（NCT01327235）PI:秦叔逵，梁军21研究设计A组：胸腔恩度给药,45mg/次，腹腔给药60mg/次，d1,d4,d7；3次为1个疗程，最多2个疗程•病理组织学或细胞学确诊的胸腹部或盆腔恶性肿瘤•中等量以上胸腹腔积液•年龄18岁～75周岁；•ECOG评分0～2分；•预计生存期≥2个

月•分层因素•初治vs.复治•胸腔积液vs.腹腔积液◆主要评价指标：ORR◆次要评价指标：TTP,QOL评分（EORTC-QLQC30和KPS），安全性（NCI-CTCAEV3.0）B组：胸腹腔给PDD,均为40mg/次，d1,d

4,d7；3次为1个疗程，最多2个疗程C组：胸腔恩度给药45mg/次，腹腔给药60mg/次，同时PDD40mg/次，d1,d4,d7；3次为1个疗程，最多2个疗程1:1:1R22病例入选情况-不同中心入组人数分布中心号*中心入组

病例分析集FASPPSSS1吉林省肿瘤医院888779872解放军南京八一医院353530353南通市肿瘤医院252522254解放军济南军区总医院101010105上海市第一医院65556安徽省立医院262623267临沂市肿瘤医院232

318238安徽医科大学附属医院464236429黑龙江省肿瘤医院888810苏州大学附属第一医院443411复旦大学肿瘤医院3029192912上海肺科医院444414第四军医大学唐都医院191918

19合计32431727531723病例入选情况：肿瘤类型分布（FAS集）肺癌34%胃癌21%乳腺癌12%卵巢癌11%大肠癌9%胰腺癌4%其他少见类型9%肺癌胃癌乳腺癌卵巢癌大肠癌胰腺癌其他少见类型➢最常见肿瘤类型：肺癌109例（34.38%），胃食管70例（20.95%），卵巢癌34例（1

0.73%），乳腺癌38例（11.99%），肠癌30例（9.46%），胰腺癌11例（3.47%）➢其他少见肿瘤类型包括：肾癌、肠系膜平滑肌瘤、胆管癌、胆囊癌、间皮瘤、骨肉瘤、膀胱癌、脐尿管癌以及子宫肉瘤等。24入组患者基线状态：

均衡性良好项目A组B组C组P值年龄(岁)0.1760中位数(范围)54（30-75）50（18-73）53（23-72）性别0.0925男41(39.04%)37(35.92%)54(50.00%)女64(60.95%)66(64.07

%)54(50.00%)ECOG评分0.538301(0.95%)0(0.00%)0(0.00%)114(13.33%)17(16.34%)15(13.88%)283(79.04%)84(80.76%)85(78.70%)转移病灶

0.4202有93(89.42%)98(94.23%)97(89.81%)无11(10.57%)6(5.76%)11(10.18%)积液种类0.675胸水54(51.92%)50(49.01%)59(

55.14%)腹水50(48.07%)52(50.98%)48(44.85%)积液既往治疗0.983初治80(78.43%)79(77.45%)83(77.57%)复治22(21.56%)23(22.54%)24(22.42%)既往腔内治疗0.6139有17(16.6

6%)22(21.56%)18(17.14%)无85(83.33%)80(78.43%)87(82.85%)积液量（cm）0.0944Mean±SD7.28±3.836.82±3.478.17±4.21Median7.76.88积液血性和非血性0.566血性39(39.00%)

32(31.68%)36(34.95%)非血性61(61.00%)69(68.31%)67(65.04%)是否引流充分0.9968有93(93.00%)97(93.26%)94(93.06%)无7(7.00%)7(6.73%)7(6.93%)25腔内治疗用药次数分析：A组依从性更好治疗次数A

组（n=105）B组（n=104）C组（n=108）17(6.66%)8(7.69%)7(6.48%)21(0.95%)7(6.73%)7(6.48%)326(24.76%)38(36.53%)34(31.48%)43(2.85%)4(3.84%)6(5.55%)57(6.66%)

1(0.96%)2(1.85%)661(58.09%)46(44.23%)52(48.14%)试验期间拟计划开展2个疗程，共计6次腔内治疗。A、B、C各组完成6次腔内治疗的患者分别为58.09%，44.23%和48.14%（

P=0.0367）；在用药依从性方面，恩度组具有一定的优势。26客观缓解率-总体人群例数可评价例数ORR（%）P值A组10510148.51AvsB0.7648B组1049746.39C组10810063.00CvsB0.018948.5146.3963

020406080100ORR（%）ABC27客观缓解率-分层分析（血性、非血性积液）血性例数可评价例数ORR（%）P值A组393871.05AvsB0.0288B组323145.16C组363580.00CvsB0.002971.058002040

6080100ORR（%）ABC34.6950020406080100ORR（%）ABC非血性例数可评价例数ORR（%）P值A组615836.20AvsB0.2721B组696346.03C组676055.00CvsB0.120928C组vsB组分层因素优势分析（FAS集）➢分层分析显

示：女性、积液引流充分、既往未有腔内治疗、积液初治、血性积液，胸水等，C组（恩度+顺铂）的客观缓解率均显著高于B组（顺铂单药）。29A组vsB组分层因素优势分析（FAS集）•分层分析显示：A组（恩度单药）与B组（顺铂单

药）总体客观缓解率相当，而在血性积液方面A组缓解率显著优于B组。胸水方面，A组也具有一定的疗效优势。30QOL改善情况分析QOL改善情况用药第3次后用药第6次后A组B组C组A组B组C组改善20(19.04%)2(1.92%)12(11.11%)17(

16.19%)4(3.84%)8(7.40%)稳定34(32.38%)47(45.19%)47(43.51%)16(15.23%)24(23.07%)26(24.07%)降低51(48.57%)55(52.88%)49(45.37%)72(68.57%)76(73.07

%)74(68.51%)19.04%1.92%11.11%16.19%3.84%7.40%0.00%2.00%4.00%6.00%8.00%10.00%12.00%14.00%16.00%18.00%20.00%用药第3次后用药第6次后A组B组C组A组B组

C组FAS集分析，在QoL改善方面，用药第3次（即第1个疗程）后三组间有统计学差异，恩度组改善率最高（P=0.0004）；用药第6次后（即第2个疗程后），恩度组的改善率仍然最高。31疾病进展时间（TTP）恩度联合顺铂组、恩度单药组较顺铂单药

组能显著延长TTP，降低疾病进展风险接近60%TTP（天）P值HRA组68.87AvsB0.02400.412(95%:0.216-0.788)B组44.95C组69.03CvsB0.00460.418(95%:0.224-0.779)44.95d68.87d69.03d32不良反

应*发生例数/不良反应分级分析不良反应发生例数（%）P值A组28(26.66%)AvsB0.0000B组63(60.57%)C组64(59.25%)CvsB0.84481-2级毒性-例数（%）P值3-4级毒性-例数（%）P值A组25(23.80%

)0.00006(5.71%)0.1774B组59(56.73%)6(5.76%)C组59(54.62%)13(12.03%)恩度胸腹腔腔内治疗不良反应发生率远远要低于顺铂组，耐受性更好（P=0.0000）。恩度联合顺铂腔内

治疗，未增加毒性（P=0.8448）。恩度单药组1-2级ADR发生率较其他两组要低，而恩度联合顺铂组与顺铂组相当；3-4级ADR发生率，三组间差异无统计学意义（P=0.1774）。*不良反应与药物的关系判

定：肯定有关、可能和不确在统计时均应该判为与药物治疗，作为不良反应进行统计。33安全性：非血液系统不良反应不良反应A组（n=105）B组（n=104）C组（n=108）P值（Avs.B）病例数%病例数%病例

数%恶心呕吐87.623331.733229.63＜0.00001乏力54.761110.581412.960.127BUN增加10.9576.7398.330.0351转氨酶升高21.90087.410.4976肌

酐升高10.9587.6976.480.0186疼痛-例数32.8676.7376.480.214药物热21.910.9665.561食欲下降0087.6932.780.0033蛋白尿10.9521.9232.780.6214γ-谷氨酰基转移酶升高00

0021.85.发热000021.85.腹泻0021.9210.930.2464胆红素升高0032.8810.930.1214咳嗽0021.9210.930.2464白蛋白下降10.9510.9610.931

过敏0010.9610.930.4976腹痛10.950010.931感染10.950010.931肠梗阻000010.93.出血000010.93.慢性胃炎000010.93.呕血000010.93.➢恩度单药治疗的以下不良反应发生

率显著低于顺铂组，包括恶心呕吐、BUN增加、肌酐升高和食欲下降.34因不良反应暂停使用和减少剂量病例分析暂停用药（%）P值减少剂量（%）P值A组3(2.85%)BvsA0.02160(0.00%)0.4750B组11(10.57%)2(1.92%)C组8(16

.66%)BvsC0.19492(1.85%)因不良反应暂停药物的患者A组3例（2.85%），B组11例（10.57%），C组18例（16.66%），A组较B组差异具有统计学意义（P=0.0216），B组较C组差异无统计学意义（P=0.1949）。恩度腔内灌注，因病人的耐受性而终止或暂停

用药的比例更小。相比顺铂，病人可以更好的耐受恩度腔内治疗。因不良反应减少剂量的患者：A组没有（0%），B组2例（1.92%），C组2例（1.85%），三组间无显著差异。35腔内应用恩度和/或顺铂治疗恶性胸腹腔积液临床研究（NCT013272

35)-结论腔内应用恩度单药，或应用恩度联合顺铂处理胸腹水均有效恩度联合顺铂化疗组、恩度单药治疗组，较顺铂单药治疗组能够显著改善患者的生活质量应用恩度或恩度联合顺铂治疗浆膜腔积液，对既往无腔内治疗的患者、

血性积液、胸水的患者、充分引流的患者疗效更佳恩度联合顺铂化疗组、恩度单药治疗组较顺铂单药治疗组能显著延长患者TTP时间恩度单药治疗的总体不良事件发生率显著低于顺铂组，耐受性较好，而恩度与顺铂联合治疗同样安全可耐受，单药恩

度安全性更好，联合应用无额外毒副反应36目录1.恶性浆膜腔积液概述2.恩度治疗恶性浆膜腔积液的临床研究3.总结和展望37总结和展望◼恶性浆膜腔积液的发生、发展机制复杂，涉及较多的环节，治疗棘手，无论是从已有的实验研究

，还是临床实践的现状和需求来看，都有必要进一步研究，积极探索寻找新的治疗方法和药物。◼抗肿瘤血管靶向治疗，特别针对VEGF和MMPs靶点,已经成为恶性浆膜腔积液新的治疗策略和有效途径。◼恩度单药,或恩度联合化疗药物腔内给药治疗恶性浆膜腔积液，有效安全,已积累了较多的实践经验，并且为前

瞻性、随机对照的全国多中心临床研究所证实，值得积极推广应用。3839