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惰性淋巴瘤治疗进展PierLuigiZinzani血液及肿瘤内科研究所“L.eA.Seràgnoli”Bologna大学意大利惰性淋巴瘤：总生存期0510152025301008060402001987-1996(n=668

)1976-1987(n=513)1960-1976(n=195)Horning.SeminOncol.1996时间(年)生存率(%)现状•滤泡淋巴瘤目前的治疗?•依据是什么?•哪些临床试验结果值得期待?•目前一系列

临床研究结果的启示?试验1：R-CVPvsCVP研究设计•滤泡淋巴瘤(国际工作分类B,C,D组)•III−IV期•18岁•初治•具有可测量病变•中心病理复阅随机CVPx4周期(q3wk)R-CVPx4周期(q3wk)CVPx4周期(q3wk)R-CVPx4周期(q3wk)SDPD出组CR,P

R利妥昔单抗(rituximab)375mg/m2ivd1CTX750mg/m2ivd1VCR1.4mg/m2ivd1PDN40mg/m2pod1–5再次分期MarcusR,etalBlood2005;105:1417–1423无事件生存率06121

82430364248540600.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0R–CVP:中位37个月CVP:中位17个月P=0.00036672全体患者的PFS：R-CVPvsCVPMarcus

etalJCOinpress2008时间(月)R-CVP显著延长各FLIPI评分亚组的TTPFLIPI0–1:预后良好p=0.0288FLIPI2:预后中等p<0.0001FLIPI3–5:预后不良p=0.0009中位

：22个月中位：17个月CVP中位：11个月时间(月)0122436480600.20.40.60.81.072中位：未达到中位：26个月R-CVP中位：37个月时间(月)0122436480600.20.40.60

.81.072MarcusR,etal.Blood2006;108:Abstract481无事件率无事件率0612182430364248540600.10.20.30.40.50.60.70.80.

91.0R–CVP:尚未达到CVP:中位22个月P=0.00856672CR患者的DFS：R-CVPvsCVPMarcusetalJCOinpress2008时间(月)无事件率R-化疗vs化疗治疗滤泡淋巴瘤的4项随机对照临床研究结果1.Fouss

ardC,etal.JClinOncol2006;24:Abstract7508.2.HeroldM,etal.JCO2007;April9(Epub).3.HiddemannW,etal.Blood2005;106:3725–3732.4.MarcusR,etal.

Blood2006;108:Abstract481.诱导方案结果(中位)总生存率CHVPR+IFN-1EFSNRvs3年p<0.00013.5年91%vs84%p=0.029MCPR2PFSNRvs29个月p<0.00014年87%vs74%p=0.0096CHO

PR3TTFNRvs31个月p=0.00062年95%vs90%p=0.016CVPR4TTP34个月vs15个月p<0.00014年83%vs77%p=0.0290外周血干细胞移植(PBSCT)vs干扰素(IFN)治疗滤泡淋巴瘤－－PFSR-CHOP/PBSCT(60/67

)CHOP/IFN(60/160)R-CHOP/IFN(78/95)CHOP/PBSCT(94/131)时间(诱导化疗结束后，年)5432101.00.80.70.60.50.40.30.20.10.00.9生存率6789BuskeC,etal.Blood2006;108:Abstract48

2andunpublisheddata24HiddemannW,etal.Blood2006;108:Abstract483生存率时间(月)0.00.20.40.60.81.001236486072p<0.0001风险患者数目：NHL1996NHL20005384

85457419386332794621440250108824201254608496108120GLSG试验NHL2000GLSG试验NHL1996利妥昔单抗改善滤泡淋巴瘤患者的OS一线治疗中突出的问题•蒽环类药物及干扰素的地位•延长的利妥昔单抗+/-诱导化疗

治疗的价值•放射免疫治疗的作用SAKK试验利妥昔单抗标准方案vs延长方案进展或发生不可耐受的毒性者出组延长标准n=185n=151随机SD,PR,CR在第12周GhielminiM,etal.Blood.

2004;103:4416-4423375mg/m²每周一次x4375mg/m²每2个月一次x4疗效Hainsworth维持N=60Ghielmini维持N=73Ghielmini观察N=78ORR(%)73757

7CR(%)373831中位PFS或中位EFS(月)34*2336(化疗初治)15(既往接受过化疗)1219(化疗初治)10(既往接受过化疗)1-年PFS(%)69NANA2-年PFS(%)64NANA*滤泡淋巴瘤患者：尚未达到HainsworthJetal.JCl

inOncol.2002;20:4261-4267GhielminiMetal.Blood.2004;103:4416-4423诱导化疗后的利妥昔单抗治疗(Hainsworth,Ghielmini)利妥昔

单抗375mg/m²每2个月一次x4PD或SD出组长期维持利妥昔单抗375mg/m²每周一次x4短期维持随机PR,CR利妥昔单抗375mg/m²每2个月一次，至进展新的SAKK35/03试验设计无症状的滤泡淋巴瘤

患者协作组间随机对照“观察、等待”试验滤泡淋巴瘤患者无症状无大肿块无严重器官功能障碍观察、等待利妥昔单抗4周标准方案继以维持治疗每2个月用药一次，持续2年随机利妥昔单抗4周标准方案ECOG1496试验初治的惰性淋巴瘤：CVP后利妥昔单抗维持治疗•III期随机对照临床试验－－CV

P±利妥昔单抗维持•401例初治的惰性淋巴瘤患者入组，322例患者随机观察利妥昔单抗维持•375mg/m2q1wk4•每6个月治疗一次4随机PR,CR或SDCVP6～8周期CVP=CTX,VCR,PDN

一线诱导化疗后利妥昔单抗维持治疗改善生存•ECOG1496III期临床试验中的237例滤泡淋巴瘤患者–6～8周期CVP方案诱导化疗–利妥昔单抗维持治疗2年*vs观察PFSOS4年总体p值4年总体p值利妥昔单抗维持56%0.000000388%0.03观察3

3%72%HochsterH,etal.Blood2005;106:Abstract349.*375mg/m2每周一次，连续4次，每6个月治疗一次首次完全缓解后的维持治疗2008•延长化疗后的PFS•延长利妥昔单抗单药治疗后的P

FS•延长二线治疗的PFS•?有理由推断：可为一线R-化疗带来进一步获益PRIMA研究：最终设计SD/PD出组惰性淋巴瘤III–IV期,初治维持(SAKK)每8周用药一次持续24个月观察化疗x6-8利妥昔单抗x8随机CR/PR滤泡淋巴瘤的放射免疫治疗(RIT

)131ITositumomab鼠源IgG2a单抗131I放射性标记131ITositumomabCD20TositumomabICD2090YIbritumomab90YTiuxetanIbritumomab90YIbritumomab(IDEC-Y2B8)•Ibritumomab以利妥昔单抗

为母药的鼠源单抗•Tiuxetan(MX-DTPA)与抗体结合的螯合剂形成强有力的碳酰胺键稳定连接90YB细胞B细胞抗原抗原131Itositumomab一线巩固治疗滤泡淋巴瘤方案氟达拉滨+131Itositumomab1CVP+13

1Itositumomab2CHOP+131Itositumoma3患者数目(n)353090化疗后的ORR,%CR率,%909100508827RIT后的ORR,%CR率%10083100809067结果(随访)4.4年时72%CCR2.3年时77%CCR4年时

PFS70%OS91%1LeonardJ,etal.ProcAmSocClinOncol.2004;22:560Abstract6518)2LinkBK,etal.ProcAmSocClinOncol.2

004;22:560(Abstract6520)3PressO,etal.Blood2005;106:107a(Abstract352)欧洲协作组间研究90YIbritumomab一线治疗滤泡淋巴瘤的III期临床试验(FIT)诱导化疗**新诊断的滤泡淋巴瘤III–IV期CR/PRNRP

D出组90YIbritumomab无进一步治疗**由医生决定，如CLB、CHOP、CVP、FLU等等**n=400(入组结束时间：2005年1月)研究开始?利妥昔单抗对PFS的影响FIT：随机后的总体CR率一线方案对照组,%Zevali

n,%CR/CRuCR/CRu总体53.387.4苯丁酸氮芥(瘤可宁)31.685.0CVP/COP39.686.8CHOP56.184.6CHOP-样67.786.7含氟达拉滨的联合方案50.0100.0含利妥昔单抗的联合方

案71.092.9FIT：首要观察终点－－总体中位PFS*0204060801000612182430364248546066PFStimefromrandomization(months)Proportionremainingprogre

ssionfree(%)P<0.0001Zevalin:37个月n=208对照组:13.5个月n=206*中位观察时间3.5年时间(从随机起，月)无进展生存率(%)FM后续贯90YIbritumomab治疗初治的非滤泡型惰性淋巴瘤的II期临床试验FMq28x

6周期90YIbritumomabtiuxetanFM结束后6～10周FM结束后4～6周重新分期共入组26例患者InstituteSeràgnoliZinzanietal,Cancer2008主要患者特征(

n=26)中位年龄(范围)61(45～82)性别男性/女性13/13III期4IV期22(85%)骨髓受侵20(80%)结外受侵6(23%)大肿块病变2(8%)组织学类型边缘带淋巴浆细胞淋巴瘤小淋巴细胞淋巴瘤10(40%)8(30%)8(

30%)InstituteSeràgnoliZinzanietal,Cancer2008FM方案化疗的临床缓解情况(n=26)CR13(50%)PR8(30%)PD5(20%)InstituteSeràgnoliZinzanietal,Cancer2008Zevalin治疗的临床缓

解情况(n=20)FM方案化疗后Zevalin治疗后CR13(65%)20(100%)PR7(35%)/InstituteSeràgnoliZinzanietal,Cancer2008指标基线值最低点(范围)从基线值降至最低点的时间(天)3/4度血液学毒性的中位持续时间(天)中性粒细胞,cells

/mm3血小板,cells/mm3血红蛋白,g/dL2700(1500-6500)186(150-500)13.4(12-15.9)700(210-2000)23(11-120)9(7.2-14)41(30-51)35(29-50)45(30-51)30(17-56)

36(20-104)38(25-104)血液学毒性的持续时间InstituteSeràgnoliZinzanietal,Cancer2008Zevalin治疗后的血液学毒性(n=20)III-IV度贫血(n,%)7(27%)III-IV度中性粒细胞减少(n

,%)11(42%)III-IV度血小板减少(n,%)16(61%)需要输血的患者(n,%)6(22%)应用抗生素的患者(n)5发热性中性粒细胞减少(FN)(n,%)1(4%)因FN住院(n)1InstituteSeràgn

oliZinzanietal,Cancer2008FM(口服的氟达拉滨/米托蒽醌)后续贯90YIbritumomab治疗初治的滤泡淋巴瘤的II期临床试验(FLUMIZ)FMq28x6周期90YIbritumomabtiuxetanFM结束后6～10周F

M结束后4～6周重新分期共入组61例患者InstituteSeràgnoliZinzanietal,LancetOncology2008主要患者特征(n=61)中位年龄(范围)54(30～72)男性/女性25/37II期6(10%)III期20(32%)IV期36(58%)骨髓受侵31(5

1%)结外受侵5(8%)大肿块病变15(25%)InstituteSeràgnoliZinzanietal,LancetOncology2008FM方案化疗的临床缓解情况(n=61)CR37(61%)CRu6(10%

)PR17(27%)PD1(2%)InstituteSeràgnoliZinzanietal,LancetOncology2008Zevalin治疗的临床缓解情况(n=57)FM方案化疗后Zevalin治疗后CR4355(96%)PR172(4%)Institute

SeràgnoliZinzanietal,LancetOncology2008CR43例CR55例PR17例PR2例不适宜接受Zevalin治疗2例(12%)3例(18%)12例(70%)43例ZevalinInstituteSeràgnoliZin

zanietal,LancetOncology2008Bcl-2监测评价Bcl-2的患者例数23Zevalin治疗前Bcl-2＋者18分子水平CR14(78%)分子水平复发2/14(11%)2/9(22%)*分子水平分析的中位随访时间12个月*这些患者均存活,并处于影像学完全缓解中Institut

eSeràgnoliZinzanietal,LancetOncology2008Zevalin治疗后的血液学毒性(n,%)III-IV度贫血13(28%)III-IV度中性粒细胞减少30(65%)III-IV度血小板

减少36(78%)需要输血的患者21(46%)应用抗生素的患者20(43%)发热性中性粒细胞减少(FN)5(11%)因FN住院2(4%)感染7(15%)InstituteSeràgnoliZinzanietal,LancetOncology20

08指标基线值最低点(范围)从基线值降至最低点的时间(天)3/4度血液学毒性的中位持续时间(天)中性粒细胞,cells/mm3血小板,cells/mm3血红蛋白,g/dL2700(1230-6240)175(120-341)

13.7(11.5-16.5)644(20-2418)23(2-133)9.7(6.3-14.7)42(31-158)35(23-61)53(31-60)30(3-105)35(8-116)42(26-121)血液学毒性的持续时间Inst

ituteSeràgnoliZinzanietal,LancetOncology200857例患者的总生存期(OS)以及无进展生存期(PFS)曲线InstituteSeràgnoliZinzanietal,LancetOncology2008无事件率061218243036424854

0600.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0R–CVP:中位37个月CVP:中位17个月P=0.00036672全体患者的PFS：R-CVPvsCVPMarcusetalJCOinpress2008时间(月)欧洲协作组间研究一线治疗数据(FIT试验)•P

FS对照组13个月-6.3个月(PR)-29个月(CR)•PFS90Y37个月-29个月(PR)-54个月(CR)HagenbeeketalASH2007ABST643缓解程度与缓解持续时间相关上述RIT试验结果对新的临床试验设计的影响•RIT是否可较利妥昔单抗带来更大获益?•RIT治疗

后利妥昔单抗维持治疗的作用?•哪些患者将会获益?-FLIPI评分高危或低危者-达到PR或CR者随机1随机2,按缓解情况分层Draft试验设计–UKNCRI滤泡淋巴瘤FLIPI评分0～2R-CHOPx6-8R-CVPx8CR/PRR维持治疗2年PET扫

描1生物标记检测PET扫描2Zevalin巩固PDs/SDs出组利妥昔单抗维持治疗每8周用药一次持续2年R-CHOP(4-6周期)Zevalin-BEAM+ASCTZevalin随机随机PRCR疗效评价PET?Dra

ft协作组间研究计划65岁以下的新诊断的滤泡淋巴瘤FLIPI评分3～5分(或2分且肿瘤负荷大者)ASCT(autologousstemcelltransplantation)：自体干细胞移植后R(Rituximab)时代疾病复发后的治疗选择•患者可大致分为两类–既往未应用过利妥昔单抗者–既往利

妥昔单抗治疗后复发者----“早期复发”“晚期复发”随机CHOP3周方案(最多6周期)R-CHOP3周方案(最多6周期)EORTC20981利妥昔单抗维持治疗复发/耐药的滤泡淋巴瘤观察(需要时再次治疗)

利妥昔单抗维持(375mg/m2每3个月一次，至复发或最长时间2年)CRPRvanOersMH,etal.Blood2006;108:3295–3301随机CHOP或R-CHOP治疗缓解后利妥昔单抗维持治疗均可显著改善PFSCHOP治疗

后的PFS(n=145)总体log-rank检验:p<0.0001HR0.301009080706050403020100012345维持组中位PFS:42.2个月观察组中位PFS:11.6个月总体log-rank检验:p=0.0043HR0.54R-C

HOP治疗后的PFS(n=189)1009080706050403020100012345观察组中位PFS:23.0个月维持组中位PFS:51.8个月无进展生存率(%)vanOersMH,etal.Blood2006;108:3295–3301无进展生存率(%)时间(年)时间(年)Bar

ts/DFCI自体移植数据2007Rohatineretal,JClinOnc2007时间(年)处于缓解状态的患者比例(%)自体骨髓移植用于>1stCRCUP试验:PFS1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.1001

2243648607284时间(月)生存率(%)24966421122161111119822416121212863事件总体化疗2024未净化922净化1124风险患者数目化疗未净化净化Schout

enHC,etal.JClinOncol.2003;21:3918-3927RIT治疗复发/难治的低度恶性的B细胞NHL(afterHiddemannetal2006)文献药物研究期别患者数目缓解率获益情况Kaminski(2000)Bexx

ar®I/II42ORR71%CR32%中位PFS12个月(CR者20个月)Vose(2000)Bexxar®II47ORR57%CR32%中位DR9·9个月(CR者19·9个月)Kaminski(2001)Bexxar®II60ORR65%CR20%中位DR6·5个月

Witzig(1999)Zevalin®I/II51ORR67%CR26%DR11·7+个月Witzig(2002)Zevalin®III143ORR80%CR34%DR14·2个月Wiseman(2002)Zevalin®II30ORR83%CR43%TTP9·

4个月Witzig(2002Zevalin®II54ORR74%CR15%TTP6·8个月DR：缓解持续时间PR,CRR-化疗利妥昔单抗维持Ibritumomab随机利妥昔单抗维持RITZ试验降低强度预处理的异体移植在滤泡

淋巴瘤中的作用AfterMacKinnon2007•63例患者，中位年龄43岁(范围26～65)•中位化疗方案数：4(范围1～6)•31%的患者曾接受自体移植•中位随访时间40个月(范围3～85)预处理

方案Campath-1H20mg/d氟达拉滨30mg/m2/d美法兰140mg/m2未处理的外周血干细胞/骨髓-8-7-6-5-4-3-2-10时间(天)：从d-1起应用环孢霉素A以预防GVHDAfterMacKi

nnon2007GVHD：移植物抗宿主疾病滤泡淋巴瘤：cPFS无进展生存比率0.250.500.751.000750150022503000时间(天)同胞供者：80%(n=34)无血缘关系供者：51%(n=29)滤泡淋巴瘤的治疗策

略－－I/II期I/II期完全切除仅活检?无需治疗肿瘤负荷低放疗?24Gy/低剂量大肿块病变按III/IV期治疗滤泡淋巴瘤的治疗策略－－III/IV期III/IV期无症状–进展缓慢无-大肿块压迫症状B症状骨髓功能差有症状无需治疗!R-化疗CR或较好的

PR-暂停治疗?维持治疗二线治疗放射免疫治疗(RIT)化疗+/-外周血干细胞移植(PBSCT)未达PR复发的滤泡淋巴瘤的治疗策略复发并有症状病变局限病变广泛局部放疗既往未应用过利妥昔单抗R-化疗+/-维持既往应用过利妥昔单抗早期复发晚期复发化疗/

RIT/PBSCTR-化疗+/-维持