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恶性黑色素瘤生物治疗进展目前恶黑的治疗方法•根据黑色素瘤的分期来决定治疗方式。•多种治疗方法可选用：•外科手术•化学治疗•放射治疗•免疫治疗恶性黑色素瘤生物治疗进展2免疫治疗•应用自体来源或人工合成的免疫物质刺激患

者产生抗肿瘤的天然免疫力。•免疫治疗对于恶黑的效果显著，尤其可降低复发风险。•在某些临床试验中，免疫治疗常与外科手术和/或化疗联合应用。•对于大多数IV期患者来说，系统治疗是主要的治疗方式。恶性黑色素瘤生物治疗进展3目

前应用的免疫治疗方法•细胞因子:IL-2和IFNalfa-2b—最常用。•分子靶向治疗—发展迅速。•过继性细胞治疗和疫苗—正在研究中。恶性黑色素瘤生物治疗进展4IL-2•大剂量IL-2(HDIL-2):1998年FDA批准应用于恶性黑色素瘤。•ORR–12-21%。•毒副作用大–发热,

寒战,低血压等。恶性黑色素瘤生物治疗进展5Interferonalfa-2b•已被FDA批准。•用于具有高复发风险的术后患者的辅助治疗。恶性黑色素瘤生物治疗进展6高剂量IFN-alfa-2b（HDI）E1684287HDIvs对照1984-1

990E1690642HDIvsLDIvs对照1991-1995E1694880GM2疫苗(GMK)vsHDI1996-1999E16971420HDI(1week)vs对照1998-2014ECOG/IntergroupIII期随机试验•HDI:较对照组

和GMK组RFS和OS延长。•E1684和E1690试验表明HDI较对照组可显著延长RFS。•Meta分析表明IFN治疗对提高RFS具有显著优势。(HR=0.84；95%CI=0.77-0.92；P=.0001)恶性黑色素瘤生物治疗进展7生物化疗•生物化疗指化疗与IFN和/或IL-2联合应用。

恶性黑色素瘤生物治疗进展8生物化疗Vs化疗Oncology(WillistonPark).2009,23(6):488–496.恶性黑色素瘤生物治疗进展9Meta分析:生物化疗是否优于化疗?Meta分析：包括2621名患

者的18个临床试验。IvesNJ,etal.JClinOncol,25:5426-5434,2007.•生物化疗可提高PRR,但OS无获益。部分反应率(PRR)总生存期(OS)恶性黑色素瘤生物治疗进展10A

SCO主题2009:恶黑治疗进入个体化靶向治疗的时代。2010:靶向药物显示出了生存优势。恶性黑色素瘤生物治疗进展11最新进展•分子靶向治疗–B-Raf抑制剂–索拉非尼,PLX4032–c-Kit靶向治疗–伊

马替尼–血管生成抑制剂–贝伐单抗–抗CTLA-4抗体–Ipilimumab,Tremelimumab–Bcl-2反义核苷酸–Oblimersen•过继性细胞治疗•疫苗恶性黑色素瘤生物治疗进展12索拉非尼IntJOncol.2

009Jun;34(6):1481-9.联合化疗药物达卡巴嗪/替莫唑胺Ⅱ期卡铂/紫杉醇Ⅲ期（E2603）OSⅢ期PFS一线二线恶性黑色素瘤生物治疗进展13索拉非尼+达卡巴嗪安慰剂+达卡巴嗪中位PFS21.1w11.7wHR,0.665P=0.068中位TTP21.1

w11.7wHR,0.619P=0.039OS45.651.3HR,1.002P=0.927Ⅱ期:索拉非尼+达卡巴嗪Vs达卡巴嗪索拉非尼与达卡巴嗪联合可延长PFS，但对延长OS无优势。恶性黑色素瘤生物治疗进展14JClinOncol.200

9Jun10;27(17):2823-30Ⅲ期:索拉非尼+卡铂/紫杉醇二线治疗恶性黑色素瘤生物治疗进展15Ⅲ期一线治疗(E2603)A组卡铂AUC=6i.v.紫杉醇225mg/m2i.v.安慰剂2tabletsp.o.,bidQ3weeks

×10cyclesB组卡铂AUC=6i.v.紫杉醇225mg/m2i.v.索拉非尼400mgp.o.,bidQ3weeks×10cycles紫杉醇+卡铂±索拉非尼N=823C/P/SC/POS11.1m11.3m中位PFS4.9m4.1mRR18%16%P

>0.05forallcomparisonsJClinOncol.28:15s,2010(suppl;abstr8511).恶性黑色素瘤生物治疗进展16PLX4032PLX4032Ⅰ期临床试验:V600EBRAF突变为治疗靶点。◆PLX4032显示了对于V600EBRAF突变的肿瘤具有抗瘤活

性。•9例达到部分缓解•肝脏、肺脏以及骨转移灶消退•许多患者症状缓解◆表明V600EBRAF是一个有效的治疗靶点。ASCO,2009,abstract#9000恶性黑色素瘤生物治疗进展17Ⅱ期:替莫唑胺联合贝伐单抗的一线治疗•中位随访时间:14.1个月。•12个月内的疾病稳定率(CR,PR

,SD):52%。•RR:16.1%.•中位反应时间:5个月。•PFS:4.2个月。•OS:9.3个月。•BRAF野生型患者反应率和OS显著提高。•毒副作用较小。ASCO,2010,abstract#8521恶性黑色素瘤生物治疗进展19白蛋白结合紫杉醇与贝伐单抗联合一线治疗I

II期和IV期无法切除的患者ASCO,2009,abstract#9061⚫初步的结果表明:–白蛋白结合紫杉醇与贝伐单抗联合治疗与过去的研究对比显示对延长PFS和OS具有优势。–安全性好。–由于病例数较少以及较短的随访时间，无法对安全性和疗效做进一步的评价。恶性黑色素瘤生物治疗进展20Ⅱ

期:贝伐单抗与高剂量IFN联合•PR:61例治疗212周•SD:5例(>24周)(30–122周)•PD:14例(12–20周)•中位PFS:4.9个月•OS:18.4个月ASCO,2010,abstract#8520临床反应率:24%。疾病长期稳定

的达到20%。恶性黑色素瘤生物治疗进展21抗CTLA-4抗体•Ipilimumab•Tremelimumab恶性黑色素瘤生物治疗进展22Ipilimumab剂量摸索试验：ipilimumab治疗不可手术的Ⅲ/Ⅳ期患者。CR+PR(%)P=0.0015JC

linOncol2008,26(15s):abstract9025恶性黑色素瘤生物治疗进展23IpilimumabASCO,2009,abstract9038Ipilumumab+DTICVsDTIC试验已经结束，结果有望在年内公布。恶性黑色

素瘤生物治疗进展24Ⅲ期:ipilimumab,gp100肽疫苗(MDX010-20)Ipilimumabvsgp100Ipilimumab+gp100vsgp100Ipilimumab+gp100vsipilimumab结果:与单用gp100肽疫苗相比,Ipilimumab

±gp100肽疫苗可延长复治患者的OS。NEnglJMed,July29,2010Ipilimumab有望成为下一个FDA批准的用于IV期恶黑治疗的药物。恶性黑色素瘤生物治疗进展25Ⅱ期:Tremel

imumab+HDIFN•N=36(IV期,2例有中枢神经系统转移病史,大多数患者曾接受过其他治疗)。SD:12例(36%)PFS(6个月):53%中位PFS:6.4个月OS一年:57.8%中位OS:15

.9个月ASCO,2010,abstract#8524与治疗效果相关的预后指标：–基线CRP<2.5ULN–发生自身免疫性病症恶性黑色素瘤生物治疗进展26过继性细胞治疗Naturereviewscancer,8,299-30

8,2008恶性黑色素瘤生物治疗进展27T细胞治疗1988200220062008使用自体TIL治疗转移性恶黑采用淋巴细胞清除性预处理提高TIL在转移性恶黑中的治疗效果使用MART-1特异性识别TCR基因修饰的正常自体淋巴细胞

治疗分选、扩增特异性针对NY-ESO-1的自体CD4+T细胞克隆用于恶黑治疗HunderNN,NEnglJMedRosenberg,NEnglJMedScience,2006:126Science,2002:2

98恶性黑色素瘤生物治疗进展28CurrOpinImmunol.2009:233恶性黑色素瘤生物治疗进展29疫苗设计•全细胞•蛋白/肽•DNA•传统佐剂•细胞因子•DC•负性调控分子的阻断抗原+佐剂=疫苗MART-1gp100tyrosinase-rela

tedprotein1gangliosidesGM-CSFIncompleteFreundadjuvantIL-2DC恶性黑色素瘤生物治疗进展30Gp100肽疫苗Ⅲ期多中心随机临床试验：gp100肽疫苗联合HDIL-2治疗转移性恶黑。JCli

nOncol27:18s,2009.•RRandPFS优于HDIL-2单独治疗组。•第一次证实疫苗治疗恶黑具有临床优势。恶性黑色素瘤生物治疗进展31恶性黑色素瘤生物治疗进展32