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动脉粥样硬化疾病鸡尾酒疗法临床意义动脉粥样硬化疾病鸡尾酒疗法临床意义王素香北京天坛医院神经内科➢老年男性，急性起病，发作性病程。➢主要表现：2月前活动中突然出现言语不清，伴右侧肢体无力，发作数秒钟后缓解，上述症状反复出现，数天发作一次。3天前患者上述症状加重，每日发

作3至4次，每次持续约数分钟缓解。➢既往史：冠心病病史8年，冠状动脉支架植入术后2年。高血压病史8年，最高160/90mmHg，未规律服药。高脂血症10年，未规律服药。入院查体：双侧BP150/85mmHg颈部血管听诊区未闻及血管杂神经系统无阳性体征病案分析入院后检查➢血脂：--LD

L4.2mmol/L；CHO6.2mmol/L；TG2.5mmol/L➢CRP：4.7mg/L；➢HCY：17.6umol/L；➢糖化血红蛋白正常；➢血沉26mm/h；➢纤维蛋白原4.5g/L；➢抗心磷脂抗体阴性；颈部血管超声（2008.8.18）北京天坛医

院颈部血管超声检查报告北京宣武区➢TCD：左侧颈内动脉颅外段重度狭窄，左侧大脑后动脉狭窄，右侧椎动脉远段狭窄。➢双下肢血管超声：右胫后动脉及足背动脉中度狭窄，左腘动脉下段轻度狭窄。CTP（2008.8.18）弓上CTA（2008.8.19）弓

上CTA：左侧颈内动脉起始处可见局限性变窄；左侧锁骨下动脉显影较对侧淡。余未见明显异常DSA➢于2008年8月25日行主动脉弓＋全脑血管造影术。➢DSA检查示：-颈动脉系统：左侧颈内动脉C1段狭窄90％，长约12mm；左侧颈内动

脉C4段狭窄50%；左侧大脑前动脉A1段狭窄80%。-椎基底动脉系统：左侧V4段狭窄60%，长约3mm。诊断➢短暂性脑缺血发作左侧颈内动脉动脉粥样硬化性低动力型➢高血压病➢高同型半胱氨酸血症➢脂代谢紊乱分析➢病理生理分型:低动力型TIA。

---反复发作的右侧肢体无力、呈短暂、刻板发作，且发作频繁---DSA、TCD提示：左颈内动脉严重狭窄➢病因诊断：高血压、高脂血症、高同型半胱氨酸血症，病变主要累及颈内动脉，故为动脉粥样硬化性。➢手术指征:频繁发作，药物治疗效果不明显，可行左颈内动脉支架，以解决缺血症状治疗➢给予波立维7

5mg/d、立普妥20mg/d、之乐0.5bid、羟乙基淀粉500ml/d➢于2008年9月1日行经皮穿刺血管腔内支架植入术（左侧颈内动脉C1段）。术后颈部血管超声（2008.9.3）北京天坛医院颈部血管超声检查报告北京宣武区术后CTP（2008.9.3）术后病情➢术后口服波立维

75mg/d、拜阿司匹林300mg/d、立普妥20mg/d、之乐0.5/bid、维生素B6，叶酸，甲钴胺。➢至今患者未再发作言语不利及肢体无力，定期门诊复查。病史➢男性，46岁，因“突发言语不利3天，右侧肢体无

力2天”入院，发病时无眩晕、视物成双、视物不清。➢既往：--吸烟史20余年，脂肪肝史4年。无高血压、糖尿病、脂代谢异常史。无饮酒嗜好。--3年前曾出现发作性左肢麻木、无力，症状持续30分钟可缓解；--1年前开始出现反复发作性右侧肢体麻木、有时伴无力、偶有发作性

言语不利，持续数分至50分钟。化验结果➢hsCRP4.6mg/L➢HDL1.05mmol/L➢LDL2.71mmol/L➢TG2.34mmol/L➢CHO6.1mmol/L➢ESR15mm/h➢HCY16.1umol/L辅助检查➢CT:正常➢心电图:正常➢超

声心动图：正常➢MRA正常问题1:过去病史一过性症状的解释A低灌注TIAB栓塞性TIAC脑梗死问题1:过去病史一过性症状的解释A低灌注TIAB栓塞性TIAC脑梗死不同机制TIA的鉴别临床表现血流动力学型微栓塞型发作频率密集稀疏持续时间短暂

较长临床特点刻板多变？问题2:你认为病人的栓子来源是…..A脂肪性B心源性C动脉-动脉问题2:你认为病人的栓子来源是A脂肪性B心源性C动脉-动脉问题3:神经血管检查顺序A临床检查BB超声、TCDCCTA、MR

ADDSA临床检查颈动脉双功能超声（Dupplex）经颅多普勒超声（TCD）：MCACTAMRADSA男性，42岁，左肢力弱1天入院脑动脉粥样硬化引起脑缺血的机制PosteriorInferiorCerebellarArteryInternalCarotidArteryVert

ebralArteryThromboembolizedbloodvesselwithrecanalization(PICA)AthroscleroticplaqueThrombusEmbolusOcclusivethrombus易损斑块的诊断性技术➢血清标志物➢非侵入性➢侵入性技术

易损斑块判定的临床策略基本形态特点DupplexCTMRIIVUS循环中栓子检测TCD血液分子标志CRPMMP血清标志物表1斑块易损性的血清标志物（反应代谢和免疫障碍）⚫脂蛋白异常(如：LDL增高,HDL降低,LDL和HDL

密度异常,脂蛋白〔a〕等)⚫非特异性炎症标志(如：hsCRP,CD40L,ICAM-1,VCAM-1,P-选择蛋白,白细胞增多,及其它的与免疫系统相关的血清标志，这些标志物对于动脉粥样硬化或斑块的炎症不是特异的)⚫代谢综合征的血清标志物(如：糖尿病或高甘油三酯血症)⚫免疫

激活的特异标志物(如：抗-LDL抗体,抗-HSP抗体)⚫脂质过氧化的标志(如：ox-LDL和ox-HDL)⚫高半胱氨酸⚫PAPP-A⚫循环中的凋亡标志物(如：Fas/Fas配体,对斑块无特异性)⚫ADMA/D

DAH⚫循环非酯化脂肪酸(如：NEFA)问题4:选择的测定易损斑块的外周标志主要是A血沉BHCYChsCRPDMMPs问题4:选择的测定易损斑块的外周标志主要是A血沉BHCYChsCRPDMMPsCRP的范围<1.0mg/LLow1.0-3.0mg/LAverage>3.0mg/L

High➢C-反应蛋白（CRP）--是一个独立的危险因素，是强有力的可预测无症状人群、稳定和不稳定疾病未来发生冠脉事件的预测标志。--虽然CRP是全身炎症的非特异性标志，但它可以激活内皮，并在斑块内聚集，提示在斑块的炎症中的重要作用。➢ox-L

DL--有研究表明血浆中至少有少量ox-LDL(重度氧化)直接来源于不稳定硬化斑块的释放。--另外,巨噬细胞、淋巴细胞、嗜中性粒细胞对LDL具氧化修饰作用,在AMI患者的硬化斑块破裂、不稳定及坏死处大量聚集,也可导致血浆ox

-LDL水平增加。--在较稳定的患者中,高ox-LDL水平可能反映动脉中新形成的斑块、或斑块进一步损伤处ox-LDL的更新代谢。--CHD患者动脉中含有大量的ox-LDL,LDL在此环境中更易氧化,同时

也潜伏着动脉粥样硬化发生的高风险。ox-LDL在AS形成过程中的角色LDLLDL管腔单核细胞巨噬细胞泡沫细胞氧化修饰LDL细胞增殖、退化MCP-1穿越VCAM-1ICAM-1粘附SR-A高脂血症细胞因子RossR.NEnglJMed1999;340:115-126.内皮细胞内

膜LDL化学修饰LDL化学修饰Ox-LDLGly-LDLGly-ox-LDLLDL-CIC动脉粥样硬化颈动脉粥样硬化修饰型LDL的变化00.511.5病例组ox-LDL01020304050病例组LDL-CIC02468病例组Gly-LDL00.020.040.060.08

0.1病例组Gly-ox-LDL化学修饰LDL与颈动脉狭窄的相关性0.690.310.140.1100.20.40.60.8ox-LDLGly-LDLGly-ox-LDLLDL-CICr结论➢LDL化学修饰是颈动脉粥样硬化发生的重要因素，这个因素的作用强于血的TG、LDL和TC。➢

在所有化学修饰中，氧化修饰的作用更为明显。OX-LDL作用文献诱导单核细胞绑定粘附到内皮细胞Watson,A.D.etal.J.Biol.Chem.272,13597-13607(1997)仿血小板活化因子(PAF)作用Marathe,G.K.etal.J.Biol.Chem

.274,28395-28404(1999)增强组织因子(TF)活性Marathe,G.K.etal.J.Biol.Chem.274,28395-28404(1999)增强巨噬细胞集落刺激因子(M-SCF)基因表达Na

vab,M.etal.J.Clin.Invest.88,2039-2046(1991)增强单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)基因表达Navab,M.etal.J.Clin.Invest.88,2039-2046(1991)增强血管粘附分子-1(VCSM-1)基因表达Cybulsky,M.I

.etal.Science251,788-791(1991)诱导脂肪合成酶(FAS)介导的细胞凋亡Sata,M.etal.J.Clin.Invest.102,1682-1689(1998)诱导IL-1,IL-8表达Terkeltaub,R.etal.Arterioscler

Thromb.14,47-53(1994)抑制一氧化氮NO释放及其保护内皮功能Murohara,T.etal.Am.J.Physiol.267,H2441-H2449(1994)增加平滑肌细胞内胶原蛋白的合成Jimi,S.etal.Athe

rosclerosis116,15-26(1995)促进Ca++细胞内流Thorin,E.etal.Atherosclerosis114,185-195(1995)激活核转录因子(NF-κB)Brand,K.etal.Arterios

cler.Thromb.Vasc.Biol.17,1901-1909(1997)诱导基质金属蛋白酶-1(MMP-1)表达Rajavashisth,T.B.etal.J.Biol.Chem.274,11924-11929(1999)OX-LDL在动脉粥样硬化的危害作用

基质金属蛋白酶(MMPs)MMPs是一个含锌的酶的家族,目前发现有23个成员功能:特异性与细胞外基质相结合,降解细胞外基质分类:胶原酶(Collagenases)MMP1基质溶解素(Stromelysins)MMP明胶酶(Gelatinases)MMP2,MMP9膜性(Membranet

ypeMMPs)MT-MMP1产生:成纤维母细胞、中性粒细胞、巨噬细胞及肿瘤细胞、平滑肌细胞双深度探头在两个不同深度均检测到MES颈动脉粥样硬化的分期：组织学和MRI对照I-II型病变III型病变IV-V型病变VI型病变VII型病变VIII型病变脑动脉粥样硬化的临床分期

IMT增厚斑块形成血管重构血管狭窄血管闭塞阳性重构CulpritLesionEEMContourProximalReferenceProximalReferenceSchoenhagenetal.Circulation2000;101:598-603阴性重构Culpri

tLesionEEMContourRemodelingRatio(RR)=EEMarealesion/EEMareaproximalreferenceNegativeRemodelingRR<0.95Posi

tiveRemodelingRR>1.05阳性重构CulpritLesionEEMContourProximalReferenceProximalReferenceSchoenhagenetal.Circulation2000;101:598-603阴性重构CulpritLesionEEMCont

ourRemodelingRatio(RR)=EEMarealesion/EEMareaproximalreferenceNegativeRemodelingRR<0.95PositiveRemodelingRR>1.0512345栓塞性事件血流动力学

事件脑动脉粥样硬化引起卒中的机制血流动力学斑块破裂混合机制栓塞的证据➢突然出现症状,发病时即达高峰➢ACA,MCA或PCA主要分支区域皮层或皮层下梗死,缺乏同侧血管狭窄/闭塞➢临床或影像学提示多个血管分布(CNS或全身)或灰白质交界区的梗死➢在豆纹区和丘脑,梗死大于1cm应该怀

疑栓塞➢小脑半球梗死➢在心脏、主动脉弓或大血管、伴有异常分流的静脉系统和全身循环有可能的栓子来源，不能发现栓子来源也不能除外栓塞➢已经明确的高度栓塞危险的围操作期事件（心脏或大血管手术、血管造影、血管内治疗）栓塞的MRI脑动脉粥样硬化的处理原则危险因素调控血流动力学性栓塞性改善血流动力学

稳定斑块AS危险因素调控危险因素治疗目标注释高血压收缩压降低至140mmHg以下，舒张压降低至90mmHg以下(对有糖尿病的隔天收缩压控制在130mmHg以下，舒张压控制在85mmHg以下)糖尿病空腹血糖控制在126mg/dl(7mmol/L)根据需要使用饮食治疗、口服降糖药物和胰岛

素高脂血症LDL控制在100mg/dl(2.6umol/L)以下推荐AHA饮食方案(总脂肪低于30%，饱和脂肪酸低于7%，每天胆固醇低于200mg)吸烟停止吸烟健康教育、尼古丁替代治疗饮酒限制过量饮酒轻至中度饮酒(1-2drinks/day)可以降低卒中缺乏运动每周至少3次30-60分钟的活动

SaccoPL.NEJM2001；345：1113ProbucolAnti-thrombosisStatins抗血小板与调脂药物联用降低心脑血管事件优于抗血小板药物单用ArchInternMed.2004Jan12;164(1):40-4.抗氧化剂与抗血小板药物联用减少行冠

脉支架患者主要心脏事件发生率0.00%5.00%10.00%15.00%20.00%西洛他唑+阿司匹林普罗布考+西洛他唑+阿司匹林KoreanCircJ.2000Jul;30(7):811-818.抗氧化剂单用或与调脂药物联用显著增加斑块IVUS回声强度*P<0.05斑块回声强度增加比例（

%）之乐组（500mg/d）阿托伐他汀组（10mg/d）之乐+阿托伐他汀组30*P=NSTadateruT.Presentedon68thScientificSessionsofJapaneseCirculationSociety.Mar27-29,2004,Tokyo,Japa

n抗脑动脉粥样硬化药物➢Probucol➢Anti-thrombosis➢statinsProbucol(之乐）4,4’-[(1-甲基亚乙基)双(硫)]-双[2,6-双(1,1-二甲基乙基)苯酚]—S—C—S—HO—(CH3)3C(CH3)3C—OHC(CH3)3C(CH3)3脑卒中/TIA预

防中抗血小板治疗的分层用药他汀剂量选择66、节制使快乐增加并使享受加强。——德谟克利特67、今天应做的事没有做，明天再早也是耽误了。——裴斯泰洛齐68、决定一个人的一生，以及整个命运的，只是一瞬之间。——歌德69、懒人无法享受

休息之乐。——拉布克70、浪费时间是一桩大罪过。——卢梭