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高泌乳素血症及垂体腺瘤诊疗指南介绍催乳素的分泌和调节◼催乳素由垂体前叶的催乳素细胞合成和分泌。雌激素促进其合成与分泌，下丘脑分泌多巴胺以囊泡形式运输至催乳素细胞表面的多巴胺D2受体，抑制催乳素的生成与分泌

。◼任何减少多巴胺对催乳素细胞上多巴胺D2受体作用的生理性及病理性过程，都会导致血清催乳素水平升高。HPRL时多巴胺受体激动剂会逆转这一过程。尽管雌激素促进泌乳素分泌，但雌激素不会催乳素的生理功能◼促进乳腺分泌组织的发育和生长，启动和维持泌乳、使

乳腺细胞合成蛋白增多。◼催乳素可影响性腺功能，导致雌激素减少出现骨质疏松，从而导致病理性骨折。当高泌乳素血症治愈后骨密度会得到增长，但往往不能恢复到正常水平。（美国指南）◼在男性，促进前列腺及精囊生长；慢性HPRL却可导致性功能低下、精子发生减少，出现阳痿和男性不育。◼在女性，卵泡

发育过程中卵泡液中催乳素水平变化明显；HPRL对GnRH、FSH、LH的PRL的分子结构◼“小”PRL：分子量为22000：◼单节型激素，具有高亲和性与高生物活性◼“大”PRL：分子量为50000：◼为二节或三节型结构，低亲和性、低生物活性◼转化成单节型“

小”PRL◼“大大”PRL：◼分子量更大，为100000，与受体结合力差，属低亲和性◼异型PRL：分子量为25000：7PRL在生理情况下的变化◼(1)昼夜变化：催乳素的分泌有昼夜节律，入睡后逐渐升高，早晨睡醒前可达到24h

峰值，醒后迅速下降，上午10点至下午2点降至1天中谷值。◼(2)月经周期中的变化：催乳素水平随月经周期变化不明显，一些妇女在月经周期的中期催乳素水平升高，而在卵泡期水平降低。排卵期的催乳素轻度升高可能引起某些妇女不孕

。◼(3)妊娠期的变化：妊娠期间垂体增大催乳素分泌增多。在妊娠末期血清催乳素水平可上升10倍，超过9.10nmol/L。分娩后增大的垂体恢复正常大小，血清催乳素水平下降。◼(4)产后催乳过程中的变化：若不哺乳，产后4周血清催乳素水平降至正常。如果坚持严格授乳，基础催乳素水平会持续升

高，并有产后闭经。◼(5)应激导致催乳素的变化：应激时垂体释放的应◼HPRL的定义：正常育龄妇女催乳素水平不超过1.14～1.37nmol/L（女25ng/ml，男20ng/ml，1ng/ml=21.2mIU/l）。催乳素水平轻度升高，需要重复测定确诊。◼由于血清催乳素水平受其脉冲式分泌

及昼夜醒睡的影响，采血应在一天最低谷的时相，即上午10-11时为宜。◼应激情况可导致催乳素水平升高数倍，但持续时间不会超过1h，因而采血前应嘱安静1h，建议取血穿刺<3次。(欧洲指南)流行病学◼正常人群中

，约0.4％有HPRL；在计划生育门诊人群中，HPRL的发生率为5％。◼在单纯性闭经患者中，约15％存在HPRL。而在闭经伴有溢乳的患者中，HPRL达70％。15％的无排卵妇女同时有HPRL，43％无排卵伴有溢乳者存在HPRL。◼垂体腺瘤占所有颅内肿瘤的10％一15％

。全部垂体腺瘤的45％，是临床上病理性高HPRL最常见的原因。可分为微腺瘤(≤10mm)和大腺瘤(>10am)。6—10高催乳素血症的原因◼多巴胺受体拮抗剂：酚噻嗪类(利培酮)、丁酰苯类等神经精神类药物、胃复安◼多巴胺能和儿茶酚胺耗竭

剂：如甲基多巴、利血平◼多巴胺转化抑制剂：如阿片肽◼多巴胺吸收阻断剂：二苯氮类衍生物（如丙咪嗪、安定）◼组胺和组胺受体拮抗剂◼单胺氧化酶抑制剂◼血管紧张素转换酶抑制剂◼性激素类药物◼麻醉药◼其他：异烟肼、达那唑、促甲

状腺激素释放激素、丙戊酸钠◼可归纳为生理性、药理性、病理性和特发性四类◼生理性：前述◼药理性：任何影响DA代谢的药物等都可能通过拮抗PRL释放抑制因子(PIF)与增强PRL释放因子(PRF)而减弱DA类受体水平的作用，而促进PRL分泌，导致高催乳素血症，但一般都在4.55mmol/l

(100ng/ml)以下。常见包括：高催乳素血症的原因◼病理性：常见原因包括：◼下丘脑PIF不足或下达至垂体受阻，使垂体PRL细胞所受的正常性抑制性调节解除◼见于下丘脑或垂体柄病变（常伴有全垂体前叶功能减退）或垂

体柄由于外伤或手术而受损，如颅底脑膜炎、结核、梅毒、放线菌病、颅咽管瘤、类肉瘤样病、神经胶质细胞瘤、空泡蝶鞍综合症、损伤、手术、精神创伤等◼原发性和/或继发性甲状腺功能减退◼见于假性甲状旁腺功能减退、桥本甲状腺炎（TRH合成增多、敏感性增强？）◼获得自主性高功能的PRL分泌细胞单克隆株◼见于垂体

PRL瘤、GH腺瘤、ACTH腺瘤等以及癌肿之异源PRL分泌◼传入神经通过增强的刺激可加强PIF作用◼见于各类胸壁炎症性疾病，如乳头炎、皲裂、胸壁外伤、带状疱疹、结核、创伤性级肿瘤性疾病等◼PRL肾脏降解受损高催乳素血症的原因◼特发性：◼临床上除上

述生理性、药物、垂体肿瘤或其他器质性病变所导致的PRL升高，均考虑为特发性高催乳素血症◼但对部分伴月经紊乱而PRL高于100ng/ml者，需警惕潜隐性垂体微腺瘤的可能，这些患者随访可发现PRL渐升高，影像学复查出现阳性变化◼大多数表

现为PRL轻度升高，病程较长，但可恢复正常高催乳素血症的诊断◼首先确定诊断存在高催乳素血症◼催乳素水平显著高于正常者1次检查即可确定，当催乳素测定结果在正常上限3倍以下时至少检测2次，以确定有无HPR

L。◼综合分析临床表现和血PRL水平而确诊高催乳素血症◼女性：月经改变和不孕不育、溢乳、其他：HPRL时通常伴有体重增加、骨痛、骨密度减低、骨质疏松，少数出现多毛、脂溢及痤疮。◼男性：勃起功能障碍、性欲减退、生精减退、男性不育、第二性征减退-男性乳腺发育、骨质疏松。◼儿

童：青春期延后。女童：停经泌乳；男童：同成年男性。儿童垂体瘤多为大腺瘤，多伴神经系统症状体征。特殊情况◼患者血清催乳素水平升高，而没有相关临床症状或者其症状不能解释升高程度，需要考虑是否存在巨分子催乳素血症，这种巨分子催乳素有免疫活性而无生物活性。◼而

个别患者虽然有典型HPRL和巨大的垂体腺瘤，但实验室催乳素测定值却很低或正常，这可能是因为催乳素水平太高造成钩子(HOOK)现象。这种情况与前面一种情况正好相反，需要用倍比稀释的方法重复测病史采集◼需要针对性地从高催乳素血症地生理性、

病理性和药理性原因（具体见前）这三方面了解病人地有可能相关的病史，包括：◼月经史、分娩史、手术史和既往病史◼服用抗精神病药物、镇静药、止吐药、胃动力药吗丁啉、抗高血压药或避孕药史采血时有无应激状态（如运动、性交、精实验室检查◼根

据病史选择进行如下检查以明确是否存在相关的生理性或病理性原因：◼妊娠试验◼甲状腺功能◼肾功能◼治疗前评价：病史、查体、妊娠试验、肝肾功、全垂体激素及IGF-1◼淘汰的诊断试验：◼TRH试验(TRH)◼左旋多巴试验(L-

dopa)◼诺米芬试验(nomifensine)◼吗丁啉试验(domperidone)◼胰岛素诱导的低血糖试验(insulin-inducedhypoglycaemia)◼目前采取的诊断流程：◼泌乳素检测◼垂体影像排

除HPRL的干扰因素（美国）鞍区影像学检查流程高催乳素患者MRI平扫MRI表现正常可疑征象异常征象常规增强诊断明确随诊或动态增强检查除外微腺瘤怀疑微腺瘤做动态增强诊断明确了解钙化和骨质情况做鞍区CT诊断流程可疑患者是否确实存在提示高泌乳素血症的临床表现重新考

量临床表现，考虑其他诊断复查是否确实存在PRL升高病史是否找到生理性、药理性或病理性因素其他实验室检查以确定是否存在妊娠、甲减、肾功能低下等原因MRI/CT特发性高PRL血症，随访观察随访监控症状，定期复查PRL水平停药(不可轻易停用神经精神药)48～72小时后P

RL↓，生理因素不存在时PRL↓存在明确原因，进行相应处理PRL腺瘤其他鞍区病变是是否否或PRL>100ng/ml阴性不明确不明确是，反证确定是阳性治疗：概述◼治疗目标：抑制催乳素分泌、减少乳汁分泌、缩小肿瘤、改善压迫症状以及恢复正常月经、排卵和

生育能力。（美国：恢复性腺功能、性功能、大腺瘤缩减肿瘤体积）◼治疗选择◼是否需要治疗◼存在月经紊乱、不育、泌乳、骨质疏松、头痛、视交叉或其他颅神经压迫等表现的患者，不论是否存在垂体腺瘤均需治疗◼仅有血PRL水平增高而无上述临床表现可以随诊观察◼治疗方案：根据患者表现和需求，综合应

用药物、手术、放疗等◼多巴胺激动剂是首选的治疗选择◼对于药物治疗疗效欠佳、不耐受及拒绝服药◼美国版指南建议随访人群：◼绝经前妇女有正常月经周期且能耐受泌乳◼绝经后妇女能耐受泌乳◼特发性HPRL或垂体微腺

瘤◼小腺瘤且不要求妊娠的女性◼美国版指南建议治疗人群：◼所有的大腺瘤和多数的微腺瘤病人◼指证：不孕、神经系统体征◼不耐受泌乳、长期性腺功能低下、期待青春期发育、组织骨质疏松药物治疗◼多巴胺激动剂药物治疗指征：所有高PRL血症并且存在月经紊乱、不育、泌乳、骨质疏松、头痛、视交叉或其他颅神经压

迫等症状的患者(包括垂体PRL腺瘤)◼常用药物◼溴隐亭（Bromocriptine）药物治疗：溴隐亭◼第一个在临床应用于治疗高催乳素血症的多巴胺激动剂，也是国内应用最广泛的治疗药物◼用法用量：◼从小剂量开始渐次增加，即从睡前1.25mg开始，递增到需要的治疗剂量(如果反应不大，可在几天内增加到

治疗量)常用剂量为每天2.5mg～10mg，分2～3治疗药物：溴隐亭◼不良反应和处理◼常见不良反应：恶心、呕吐、便秘、头晕、头痛、口干◼多数病例短期内消失◼由小剂量开始逐渐加量的给药方法可减少副反应，如在增加剂量时出现明显不耐受现象时可减少递增剂量◼大剂量时可能发生雷诺现象

和心律失常◼少数患者治疗初始可能发生体位性低血压，个别患者甚至导致短暂性意识丧失◼开始服药时不要做那些可使血压下降的活动药物治疗：溴隐亭临床效果：◼在70％~90%病例效果满意◼表现为血PRL降至正常、泌乳消失或减少、垂体肿瘤缩小、恢复规则月经和生育，在男性

也可恢复性欲和生精、教正男性不育◼约10％的患者对溴隐亭不敏感(15mgqd疗效不满意)、或不能耐受治疗剂量的溴隐亭，可更换其他药物或手术治疗。◼Forpatientswithmedication-induce

dhyperprolactinaemia,theprimarytreatmentistostopthedrugortoswitchtoanalternativedrug,butestrogen/testosteronereplacementtherapycouldalsobeconsidere

d.Dopamineagonisttherapyisgenerallynotrecommendedinsuchsituations,andwhenhyperprolactinaemiaiscausedbypsychoactivedrugs,treatmentwith药物治疗：溴隐亭◼溴隐亭敏感

试验：◼对使用溴隐亭的疗效有预测价值，可作为是否采用多巴胺激动剂治疗的参考◼维持和停药：◼维持：溴隐亭治疗PRL腺瘤的使肿瘤可逆性的萎缩，并不能消除肿瘤细胞，停止治疗后重新出现血PRL水平升高和垂体腺瘤增大，因此需要长期维持治疗◼停药：小

剂量溴隐亭维持治疗PRL水平保药物治疗：其他药物◼卡麦角林和喹高利特◼特点：高度选择性的多巴胺D2受体激动剂，溴隐亭的换代药物，抑制PRL的作用更强大而副作用相对减少，作用时间更长◼疗效：溴隐亭抵抗(每天15mg溴隐亭效果仍不满意)或不耐受溴隐亭治疗的PRL腺瘤患者改

用新型多巴胺激动剂仍有50％以上有效◼用法用量◼卡麦角林：常用剂量0.5～2.0mg，每周1～2次患者顺应性较溴隐亭更好药物治疗长期随访所有经药物治疗达到治疗目的的患者均需要进行长期监测◼监测项目包括：临床情况、血

清PRL水平以及影像学检查◼临床情况：包括症状变化和药物不良反应◼出现症状复现、加重或新症状时，复查血清PRL◼血清催乳素水平◼监测以寻找控制PRL水平正常的最小有效剂量◼剂量稳定后每年监测1～2次◼MRI/CT◼血清催乳素水平维持正常的情况下，没有必要手术适应证◼(1)药物治疗无效

或效果欠佳者。◼(2)药物治疗反应较大不能耐受者。◼(3)巨大垂体腺瘤伴有明显视力视野障碍，药物治疗一段时间后无明显改善者。◼(4)侵袭性垂体腺瘤伴有脑脊液鼻漏者。◼(5)拒绝长期服用药物治疗者。手术也可以治疗复发的垂体腺瘤。在药物治疗之前或之后也可以采用手

术治疗。外科治疗后的随访和处理◼任何垂体手术后，均需要进行全面的垂体功能评估◼存在垂体功能低下的患者，需要给予相应的内分泌激素替代治疗◼手术后存在肿瘤残留的患者，仍需要采用药物或放射治疗放射治疗放射治疗的低位◼与其他类型的垂体腺瘤相比，催乳素腺瘤需要进行普通放射治疗的

病例愈来愈少◼随着立体定向放射外科(γ-刀、χ-刀、质子射线)的发展，文献中对部分选择性的催乳素腺瘤患者采用立体定向放射治疗的报告日渐增多◼放射治疗主要使用于：◼大的侵袭性肿瘤、术后残余或复发的肿瘤放射治疗放射治疗的方法◼分次

放射治疗(包括普通放疗、适形放疗、调强适形放疗IMRI)：因照射野相对较大，易出现迟发性垂体功能低下等并发症，目前仅用于有广泛侵袭的肿瘤术后的治疗◼立体定向放射外科：适用于边界清晰的中小型肿瘤。肿瘤与视交叉之间的距

离最好大于2～3mm，一次性治疗剂量可能需达到18～30Gy放射治疗◼疗效评价◼肿瘤局部控制率较高，而PRL恢复至正常水平则较为缓慢◼文献报告，即使采用立体定向放射外科治疗后，2年后也仅有25％～29%的患者PRL恢复正常，其余患者可能需要更长时间随风南个或需加用药物治疗◼并发症◼垂体功能低下：

分次放射治疗后2～10年，约有12％～100％的患者出现垂体功能低妊娠相关处理◼基本原则：将胎儿对药物的暴露限制在尽可能少的时间内◼PRL腺瘤患者多巴胺激动剂应采取口服避孕药意外的避孕措施◼由于溴隐亭的安全性已经确立，而卡麦角林的

资料比较少，对于有妊娠要求的女性基本上选用溴隐亭（卡麦角林致畸试验认为该药不致畸，故而在美国版指南中得到许可）。◼微腺瘤的患者◼应在明确妊娠后停用溴隐亭，因为肿瘤增大的风险较小（2-5%）（美国版指南中甚至不推荐监测PR

L）◼停药后应每2月测定血PRL水平和视野检妊娠相关处理大腺瘤妇女◼需在溴隐亭治疗PRL腺瘤缩小后方可允许怀孕◼目前没有明确的最好治疗方法，在清楚的讨论了多种治疗方案并记录之后，病人必须做出高度个体化的选择。◼可选择方案包括（一

）◼在整个孕期应持续给予溴隐亭◼只用溴隐亭时认识可以导致20％～25％的人出现临床上严重的肿瘤增大◼关于持续用溴隐亭治疗对发育中的胎儿影响的资料还很少，使用这种治疗不可能不妊娠相关处理大腺瘤妇女◼可选择的治疗方案（二）◼在妊娠前作经蝶鞍的手术缩小肿瘤的体积◼该方法能够极大的降

低严重肿瘤增大的风险◼但是存在导致垂体功能低下的风险，手术之后仍有妊娠过程中出现明显肿瘤增大的病例，在手术减小肿瘤体积之后，仍需要溴隐亭恢复正常的PRL水平和排卵◼妊娠前的放疗（随后用溴隐亭）◼尽管可将肿瘤增大的危险率降到只有4.5

％◼但放疗很少能够治愈，还可以导致长期的垂体功能低下，所以这种治疗方法的可接受性较小，不建议使用Tumourgrowth◼继续服用多巴胺受体激动剂◼停药（妊娠前3月往往为各种药物致畸的关键时期，而且也是大腺瘤停药后生长最缓慢的时期，故而建议在妊娠前3个月停药）◼出现视野缺损或头痛症状，复查MR

I平扫。如果肿瘤生长明显，可以继续服用多巴胺受体激动剂。◼卡麦角林有长期效应，停药后仍可抑制泌乳素分泌120天。◼不推荐妊娠前手术缩小肿瘤体积（alesspreferableoption）妊娠相关处理◼妊娠期监

测◼所有垂体催乳素腺瘤合并妊娠的患者，在妊娠期需每2个月评估一次血PRL水平和视野◼假如在妊娠期间，发生显著的PRL水平升高、视野改变时，再次用溴隐亭对母亲和胎儿的危害可能比手术小◼同时药物治疗需要严

密的监测，在对溴隐亭没有反应、视力进行性恶化时应该作经蝶手术和尽早分娩（妊娠接近足月）Hyperprolactinaemiaandfertility◼Whenstartingdopaminergictreatment,womenmustbewarnedt

hatrestorationofovulationandfertilitymaybeimmediate(evenbeforetheirfirstnormalmenstruation).Forthatreason,whenstartingdopamineagonisttreatment,me

chanicalcontraceptionshouldbeadvised,andmensesmayserveasaguide.◼Whenafemalepatientwithamacroprolactinomawishestobecomepregnant,itis

necessarytoplanconceptiontooccurafterserumPRLisnormalizedandLactation◼Womenwishingtobreast-feedtheirinfantsshouldnotbegivendopamine

agonistsbecausetheresultingdecreaseinserumPRLlevelswillimpairlactation.Therearenodatatosuggestthatbreast-feedingleadstoanincreaseintumoursize.Lo

ng-termfollow-up◼IfapatienthasnormalPRLlevelsaftertherapywithdopamineagonistsforatleast3yearsandthetumourvolumeismarkedlyreduced,atrial

oftaperinganddiscontinuationofthesedrugsmaybeinitiated.Suchpatientsneedtobecarefullyfollowedtodetectre

currenceofhyperprolactinaemiaandtumourenlargementsothattreatmentcanbepromptlyresumed.不孕相关治疗◼对于经治疗血PRL水平正常而卵巢功能仍未见恢复而要求生育者，则应积极选用促进卵巢功能恢复的治疗。包括：◼

克罗米芬(clomiphene,CC)促排卵治疗：◼适用于具有一定垂体功能的患者（如经药物治疗血PRL水平正常而卵巢功能仍未见恢复而要求生育者）◼对垂体大腺瘤或手术破坏垂体组织较严重者无效◼促性腺激素促排卵◼适用于

CC促排卵无效或垂体腺瘤术后腺垂体组织遭破坏、功能受损而导致低促性腺激素性闭经的