【文档说明】癫痫治疗失败的原因课件.pptx，共(97)页，2.677 MB，由小橙橙上传

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◆癫痫是多种病因导致的综合征，临床表现复杂多样，需与各种发作性疾病相鉴别。诊断及鉴别诊断癔病(hysterism)➢癔病发作前常有明显的精神因素，多在人多的场合发作或加重;➢发作时可有运动、感觉、自动症、意识模糊等类似癫痫发作的症状;➢症状富有戏剧性，

表现为双眼上翻，过度换气，四肢抽搐或强直挣扎，或叫喊哭叫，没有舌咬伤，一般没有尿失禁，很少自伤，对外界刺激有反应;➢患者瞳孔大小及对光反应正常，无病理征，且发作时脑电图无异常;➢发作持续时间可长达数小时，安慰和暗示治疗可终止其发作晕厥（syncope）➢为脑血流灌注短暂全面下降，缺

血缺氧所致意识瞬时丧失和跌倒。➢多有明显的诱因，如久站、剧痛、见血、情绪激动和严寒等，常有恶心、头晕、无力、震颤、腹部沉重感或眼前发黑等先兆；➢与癫痫发作比较:晕厥跌倒时较缓慢，表现面色苍白、出汗，有时脉搏不规则，偶可伴有抽动、尿失禁；少数病人出现四肢强直阵挛性抽搐

，但与痫性发作不同，多发作于意识丧失10秒钟以后，且持续时间短，强度较弱；单纯性晕厥发生于直立位或坐位，卧位时也出现发作提示痫性发作；晕厥引起的意识丧失极少超过15秒，以意识迅速恢复并完全清醒为特点，不伴发作

后意识模糊，除非脑缺血时间过长。发作性睡病（narcolepsy）➢可引起意识丧失和猝到，易误诊为癫痫。根据突然发作的不可抑制的睡眠、睡眠瘫痪、入睡前幻觉及猝倒征等四联征可鉴别。偏头痛(migraine)➢头痛性癫

痫发作是突然的，持续时间不长少伴恶心呕吐，开始和终止均有明显界限。➢偏头痛发作是渐进性的，常为单侧，多为波动性，持续时间较长，常伴有恶心呕吐等胃肠道症状。➢基底动脉型偏头痛因意识障碍应与失神发作鉴别，但其发生缓慢，程度较轻，多伴有眩晕、共济失调、双眼视物模

糊或眼球运动障碍。短暂性脑缺血发作（TIA）➢TIA多见于老年人，常有动脉硬化、冠心病、高血压、糖尿病等病史，发作持续时间从数分钟至数小时不等，临床症状多为缺失症状（感觉丧失或减退、肢体瘫痪）、肢体抽动不规则，也无头部和颈

部的转动，症状常持续15分钟到数小时，脑电图无明显痫性放电。➢癫痫见于任何年龄，以青少年为多，前述危险因素不突出，癫痫多为刺激症状（感觉异常、肢体抽搐），发作持续时间多为数分钟，极少超过半小时，脑电图上多有痫性放电。低血糖症（hypoglycemia

）➢血糖水平低于2mmol/L时可产生局部癫痫样抽动或四肢强直发作，伴意识丧失，常见于胰岛β细胞瘤或长期服降糖药的Ⅱ型糖尿病患者，病史有助于诊断。过度换气综合征（hyperventilationsyndrome）➢焦虑状态和其他神经

官能症患者，可因主动的过度换气而产生口角和肢端的麻木感或感觉异常，可伴有头痛和手足抽搐。诊断时可行过度换气试验，以观察能否重复产生同样的症状。◆临床工作中会遇到真性癫痫和假性癫痫混合发作的情况，要仔细区分哪些是真性发作

，哪些是假性发作，否则会引起AEDs选择和应用的错误，造成治疗的失败。◆尽管有许多新型抗癫痫药物（AEDs）问世，难治性癫痫的发生率仍居高不下,约占1/3。难治性癫痫大体归为以下几种情况：TreatmentOut

come470NewlyDiagnosedPatients➢1.脑内有结构性损害：结节性硬化，脑穿通畸形，脑外伤等。➢2.有脑电图改变：弥漫性慢波，非特异性异常波等。➢3.有智能改变：West综合征，Lennox-Ga

staut综合征等。➢4.有严重产伤的病人药物选择◆治疗初始的药物选择非常重要，应根据癫痫发作类型、癫痫及癫痫综合征类型选择用药。如选药不当，不仅治疗无效，而且可能加重癫痫的发作。AEDs选择：临床应用须考虑的因素➢癫痫发作和癫痫综合征的类型➢加剧发作或

诱发新类型发作的可能性➢性别➢年龄➢合并症和合并用药➢滴定率➢不良反应➢药物相互作用➢用药剂型及剂量量表－是否方便应用➢花费抗癫痫药物发展的三个时代⚫第一个时代：～1938➢1857年，Locock，溴化物，癫痫治疗的起始，镇静作用➢1912年，Hauptmann，苯巴比妥，同样为镇

静复合物主流思想：镇静作用在抗痫中的必要性⚫第二个时代：1938～1993➢1938年，苯妥英钠（1908年合成，但由于几乎无镇静作用，一直未用于癫痫治疗）➢1993年，巴比妥，苯妥英钠，乙琥胺，卡马西平，丙戊酸钠，但中-重度不良反应并有明显的

药物间相互作用⚫第三个时代：1993～现在➢非氨酯，加巴喷丁，拉莫三嗪，托吡酯，替加宾，奥卡西平，唑尼沙胺，左乙拉西坦，多数国家作为主要用药，少数国家作为添加用药，除个别药物之外均有较少的不良反应和相互作用。Oxcarbazepine但都不能解释耐

药性癫痫患者脑组织中客观存在的病理改变如芽生、神经元减少以及由于这种病理改变所致的癫痫反复发作。由于产生了耐受，使量-效曲线右移，为达到初始剂量的疗效需要更大的用药剂量。47%Seizure-free状况性耐受机制遵循经典的“巴甫洛夫”原理，病人在一定的环境下预期药物即将来临,随即出现耐受

反应。状况性耐受也是一种学习过程，给药与特定环境（如光线、味道）相伴发生时逐步形成。目前对癫痫的治疗主要依赖于抗癫痫药物的长期规律足疗程应用。这两种学说可以共同存在于同一个病人或同一种抗癫痫药物。然而临床已习惯于通过增加AEDs的剂量达到癫痫的控制，而没有意识

到这是药物耐受性在作怪。蛋白芯片\蛋白印迹\免疫组化\通常只需要数天最初的敏感性即可以恢复。Ethosuximide状况性耐受机制遵循经典的“巴甫洛夫”原理，病人在一定的环境下预期药物即将来临,随即出现耐受反应。Oxcarbazepine发作性睡病（narco

lepsy）对特定药物来说，耐药性的种类和程度取决于药物的种类，用药者因素（主要是遗传因素），或许还与癫痫发作的类型，癫痫治疗的情况等有关。如将失神发作自动症误认为复杂部分性发作;失神发作肌阵挛误认为肌阵挛性癫痫;将脑电图的不对称误认为是部分性

发作;多种发作形式的癫痫如LGS。13%Seizure-free免疫荧光\激光共聚焦\质谱分析Calendaryear现有抗癫痫药物传统药物新型药物苯巴比妥(phenobarbital)氨己烯酸(vigabatri

n)扑米酮(primidone)非氨酯(felbamate)苯妥英(phenytoin)加巴喷丁(gabapentin)卡马西平(carbamazepine)拉莫三嗪(lamotrigine)丙戊酸(va

lproate)奥卡西平(oxcarbazepine)地西泮(benzodiazepines)托吡酯(topiramate)氯硝西泮(clonazepam)替加宾(tiagabine)氯巴占(clobazam)左乙拉西坦(levetiracetam)唑尼沙胺(zo

nisamide)普加巴林(pregabalin)ILAE治疗指南◼国际抗癫痫联盟治疗策略委员会由10个委员组成，其中包括成人和儿科的癫痫病学家，临床药理学家，临床试验员和一名统计学家，评估从各大数据库中获得的自1940年至2005年7月所有相关资料。◼按照预先设计好的标准，把不同发作类

型（区分不同年龄组）和两种癫痫综合症的相关文献进行评估，划分证据级别（分4级）。◼根据临床试验证据级别，决定该药物的推荐级别。癫痫发作类型/综合征和证据级别的摘要发作类型和癫痫综合征I级II级III级效能/作用证据水平（按字母顺序）成人部分性发作2130A级：CBZ，PHTB级：VP

AC级：GBPLTGOXCPBTPMVGB儿童部分性发作1037A级：OXCB级：无C级：CBZ，PB，PHT，TPM，VPA老年人部分发作112A级：GBP，LTGB级：无C级：CBZ成人GTC发作0023A级：无B级：无C级：CBZLTGOXCPB

PHTTPMVPA（续表）发作类型和癫痫综合征I级II级III级效能/作用证据水平（按字母顺序）儿童GTC发作0014A级：无B级：无C级：CBZ，PB，PHT，TPM，VPA儿童失神发作006A级：无B级：无C级：ESM，LTG，VPABECTS002A级：无B级：无C级：CBZ，V

PAJME000A级：无B级：无C级：无美、英专家就新AEDs对部分性难治性癫痫疗效的最新评价（推荐为第一线用药）新AEDs部分、继发大发作(添加)部分、继发大发作(单药)USUKUSUK加巴喷丁YesYesN

oNo拉莫三嗪YesYesYesYes托吡酯YesYesYesYes奥卡西平YesYesYesYes非氨酯YesNAYesNA左乙拉西坦YesYesNoNo噻加平YesYesNoNo氨已烯酸NAYesNAYes唑尼沙胺YesNANoNA

美、英专家就新AEDs对全身性难治性癫痫疗效的最新评价（推荐为第一线用药）新AEDs特发性症状性USUKUSUK加巴喷丁NONONoNo拉莫三嗪NOYesYesYes托吡酯YesYesYesYes奥卡西平NONONONO

非氨酯NONAYesNA左乙拉西坦NONONoNo噻加平NONONoNo氨已烯酸NANONAYes唑尼沙胺NONANoNA美、英专家就新AEDs对新诊断癫痫疗效的最新权威评价（推荐为第一线用药）新AEDs部分性、继发大发作失神发作USUKUSUK加巴喷丁YesNoNoNo拉莫三嗪

YesYesYesYes托吡酯YesYesNoNo奥卡西平YesYesNoNo非氨酯NoNANoNA左乙拉西坦NoNoNoNo噻加平NoNoNoNo氨已烯酸NANoNANo唑尼沙胺NoNANoNA证据1.病人资料2.基础、临床和流行病学研

究3.随机试验4.系统回顾病人/医师因素1.文明信仰2.个人价值3.经验4.教育约束1.正式的政策、法律2.社会准则3.时间4.赔偿TheBasicsofClinicalDecisionMaking知识指导方针道德规范临床决策◆

癫痫是一种慢性疾病,药物治疗是癫痫的主要治疗手段。随着抗癫痫药物(AEDs)的应用,AEDs本身致癫痫发作增加正逐渐得到广泛关注。难治性癫痫大体归为以下几种情况：行为性耐受是其中一种类型，指的是通过行

为学和心理学机制产生的耐受。晕厥引起的意识丧失极少超过15秒，以意识迅速恢复并完全清醒为特点，不伴发作后意识模糊，除非脑缺血时间过长。它包括在药物的诱导作用下，受体的密度和敏感性的改变，或者是受体耦联的信号传导系统效能改变。如将失神发作自动症误认为复杂部分性发

作;失神发作肌阵挛误认为肌阵挛性癫痫;将脑电图的不对称误认为是部分性发作;多种发作形式的癫痫如LGS。急性耐受是指在单药治疗中快速出现的耐受现象。耐药已经成为影响患者总体预后的关键因素.苯二氮类药物可以使意识水平下降,产生镇静思睡,脑电图放电,增加癫痫发作的易感性。单纯性晕厥发生于直立位或坐位

，卧位时也出现发作提示痫性发作；安定类:可使强直发作增加;药效性耐受(Pharmacodynamictolerance)1扫描电镜发现有轴突的异常生长.医源性因素：非专业医师由于不理解长期服药的重这两种学说可以共同存在于同一个病人或同一种抗癫痫药物。卡马西

平对CA1神经元钠通道的影响与卡马西平抗惊厥有效或无效无关。血糖水平低于2mmol/L时可产生局部癫痫样抽动或四肢强直发作，伴意识丧失，常见于胰岛β细胞瘤或长期服降糖药的Ⅱ型糖尿病患者，病史有助于诊断。药物种类和剂量不同，耐受性的产生可快可慢。耐药（tole

rance）与抗药（resistant）建立良好的医患关系，提高医护服务质量,改善服务态度,加深病人对医护的信任和遵医程度,以提高病人遵医行为。Lamotrigine引起发作增加的药物⚫巴比妥类:可诱发失神发

作恶化并可能导致失神持续状态,引起肌阵挛发作及使肌强直发作增加;⚫PHT:可使失神发作、肌阵挛发作增加,也使复杂部分性发作、LGS的发作增加;⚫CBZ、奥卡西平:是目前用药后引起癫痫发作频率增加报道最多

的药物,其可引起儿童良性中央灶癫痫、失神发作、失张力发作、肌强直发作、跌倒发作、进行性肌阵挛发作增加,并能引起非癫痫性肌阵挛发作;⚫乙琥胺:可使原发性全身性癫痫发作增加,并能诱发全身强直阵挛发作;⚫安定类:可使强直发作增加;⚫VPA:有关这方面的报

道最少,但VPA与氯硝安定合用可引起失神发作持续状态;⚫氨己烯酸(Vigabatrin):引起发作增加的报道仅次于CBZ,可引起失神发作、肌阵挛发作增加,隐原性或继发性部分性癫痫患儿加用氨己烯酸后出现

新的发作类型;⚫加巴喷丁(Gabapentin):使肌阵挛发作增加;⚫拉莫三嗪:使婴儿严重肌阵挛发作增加,且不适用于严重肌阵挛性患者;⚫GABA能类药物:可使失神发作增加。所致发作增加的原因➢对癫痫类型或综合征的不正

确诊断诊断有误会导致不能根据发作类型正确选择用药,引起用药不当,最后导致发作加重。如将失神发作自动症误认为复杂部分性发作;失神发作肌阵挛误认为肌阵挛性癫痫;将脑电图的不对称误认为是部分性发作;多种发作形式的癫痫

如LGS。➢缺乏根据癫痫发作类型选药的知识造成治疗不当目前使用的抗癫痫药大多是对癫痫某一发作类型或癫痫综合征有效或疗效最好,而对另一些发作则疗效差,甚至引起发作加重。在临床治疗中不论何种类型的发作均使用同一种抗癫痫药是使发作加重的一

个重要原因。➢药物过量和多药联用中西药合用使药物过量会导致发作恶化(目前许多中药含西药成分),盲目地多药合用是导致发作加重的原因之一。➢抗癫痫药的矛盾反应:在常规药物剂量时,其血药浓度并未超过有效浓度的矛盾反应。其可以

是发作频率的增加,也可以是出现新的发作类型。➢抗癫痫药物中毒:可能是药物中毒的表现,甚至可能是唯一的表现。用药剂型及剂量量表－是否方便应用47%Seizure-free经济因素：有些患者认为癫痫长期治疗费用大,难以承受。安定类

:可使强直发作增加;AEDs选择：临床应用须考虑的因素我国有900万癫痫患者CarbamazepineC级：ESM，LTG，VPA晕厥引起的意识丧失极少超过15秒，以意识迅速恢复并完全清醒为特点，不伴发作后意识模糊，除非脑缺血时间过长。单纯性晕厥发生于直立位或坐位，卧位时也出现发作提示痫性发作；

患者长期使用抗癫痫药物疗效减退，机体适应性反应和产生耐药性的后果。这一机制在癫痫患者长期使用AEDs后副作用减轻中起一定作用。兴奋和抑制环路间原有的空间上和时间上的平衡被破坏，从而激活了发作启动途径。其他原因:包括年龄大、记忆力差、对药物剂量、服药时间、次数记忆不清;工作、劳动紧张、外出、节假日等

容易出现漏服药现象;女性患者在怀孕期、哺乳期,担心药物影响孩子等原因。对抑制性神经元的抑制作用强于对兴奋性神经元的抑制作用，也会使脑内局部兴奋性相对增加，而对痫性发作起易化作用。药效性耐受(Pharmac

odynamictolerance)有确凿的证据证实“功能性脱耦联”的假说，即长期接触药物以后引起变构作用。医源性因素：非专业医师由于不理解长期服药的重诊断时可行过度换气试验，以观察能否重复产生同样的症状。对抑制性神经元的抑制作用强于对

兴奋性神经元的抑制作用，也会使脑内局部兴奋性相对增加，而对痫性发作起易化作用。➢抗癫痫药性脑病:是抗癫痫药神经系统慢性不良反应的一种表现,严格地说是在非中毒情况下出现脑功能损害和癫痫发作加重。减药或停药后症状很快减轻或消失,预后良好。多种抗癫痫药均可诱发脑病,已报道的有VPA,CBZ,PHT,VG

B,PRM(扑米酮)等。所致发作增加的机制◆抑制环路的阻断丘脑皮层微量酪氨酸环路是失神发作的主要的潜在神经生理学机制;PHT药物浓度高时对抑制性神经元的抑制作用可以导致兴奋性神经元的去抑制，促进痫样放电。PHT中毒时阻滞抑制性中间神经元,使兴奋性中间神经元脱抑制,导致发作加剧。◆镇

静介导的间接影响苯二氮类药物可以使意识水平下降,产生镇静思睡,脑电图放电,增加癫痫发作的易感性。苯二氮类药物对GABA受体有激活作用,可增加神经元或突触内GABA浓度,通过GABA的作用引起癫痫发作加剧。◆药物的脑外机制丙

戊酸与肾脏的氨类物质相似,其可通过刺激肾脏产生氨和/或抑制尿素合成引起氨中毒性脑病,出现木僵、癫痫发作加重和肌阵挛。CBZ引起的癫痫发作与其对抗抗利尿激素,致继发性低钠血症有关。◆兴奋和抑制环路间原有的空间上和时间上的

平衡被破坏，从而激活了发作启动途径。此类假说与γ-氨基丁酸（GABA）系统有关。➢单纯增加GABA能的传递是阻止或是易化发作还依赖于其不同作用位点。GABA作用被非特异地增加，其生理环路的终端效应是无法预测的

。这是由于：1.GABA受体的分布和组成存在局部差异，GABA作用被非特异地增加，可能激活GABAa受体，也可能是GABAb受体，或两者都被激活。2.在脑内一个区域GABA能作用或许间接抑制了另一个区域GABA能神经元的作用。3.对抑制性神经元的抑制作

用强于对兴奋性神经元的抑制作用，也会使脑内局部兴奋性相对增加，而对痫性发作起易化作用。◆对背景脑电活动的慢化作用CBZ可选择性的作用于CNS某些结构，使背景电活动慢化，而泛化的脑电慢活动也可被与棘-慢波起源有关的丘脑皮质

网络结构诱导，CBZ作用于此网络就会促使全身性癫痫的发生。加剧发作或诱发新类型发作的可能性比如麻醉一开始，患者在低浓度麻醉剂诱导下已经失去意识，但其后当脑内麻醉药物增高时反而恢复了清醒，提示麻醉剂暴露诱导产生了急性耐受。然而不管是第一代、第二代还是第三代抗癫痫药物，长期

治疗以后疗效的丢失主要是由于功能性耐受，后者较药物代谢动力学性耐受复杂得多。其可以是发作频率的增加,也可以是出现新的发作类型。晕厥引起的意识丧失极少超过15秒，以意识迅速恢复并完全清醒为特点，不伴发作后意识模糊，除非脑缺血时

间过长。Lamotrigine美、英专家就新AEDs对新诊断癫痫疗效的最新权威评价（推荐为第一线用药）比如单次暴露于高剂量的DZP，24h以后再次给予DZP（或其它BZD）则表现为药物耐受。行为性耐受是其中一种

类型，指的是通过行为学和心理学机制产生的耐受。通常只需要数天最初的敏感性即可以恢复。诊断时可行过度换气试验，以观察能否重复产生同样的症状。快速耐受的定义是当首剂疗效消失8~24h以后给予第二次剂量所观察到的耐受性。Oxcarbazepine对癫痫类型或综合征的不正确

诊断诊断有误会导致不能根据发作类型正确选择用药,引起用药不当,最后导致发作加重。Benzodiazepines交叉耐受是指反复使用某一类药物以后，不仅对所使用的那种药物产生耐受，对同一类别中其它种类的药物也存在耐受性。对癫痫类

型或综合征的不正确诊断诊断有误会导致不能根据发作类型正确选择用药,引起用药不当,最后导致发作加重。苯巴比妥(phenobarbital)氨己烯酸(vigabatrin)经济因素：有些患者认为癫痫长期治疗费用大,难以承受。头痛性癫痫发作是突然的，持续时间不长少伴恶心呕吐，开始和

终止均有明显界限。◼患者长期使用抗癫痫药物疗效减退，机体适应性反应和产生耐药性的后果。耐受性产生以后，药物的副作用减轻了，同时AEDs的疗效也丢失了。耐药是一种临床上尚没有攻克,但必需解决的问题.耐药已经成为影响患者总体预后的关键因素.耐药使患者的生活质量受到严重的影

响。我国有900万癫痫患者20-30%是耐药性癫痫耐药（tolerance）与抗药（resistant）◆耐药：长期给药后机体对药物的反应性降低➢是机体长期用药后的调节反应，已报导许多药物在外周器官或中枢神经耐药的作用机理➢不同种类动物实验研究显示：除丙戊酸钠

和替加宾，其它均在长期用药后活性降低➢耐药形成后，副作用减少，但抗痫作用的有效性亦降低耐受性的定义及分类◼耐受性可以造成用药剂量增加、治疗策略改变和/或试图恢复机体对药物的反应性。药物种类和剂量不同，耐受性

的产生可快可慢。另外对于特定药物来说，某些方面药理作用的耐受性比其它方面作用的耐受性产生更快而且完全。由于产生了耐受，使量-效曲线右移，为达到初始剂量的疗效需要更大的用药剂量。然而临床已习惯于通过增加AEDs的剂量达到癫痫的控制，而没有意识到这是药物耐受性在作怪。耐受性的定义及分类耐受性的

定义及分类◼药代动力学性耐受(pharmacokinetictolerance)◼药代动力学耐受或称“素质性耐受”（也称为“代谢性耐受”）是指反复用药以后，药物的分布和代谢发生改变，同样的剂量在作用部位所产生的

药物浓度降低。最常见的机制是药物的代谢率增加。比如许多第一代的抗癫痫药物，包括苯巴比妥（PB），苯妥英钠（PHT），和卡马西平(CBZ)等，诱导产生高水平的肝微粒体酶，使循环中抗癫痫药物清除崩解的速度加快。抗癫痫药物因为诱导肝微粒体酶而产生的

耐受性可以导致多种抗癫痫药物之间的交叉耐受。耐受性的定义及分类◼药效性耐受(Pharmacodynamictolerance)◼药效性耐受或者功能性耐受是指在药物的影响下体内产生了适应性变化，对相同药物浓度的反应降低。它包括

在药物的诱导作用下，受体的密度和敏感性的改变，或者是受体耦联的信号传导系统效能改变。耐受性的定义及分类◼学得性耐受（Learnedtolerance)◼学得性耐受是指由于学习而获得的代偿机制，导致药物作用减弱。行为性耐受是其中一种类型，指的是通过行为学和

心理学机制产生的耐受。例如，行为性耐受描述的是一种通过反复经历而形成的技能，虽然已处于轻中度中毒状态仍试图按原样行使功能。一个最通俗的例子是醉洒状态下运动功能受到了影响，而要尝试直线行走。饮酒者意识到自己的行动受到了影响，需重新组织运动技能，因而走得小心翼翼。这一机制在癫

痫患者长期使用AEDs后副作用减轻中起一定作用。学得性耐受往往很容易与药理学性耐受（即：药代动力学性耐受和药效学性耐受）相鉴别。耐受性的定义及分类◼)状况性耐受(Conditionedtolerance◼状况性耐受是行为性耐受的一个特例。状况性耐受也是一种学

习过程，给药与特定环境（如光线、味道）相伴发生时逐步形成。药物改变了内环境的稳定性时，如产生了镇静作用，影响血压、胃肠功能等，机体会产生反射性的对抗作用，以维持原有状况。如果给药常和特定的环境联系（比如：

气味、或特定光线等），这些线索即提示药物即将使用。在药物还没有达到作用部位时，机体的适应性反应已经启动。如果这些线索一起和用药伴随，机体就学会了上述适应性反应，从而使药物的作用不能充分显现（产生了耐受）。状况

性耐受机制遵循经典的“巴甫洛夫”原理，病人在一定的环境下预期药物即将来临,随即出现耐受反应。耐受性的定义及分类⚫在实验的基础上，Pinel提出，功能性耐受只有在受试者反复受到刺激并经历药物作用（此例是抗癫痫作用）才能充分形成。仅仅暴露于药物不足以形成耐受。这种在药物暴露期间随着

神经和行为学活动而产生的耐受称为条件性耐受。1扫描电镜发现有轴突的异常生长.CalendaryearLamotrigine而两者都对左乙拉西坦无作用。耐药使患者的生活质量受到严重的影响。抗癫痫药性脑病:是抗癫痫药神经系统慢性不良反应的一种表现,严格地说是在非中毒情况下出现脑功能损害和

癫痫发作加重。在药物还没有达到作用部位时，机体的适应性反应已经启动。目前对癫痫的治疗主要依赖于抗癫痫药物的长期规律足疗程应用。医源性因素：非专业医师由于不理解长期服药的重而通过GBP的资料提示我们，长期暴露于此类抗癫痫药物可以导致离子通道敏感性的下降，这可以解释我们在实验动物和临床研究中所观

察到的功能性耐受现象（见前）。兴奋和抑制环路间原有的空间上和时间上的平衡被破坏，从而激活了发作启动途径。耐药是一种临床上尚没有攻克,但必需解决的问题.CarbamazepineVPA:有关这方面的报道最少,但VPA与氯硝安定合用可引起失神

发作持续状态;状况性耐受是行为性耐受的一个特例。部分、继发大发作(单药)在药物暴露过程中AEDs是否发挥过抗痫作用对耐药性的产生也有重要影响。PHT药物浓度高时对抑制性神经元的抑制作用可以导致兴奋性神经元的去抑制，促进痫样放电。建立良好的医患关系，提高医护服务

质量,改善服务态度,加深病人对医护的信任和遵医程度,以提高病人遵医行为。CBZ、奥卡西平:是目前用药后引起癫痫发作频率增加报道最多的药物,其可引起儿童良性中央灶癫痫、失神发作、失张力发作、肌强直发作、跌倒发作、进行性肌阵挛发作增加,并能引起非癫

痫性肌阵挛发作;耐受性的定义及分类◼有报道AEDs持续治疗中癫痫大鼠发作的次数与耐药性的产生有关。在药物暴露过程中AEDs是否发挥过抗痫作用对耐药性的产生也有重要影响。耐受性的定义及分类◼急性耐受(Acutetolerance)◼急性耐受是指在单药治疗中快速出现的耐受现象。比

如麻醉一开始，患者在低浓度麻醉剂诱导下已经失去意识，但其后当脑内麻醉药物增高时反而恢复了清醒，提示麻醉剂暴露诱导产生了急性耐受。快速耐受不同于急性耐受。快速耐受的定义是当首剂疗效消失8~24h以后给予第二次剂量所观察到的耐受性。比如单次暴露于高

剂量的DZP，24h以后再次给予DZP（或其它BZD）则表现为药物耐受。急性耐受发生于反复持续注射药物时，亦即快速脱敏（tachyphylaxis)。耐受性的定义及分类◼交叉耐受(Cross-toler

ance)◼交叉耐受是指反复使用某一类药物以后，不仅对所使用的那种药物产生耐受，对同一类别中其它种类的药物也存在耐受性。换而言之，交叉性耐受是由先前使用的药物所引起的对其它药物的耐受性。◼不管是哪种耐受，均可在停止用药以后发生逆转。通常只需要数天最初的敏感性即可

以恢复。这可以用作克服耐药的策略，如采用间歇性给药的治疗方案。◼对于特定患者来说多种耐药性机制可能同时存在，即药代动力学性耐药、药效性耐药和行为学性耐药同时发生，形成总的耐药性。对特定药物来说，耐药性的种类和程度取决于药物的种类，用药

者因素（主要是遗传因素），或许还与癫痫发作的类型，癫痫治疗的情况等有关。所以对于任何一种制剂其耐受性产生机制均是复杂的，几乎不存在单一因素作用。抗癫痫药物耐受性的机制◼药理学耐受主要有两种类型，即药物代谢动力学性（代谢性）耐受和药效学性（功能性）耐受，药代动力学性耐受比较容易解释，因为诱导产生

了抗癫痫药物代谢相关酶，增加了抗癫痫药物的代谢易于通过增加药物剂量加以克服。然而不管是第一代、第二代还是第三代抗癫痫药物，长期治疗以后疗效的丢失主要是由于功能性耐受，后者较药物代谢动力学性耐受复杂得多。功能性耐受可以使抗癫痫药物的活性完全丢失，并且造成与其它抗癫痫药物之间

的交叉耐受。抗癫痫药物耐受性的机制◼抗癫痫药物的药效性（或称功能性）耐受通常被解释为“中枢适应”（即：在抗癫痫药物长期治疗中产生了分子靶水平的适应性改变）。多数针对功能性耐受的研究,常使用BZDs或者巴比妥类。BZDs是通

过调节GABAA受体氯离子通道复合体上BZD识别位点来增强GABA能抑制作用。有确凿的证据证实“功能性脱耦联”的假说，即长期接触药物以后引起变构作用。另外许多实验还证实存在BZD结合位点的下调，虽然其亲和

力保持不变。抗癫痫药物耐受性的机制长期服用PB可以同时减少GABA和BZD的结合位点。这些改变可能涉及多种因素，包括编码亚单位的基因表达到改变，亚单位蛋白质合成或装配成受体的改变，受体的膜易位，受体翻转的改变或者受体磷酸化的改变。抗癫痫药物耐受性的机制◼除了通过GABAA受体复合体而

影响GABA能传递以外，多种抗癫痫药物还参与GABA的合成、释放、再摄取或者降解。例如，VGB通过不可逆的抑制GABA转氨酶（GABA-T）而抑制GABA降解，因而增加了包括人类在内的多个种系动物脑内、脑脊液内、血浆内GABA的含量。通过监测血浆中GABA的水平

可以间接地反映脑内GABA-T抑制剂（如VGB）的治疗反应。另外，GBP被证实可以促进啮齿类动物GABA的回收和释放。抗癫痫药物耐受性的机制◼与BZDs相似，巴比妥类药物如PB发挥药理学活性至少部分是通过作用于GABAA

受体选择性调节位点，增强GABA能作用起效的。而通过GBP的资料提示我们，长期暴露于此类抗癫痫药物可以导致离子通道敏感性的下降，这可以解释我们在实验动物和临床研究中所观察到的功能性耐受现象（见前）。癫痫耐药的三大学说➢转运体假说:该假说认为，当抗癫痫药经血液通过血脑屏

障进入脑细胞途中受到位于血管内皮细胞和神经细胞膜上多药耐药转运体蛋白的阻拦，耐药蛋白不仅能阻止抗癫痫药物进入，而且还能通过能量依赖泵作用将进入细胞内的药物重新泵到细胞外，减少靶点中药物游离浓度，导致耐药性产生。抗癫痫药物化学结构各异，作用方式不同，但都与耐药基因作用底物相似，因而多药转运体能调控这

类药物的分布。◼这种假说受到下列研究的支持：①在分离细胞系统中，药物转运体能够转运部分抗癫痫药物，调节脑实质内抗癫痫药物的浓度；②敲除特定药物转运体基因的大鼠体内有抗癫痫药物的集聚；③卡马西平及苯妥英钠能诱导体外培养的，在正常情况下并不表达的星

形细胞中MDR的表达;④在不同类型的癫痫患者、化学诱导的癫痫动物模型、听源性癫痫鼠脑组织中多药转运体表达分子都上调,并对不同的抗癫痫药物有转运作用：P糖蛋白主要是对苯妥英、卡马西平、苯巴比妥、非氨脂、拉莫三嗪、加巴

喷丁、托吡酯，多药耐药相关蛋白主要是对苯妥英、卡马西平、苯巴比妥有主动转运作用。而两者都对左乙拉西坦无作用。◼但是转运体假说并不能完全解释耐药性癫痫的发生，因为:①多药耐药现象并不存在于所有耐药性癫痫中，针对多药耐药基因表达异常开发的药物，如丙磺

舒等也仅取得了部分疗效；②并非所有抗癫痫药物都是多药转运体的合适底物，非转运体合适底物的药物治疗耐药性癫痫也并不是都有效。◼2靶点假说（targethypothesis）靶点假说认为，癫痫的反复发作或抗癫痫药物的诱导可引起药物作用靶点结构和功能改变，导致其对A

ED敏感性降低，从而降低了药物疗效，导致耐药性的产生。目前已知的药物作用靶点主要包括电压依赖型离子通道（钠、钙、钾）和以γ-氨基丁酸及谷氨酸为代表的神经递质和调质作用通道。◼靶点学说与转运体学说一样，仍不能完美地解释耐药性癫痫的发生及发展：最近，Vr

eugdenhil等人用动物实验的方法发现点燃鼠钠通道功能异常是短暂的，鼠体内抗癫痫药物敏感性的下降并不如预期那样严重。5天后，点燃鼠对抗癫痫药物的反应往往恢复正常;卡马西平对CA1神经元钠通道的影响与卡马西平抗惊厥有效或无效无关。同样，皮罗卡品诱导的颞叶癫痫模型发现卡马西平和苯

妥英对齿状回颗粒细胞调节作用降低或丢失,但是两种药物对自发性癫痫发作仍然有效。◼靶点假说认为由于内在或者外在的原因改变了抗癫痫药物作用靶点而导致耐药性的产生，转运体假说认为内在或外部原因导致血脑屏障转运体表达量增加而影响脑部吸收抗癫痫药物。这两种学说可以共同存在于同一个病

人或同一种抗癫痫药物。但都不能解释耐药性癫痫患者脑组织中客观存在的病理改变如芽生、神经元减少以及由于这种病理改变所致的癫痫反复发作。功能性耐受可以使抗癫痫药物的活性完全丢失，并且造成与其它抗癫痫药物之间的交叉耐受。癫痫发作类型/综合征和证据级别的摘要学得性耐受

（Learnedtolerance)对病人进行全面系统的癫痫病健康教育,传播癫痫病的知识,使患者对自己的病情、治疗、转归有一个正确地认识和理解,对本病引起应有的重视、提高健康维护能力和自我遵医行为。状况性

耐受机制遵循经典的“巴甫洛夫”原理，病人在一定的环境下预期药物即将来临,随即出现耐受反应。癫痫是一种慢性疾病,药物治疗是癫痫的主要治疗手段。通常只需要数天最初的敏感性即可以恢复。对癫痫类型或综合征的不正确诊断诊断有误会导致

不能根据发作类型正确选择用药,引起用药不当,最后导致发作加重。抗癫痫药物耐受性的机制这两种学说可以共同存在于同一个病人或同一种抗癫痫药物。氯巴占(clobazam)左乙拉西坦(levetiracetam)要性,又缺乏有效的督导而造成的治疗方法欠妥,导致药代动力学耐受

或称“素质性耐受”（也称为“代谢性耐受”）是指反复用药以后，药物的分布和代谢发生改变，同样的剂量在作用部位所产生的药物浓度降低。社区能方便患者就医并保持跟踪随访,及时讲解治疗过程中出现的新问题,理解支持患者,使癫痫患者增强自信心,建立有利于患者维持治疗

的外围环境,真正帮助患者实现治疗的最佳目标,以达到控制发作,提高生活质量的目的。提出了TAU－肌动蛋白系和生长锥功能异常是耐药性癫痫重要发病环节的假设，并用实验证实。耐药已经成为影响患者总体预后的关键因素.耐药（tole

rance）与抗药（resistant）丙戊酸与肾脏的氨类物质相似,其可通过刺激肾脏产生氨和/或抑制尿素合成引起氨中毒性脑病,出现木僵、癫痫发作加重和肌阵挛。③卡马西平及苯妥英钠能诱导体外培养的，在正常情况下并不

表达的星形细胞中MDR的表达;目前对癫痫的治疗主要依赖于抗癫痫药物的长期规律足疗程应用。◼3神经元异常网络假说:此学说认为耐药性癫痫的各种病因，通过基因、神经递质或微环境的作用引起神经元变性坏死和胶质细胞反应性增生，残

留神经元在错误信息指导下其生长锥向着非生理方向延伸，与下位突触异常联接，形成了病理状态下的神经环路。这种异常的神经元环路改变了痫样放电起源或传播的通路，不仅避开了内源性抗癫痫系统对其的抑制作用，而且避开了传统抗癫痫药作用位点，导致耐药性癫痫的形成。重要佐证1扫描电镜发现有轴突的异常生长

.2脑片研究发现其中有异常电流.3有多种与海马芽生有关的基因和蛋白表达增强,其标示性的蛋白也有增强.4电刺激带有不同颜色荧光的转基因鼠杏仁核，借助倒置荧光显微镜和双光子激发荧光成像术可在经特殊磨具处理颅骨后的活体鼠中见到随着每一次点燃发作，带有黄色荧光标志的神

经突触未端都向下位或邻近神经元突延，并与其形成新的突触联系，随着癫痫的反复发作，初期可逆性的突触异常连接逐渐成为固定的新连接，用电生理方法可以记录到这些新连接网络内有异常电流，随着芽生的逐渐明显，原来对一线抗癫痫药有反应的试验鼠成为了耐药的癫痫鼠

。为神经网络异常学说提供了形态学依据。按生物信息学理论完成数据分析,提出假设蛋白芯片\蛋白印迹\免疫组化\免疫荧光\激光共聚焦\质谱分析生物信息学分析枢纽基因差异表达cDNA和蛋白差异表达文库四种癫痫模型和230例耐药性癫痫患者脑组织研究网络学说的基因基础重要发现✓有15种蛋白质在耐

药性癫痫患者脑部特异性的表达增强了.✓除已知与IEP网络异常有关的基因和蛋白外，有生物学意义的差异表达基因和蛋白还指向生长锥-整合素这条以前文献没有报道过与IEP有关的网络系统.提出了TAU－肌动蛋白系和生长锥功能异常是耐药性

癫痫重要发病环节的假设，并用实验证实。◆目前对癫痫的治疗主要依赖于抗癫痫药物的长期规律足疗程应用。◆然而，患者的不依从行为非常普遍,从而严重影响疗效。不依从行为的原因➢医源性因素：非专业医师由于不理解长期服药的重要性,又缺乏有效的督导而造成的治疗方法欠妥,导致不遵医行为,造成癫痫病的治

疗失败。➢对医生不信任：由于症状继续发生或脑电图无好转而对医务人员不信任失去治疗信心,认为治疗无效而放弃服药。➢治疗过程中出现新问题：药物产生副反应时,患者出现对长期服药担心、恐惧,造成擅自停药或改药。➢对自身疾病认识不足：对癫痫

的发生、治疗、转归缺乏了解,擅自减少抗癫痫药物剂量、减少服药次数、甚至停用药物。➢患者对医嘱了解不清:医务人员对患者坚持服药的必要性及药物的作用交代不清，有些患者对药物加量或减量的理解不清楚➢社会因素:由于长期以来,社会上对EP患者的歧视和偏见,使得EP患者因害怕被他人知情而造成漏服;另外,

还有些患者受非专业医生、报刊、广告以及宗教、迷信影响而擅自停药或换药。➢经济因素：有些患者认为癫痫长期治疗费用大,难以承受。经济拮据导致患者治疗不完整,也因为某些药品价格较高使患者难以接受。➢其他原因:包括年龄大、记忆力差、对药物剂量、服药时间、次数记忆不清;工作、劳动

紧张、外出、节假日等容易出现漏服药现象;女性患者在怀孕期、哺乳期,担心药物影响孩子等原因。如何提高患者的依从行为➢积极开展宣传教育,提高癫痫患者对自身疾病的认识对病人进行全面系统的癫痫病健康教育,传播癫痫病的知识,使患者对自己的病情、治疗、转归有一个正确地

认识和理解,对本病引起应有的重视、提高健康维护能力和自我遵医行为。➢建立良好的医患关系，提高医护服务质量,改善服务态度,加深病人对医护的信任和遵医程度,以提高病人遵医行为。➢正确指导合理使用AEDs，权衡药物治疗的利益和危险性,充分考虑其经济能力,合

理使用AEDs。➢建立服务监督机制，对于儿童、老年、远离医院或知识缺乏的病人,委托家属及社区医务人员对病人进行指导监督。➢广泛开展癫痫病防治的宣传教育，提高患者到专科医院就医的意识,减少因治疗方法不妥造成的不遵医行为,提高治愈率。➢建立社区癫痫病防治网络,改善社区医疗服务水平

。社区能方便患者就医并保持跟踪随访,及时讲解治疗过程中出现的新问题,理解支持患者,使癫痫患者增强自信心,建立有利于患者维持治疗的外围环境,真正帮助患者实现治疗的最佳目标,以达到控制发作,提高生活质量的目的

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