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AdjuvanttherapyinPatientsWithResectedCutaneousMelanoma梁军青岛大学医学院附属医院概述•恶性黑素瘤(malignantmelanoma)是来源于黑色素细胞的恶性肿瘤,•是一类

起源于神经嵴的黑色素细胞恶性肿瘤。•发病率为全身恶性肿瘤的1%~2%,•在癌症死亡病例中，MM约占1%。•其恶性程度高,预后差,大多数患者在10年内死亡。流行病学•本病好发于30～60岁。年龄小者一般其恶性程度较低，•在发病性

别上几乎无差别，病灶部位与性别有关，发生在躯干者以男性居多，发生在肢体者女多于男，尤以面部雀斑型黑色素瘤多见于老年妇女•发病率呈上升趋势,在我国,每年新发病例已超过10000例美国1996年为12/10万，比1995年增加12%。上海市1988年为0.37

/10万，1998年为0.5/10万。病因学•种族和遗传：好发于白种人，多发性恶性黑素瘤患者有家族史的高达44%•创伤与刺激：良性色素性皮肤病经刺激发生恶变，约10~60%的患者恶变前有创伤史•日光：二级日光灼伤(有水泡形成)作用更大•遗传因素：至少有六条染色体非随机缺失,

分别是1，6，7，9，10和11号染色体；相关癌基因有RAF基因、CyclinD1和c-myc基因；抑癌基因有Rb基因、p53基因、ras基因•免疫缺陷病理分型1.浅表扩展型：约占70％，可见于体表任何地方，但以非暴露部位多见，生长缓慢，不易转移2．结节型：约占1

5％，好发外阴、足底、下肢和头颈，易于发生淋巴转移3．肢端黑痣型：是我国最常见的类型，约占46％，4．雀斑痣型：约占5％，发生自老年人面部已长期存在的黑色雀斑，生长缓慢。恶性黑色素瘤的分期IA期肿瘤厚度≤1.0mm，无溃疡。IA期黑色素瘤的浸润深度未超出皮肤表皮层。IB期肿瘤厚

度≤1.0mm并且出现溃疡或者浸润至皮肤的真皮层。肿瘤厚度为1.01-2.0mm但未出现溃疡也被划分为IB期。IIA期肿瘤厚度为1.01-2.0mm并且出现溃疡，或肿瘤厚度为2.01-4.0mm但未出现溃疡IIB期肿瘤厚度为2.01-4.0mm并且出现

溃疡，或肿瘤厚度大于4.0mm但未出现溃疡。IIC期肿瘤厚度大于4.0mm并且出现溃疡，该期肿瘤是容易扩散的侵袭型肿瘤。IIIA,IIIB,IIIC期肿瘤大小不定，病变已扩散（转移）至邻近的淋巴结。转移可能只有通过显微镜（微转移）或通过临床检查以及活检（大体转移）才能发

现。IV期任意大小的肿瘤，病变已扩散至远处的淋巴结或其它器官如脑、肝和肺*摘自NCCNGuidelines.预后因素•区域性病变的预后因素：---肿瘤负荷（可描述为转移淋巴结的个数）；---大体和微观淋巴结转移

；---结外软组织侵犯；---原发肿瘤溃疡•远处转移患者决定预后的为转移灶的部位和数目恶性黑色素瘤的治疗概况新辅助治疗2术后辅助治疗3转移性黑色素瘤的治疗4手术1恶性黑色素瘤的手术治疗•最主要的治疗手段，疗效确切，•90~95%的早期黑色素瘤患者经过手术治疗可以治愈

•所有恶性黑色素瘤患者，除了已经远处转移的，都能通过外科手术治疗恶性黑色素瘤的治疗概况新辅助治疗2术后辅助治疗3转移性黑色素瘤的治疗4手术1恶性黑色素瘤的新辅助治疗•黑色素瘤的新辅助治疗尚无定论。•新

近报道了a2干扰素作为新辅助治疗的结果,令人鼓舞。•入组：20例ⅢB～ⅢC期的患者(区域淋巴结可触及),•方法：4周高剂量干扰素的诱导治疗,然后行淋巴结切除,术后给予48周的干扰素维持治疗。•结果：--总反应率为55%,CR率15

%。--5例患者出现Ⅲ～Ⅳ级的毒性。--免疫组化分析可见肿瘤组织中免疫细胞浸润,且没有出现新生血管形成恶性黑色素瘤的治疗概况新辅助治疗2术后辅助治疗3转移性黑色素瘤的治疗4手术1恶性黑色素瘤的术后辅助治疗•NCCN推荐辅助治疗包括：---临床试验；--

-高剂量-干扰素（2B类）---或观察2008NCCN恶性黑色素瘤的辅助治疗的分层•根据复发与死亡的风险分层:(AJCC,stagingmanual,6thed)•低危IA-B<1mm有溃疡<2mm无溃疡•中危I

IA<2mm有溃疡<4mm无溃疡•高危IIB-IIIA<4mm有溃疡1个淋巴结•极高危IIIB-C,IV2-3个淋巴结以上不同危险度,其辅助治疗不同恶性黑色素瘤的辅助治疗•低危黑色素瘤:IA-B---未进行相关的临

床试验---无推荐的辅助治疗方案----更倾向于预防新的原发灶的出现•中危黑色素瘤:IIA----复发与死亡的危险达到25%----需要辅助治疗恶性黑色素瘤的辅助治疗•高危黑色素瘤:IIB-IIIA---可以进行干扰素治疗以减少复

发率•极高危黑色素瘤:IIIB-C,IV---可以进行干扰素治疗以减少复发率。---可以进行化疗。---可以进行放疗IIB/III期黑色素瘤的辅助治疗StudyNComparisonEnrolldatesE1684287HDIvsObs1984to1990E1690642HDI

vsObs1991to1995LDIvsObsE1694880HDIvsGMK1996to1999E16971402HDIvsObs1998to2008•具有里程碑的意义，最终将IFN-2b确立为恶性黑色素瘤的辅助治疗•证实大剂量IFN-2b治疗1年可明显改善患者的无复发

生存及总生存时间•患者入选标准:---患者原发肿瘤>=4mm(IIB期)---或原发肿瘤切除后病理证实有淋巴结浸润(III期)---或病理证实的淋巴结复发KirkwoodJM.StrawdermanMH,ErnstoffMS,SmithTJ,Bord

enEC,BlumRH,Interferonalfa-2badjuvanttherapyofhighriskresectedcutaneousmelanoma:theEasternCooperativeOncologyGroupTrialEST1684.JClinOncol.1996;14:7

-17.东部肿瘤协作组ECOG1684临床试验E1684:研究设计——KirkwoodJM,etal.JClinOncol.1996;14:7-17.RandomizationN=287(within56days)ObservationMaintenance

Induction52wk48wk4wkIFN-2bInduction:20MIU/m2IV5×weekly×4wkMaintenance:10MIU/m2SCTIW×48wkDesign:ExponentialmodelStrat

ification:AJCCstagegroupingsSURGERY(withELND)E1684:Relapse-FreeSurvival(中位随访6.9年)No.No.Median5-yrpatientsrelapsedyrPvalueRFSIFN-2b143901.723

7%Observation1371030.9826%0123456781.00.90.80.70.60.50.40.30.20.1Time,yrProbabilityofrelapse-freesurviva

l——KirkwoodJM,etal.JClinOncol.1996;14:7-17.<.01Treatmentgroups(n=280)IFN-2bObservationC-20•IFN-2b组，无复发生存期（RFS）*

提高了42%（P=0.0023）42%E1684:OverallSurvival(中位随访6.9年)•IFN-2b组，总生存期（OS）*提高了24%(P=0.024)KirkwoodJM.StrawdermanMH,Ernsto

ffMS,SmithTJ,BordenEC,BlumRH,Interferonalfa-2badjuvanttherapyofhighriskresectedcutaneousmelanoma:theEasternCooperativeOncologyGroupTri

alEST1684.JClinOncol.1996;14:7-17.IFN-2b组E1684:RFS(ITT人群中位随访12.6年)Log-ranktest:P2=.02;P1=.010.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0Time,yr0123456789

10111213141516Proportionaliveandrelapse-freeC-22RFS在16年时仍有优势Log-ranktest:P2=.18;P1=.09E1684:OverallSurvival(中位随访12.6年)C-23长期随访未见总体生存优势E1

690:研究设计–进一步证实和扩展ECOG1684试验中大剂量-干扰素的确切作用High-doseIFN-2b×1yrLow-doseIFN-2b×2yrObservationRandomizationN=642(within70days

)——KirkwoodJM,etal.JClinOncol.2000;18:2444-2458.SURGERY——KirkwoodJM,etal.JClinOncol.2000;18:2444-2458.1.000.850.700.550.400.2501234567Pr

obabilityTime,yrTimeintervalandno.events/no.atriskGroup0-170/20369/20378/2021-224/12722/13224/1122-39/1

0012/11010/873-46/775/866/714-50/533/561/455-60/282/212/226-70/90/50/3HDILDIObsE1690:Relapse-FreeSurvival(Eligible

Cases)High-doseIFNLow-doseIFNObservationTreatmentgroups(n=608)C-25•平均随访4.3年•大剂量IFN-2b组，无复发生存期（RFS）*提高了28%•低剂量组与观察组比较复

发生存期（RFS）无明显提高——KirkwoodJM,etal.JClinOncol.2000;18:2444-2458.GroupHDILDIObs0-121/20315/20331/2021-237/18232/18831/1702-320/14326/15512/1373

-410/10911/11811/1154-53/714/771/755-63/360/301/376-70/110/90/87-80/10/10/0ProbabilityTime,yr1.000.850.700.550.400.25012345678E1690:OverallSu

rvival(EligibleCases)High-doseIFNLow-doseIFNObservationTreatmentgroups(n=608)Timeintervalandno.events/no.atriskC-26HDI和LDI均未见总体生存优势E169

0:Relapse-FreeSurvival(ITTat6.6yr)High-doseIFNvsObs:P2=.09;P1=.05Low-doseIFNvsObs:P2=.31;P1=.160.00.10.20.30.40.50.60.7

0.80.91.0Time,yr012345678910Proportionaliveandrelapse-freeC-27•平均随访6.6年•大剂量IFN-2b组，无复发生存期也提高•低剂量组与观察组比较复发生存期（RFS）无明显提高MedianAliveDeadTotalHig

h-doseIFN2151081076.0LowdoseIFN2151041117.7Observation2121031096.8E1690:OverallSurvival(ITTat6.6yr)1.0High-doseIFNvsObs:P2=.98;P1=.49Low-doseIFNvsObs

:P2=.78;P1=.390.00.10.20.30.40.50.60.70.80.9Time,yr012345678910ProportionaliveC-28HDI和LDI均未见总体生存优势Kirkw

oodJM,IbrahimJG,SondakVK,etal.High-andlow-doseinterferonalfa-2binhigh-riskmelanoma:firstanalysisofinter

groupTrialE1690/S9111/C9190.JClinOncol.2000;18:2444-2458.E1690：小结❑大剂量IFN-2b组提高了无复发生存期，但无总体生存优势❑观察组复发后接受IFN-2b补救治疗的患者复发后生存期为2.2年，而对照

组仅为0.8年（两组有显著性差异）❑小剂量IFN-2b组无复发生存期无显著延长低剂量IFNa-2临床试验有多个中心组织了低剂量IFNa-23MU皮下注射,对中危和高危患者的作用•WHOTrial,3年IFNa-23MU皮下注射与观察组比较,结果

DFS与OS与对照组无区别1.•UKTrial同样证明在无复发生存和总生存上与观察组无区别•FMGTrial和AMGTrial说明使用1.5-2年的患者,短暂延长了无复发时间,但总生存无区别1.CascinelliN,etal.Lancet2

001;358:8662.CameronD,etal.BrJCancer2001;84:11463.KirkwoodJM,etal.JClinOncol1996;14:7KirkwoodJM,IbrahimJG,SondakVK,etal.High-andlow-dosein

terferonalfa-2binhigh-riskmelanoma:firstanalysisofintergroupTrialE1690/S9111/C9190.JClinOncol.2000;18:2444-2458.E1694：Gangliosi

deGM2Vaccine(GMK)VersusHigh-DoseIFN-2b手术随机分组N=880（70天内）GMK皮下注射在第1，8，15，22天及第12，24，36，48，60，72，84，96周VS大剂量干扰素20MIU/m2

静脉注射，共4周，每周5次；10MIU/m2皮下注射，共48周，每周3次美国首次将大剂量干扰素治疗作为高危黑素瘤辅助治疗的参考标准试验目的：判断GMK是否优于大剂量干扰素治疗试验性疫苗GM2-KLH/QS-21(GMK)74/38519/1783/842/25

0/1110/38932/1887/902/230/1E1694:Relapse-FreeSurvival(EligibleCases)GroupIFN-2bGMK0-1010-2020-3030-4

040-50Monthsandno.events/no.atrisk1.00.80.60.40.20.0051015202530354045Timeinterval,moIFN-2bGMKTreatmentgroups(n=774)•平均随访1.3

年•大剂量IFN-2b组无复发生存期（RFS）*提高47%（P=0.0015）1.00.80.60.40.20.0051015202530354045Timeinterval,moGroupIFN-2bGMK0-1010-2020-3030-4040-

5011/38529/25811/1251/380/123/38942/26414/1322/380/2E1694:OverallSurvival(EligibleCases)IFN-2bGMKTreatmentgroups(n=774)Monthsandn

o.events/no.atrisk•平均随访1.3年•大剂量IFN-2b组总生存期（OS）*提高52%(P=0.009)GMK4392022372.3High-doseIFN4381592793.9MedianAliveorrelapse-freeDeadorrela

psedTotalE1694:Relapse-FreeSurvival(ITTat2.1yr)Log-ranktest:P2=.007;P1=.00350.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0Time,yr012345Proportionalivean

drelapse-freeC-34GMKHigh-doseIFN•平均随访2.1年•大剂量IFN-2b组无复发生存期（RFS）仍有提高MedianAliveDeadTotalGMK4391273123.8High-

doseIFN438102336NRE1694:OverallSurvival(ITT中位随访2.1年)Log-ranktest:P2=.04;P1=.020.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0Time,yr012345Proport

ionaliveC-35GMKHigh-doseIFN•平均随访2.1年•大剂量IFN-2b组总生存期（OS）仍有提高E1694小结•和试验性疫苗GMK比较，HDI组显著提高了RFS(HR1.33;P2=0.006)和OS(HR1.32;P2=0.04)•但有不足：•缺少一个对照组•

随访时间短2007ASCO：IFNα-2b1500万iu/m2ivgttd1-5Qw×4wversusIFNα-2b1500万iu/m2d1-5QW×4w续贯IFNα-2b1000万iutiw×48wRandomizationN=355(ⅡB,ⅡC,Ⅲ)——.H.Gogaset

al.JCO.25(18S),2007:8505SURGERY结论：高剂量IFN-2b治疗1年与1个月的OS和DFS无统计学差异辅助治疗的经典模式已受到很大冲击,但是4周大剂量IFNα22b的作用仍需进一步验

证。正在进行的E1697试验将告诉我们明确的结论。E1697：1monthofHigh-DoseIFN-2bVersusObservation•验证中危患者,4W的高剂量IFNa-2b是否与1年方案结果相同.•2008年完成HDI20MIU/m2IV5×we

ekly×4wkversusObservationRandomizationN=1420SURGERY高剂量干扰素辅助治疗：小结•与观察或者GMK治疗相比--高剂量IFN-2b治疗能够在RFS及OS获益--

目前唯一能够得到多个临床试验确认•淋巴结受侵能够从高剂量IFN-2b治疗获益•治疗1年与1个月，效果相似，而不良反应降低长效IFNα-2b•近年研究较多的长效IFNα22b并未得到一致认可。•EORTC18991试验•入组：1

256例ⅢA～ⅢB期术后患者,•方法：对长效IFNα22b与观察组进行比较,•结果：--仅在无复发生存上有差别(219个月vs.211个月,P=0101),--总生存和无远处转移生存无统计学意义。高剂量干扰素辅助治疗2008NCCN•一项随机对照研究，

观察了674例ⅡB和Ⅲ期可切除患者，评价辅助性2b干扰素vs观察，发现干扰素组并未改善总体生存或无复发生存。•（EORTC)研究了1388例ⅡB和Ⅲ期患者比较2b干扰素vs观察，报道PFS改善无显著意义。•在HDI组

发生了严重的和/或不可逆的不良反应，这些不良反应影响了患者的生活质量。•因此，辅助性高剂量2b干扰素对Ⅱ和Ⅲ期恶黑患者的生存影响无定论。是否使用2b干扰素需根据个人情况并与患者谈明可能的益处和副作用。◼一般

症状：乏力、发热、出汗、疲劳、头痛、流感样症状、发抖、体重下降、头晕◼皮肤：注射部位炎症、注射部位反应、脱发、瘙痒、皮疹、皮肤干燥◼消化道：口干、厌食、恶心、呕吐、腹痛、腹泻◼呼吸道：咽炎、咳嗽、呼吸困难◼肌肉

关节：关节痛、肌肉、骨骼疼痛◼精神：失眠、注意力下降、抑郁、焦虑、情绪不稳定、易激动发生率10%的不良事件卡介苗(BCG)辅助治疗•一项Ⅲ期临床试验，Ⅲ期和IV期术后恶黑患者(病灶可切除)•方法：比较了BCG+MCV(allogeneicmelanomav

accine)和BCG+安慰剂(1998-2005年)，共入组1656例患者。•结果：--中位DFS：8.3vs7.2m(P＝0.418)，--5年DFS:，27%vs21%--中位OS:32mvs39m(P<0.05)，--5年OS:40%vs45%，结论：BCG+安慰剂使OS获

益。•SWOG9430研究(IV期术后患者：--中位OS:19m，--5年OS:20%结论：BCG能改善术后极高危患者的总生存。BCG作为辅助治疗使患者获益。辅助化疗•亚硝脲类药物：--BCNU有效率为18％，--MeCCN

U有效率17％，--CCNU有效率13％。•氮烯咪胺(DTIC)：成为应用最广泛的药物--有效率为35％。辅助化疗临床试验•无论是单药DTIC,还是联合化疗以及联合生物化疗等等,都没能够证明比单纯外科切除后无治疗组获得更好的生存优势1•全身性辅助化疗vs观察1

981-1987年研究结果1.VeronesiU,etal.NEnglJMed1982;307:913放射治疗的临床试验•唯一的前瞻性随机辅助放疗,治疗56例淋巴结阳性的术后患者,放疗患者与对照组相比,DFS20vs9个月,OS3

3vs22个月,但无统计学差异1•放疗的作用存在争议,有人认为放疗只适用于囊外侵犯和>3CM的淋巴结转移患者2•NCCN推荐Ⅲ期多发淋巴结阳性或结外软组织侵犯患者术后应考虑辅助性淋巴结受累区高分割放疗

，尤其是头颈部1.CreaganET,etal.Cancer1978;42:22062.ShenP,etal.AnnSurgOncol2000;7:554最近的临床试验•E1697试验,验证1420名中危患者,4W的IFNa-2b20MU/m2/d,5d/w,4w.是否与1年方案结果相同.

2008年完成•SWOG0008入组280名ⅢB患者,3个周期CVD+IFNa-2b+IL-2与高剂量IFNa-2b方案进行比较•新辅助治疗临床试验UPCI00-008恶性黑色素瘤的治疗概况新辅助治疗2术后辅

助治疗3转移性黑色素瘤的治疗4手术1•化疗与生物化疗无明显进展--单纯CVD方案化疗不受益--草酸铂+多西紫杉醇+GM-CSF疗效有限--TMZ联合DDP疗效不理想--荟萃分析显示,生物化疗患者无生存优势•免疫治疗尚需要深入研究--IFN-α不被推荐作为Ⅳ期黑色素

瘤的单药治疗--白介素-2(IL-2)仍是Ⅳ期黑色素患者的较佳选择--不推荐常规使用IFN-α联合IL-2--树突状细胞(DC)疫苗有可能带来希望•靶向治疗是最大的热点--索拉芬尼(SOR)与化疗联合有着

广阔的应用前景SOR联合PC(泰素＋卡铂)、TMZ+SOR治疗--贝伐单抗联合治疗仍需探索--抗CTLA-4单抗得到深入研究--STA-4783(热休克蛋白70诱导剂)联合泰素(P)优于泰素单药Liangjun1959@yahoo.com.cn