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癫痫诊断与治疗的进展1.1概念•癫痫是一种慢性综合病征•患病率5‰•国内患病人口约600万•世界患病人口约4000万1.2癫痫的发病率•1岁内：118/10万•1-10岁：46/10万•11-15岁：21/10万•青中：20-40/10万•老年：17-53/1

0万•据1982年流调平均35/10万•年新发病人口约43万1.3对癫痫病人诊断治疗三步曲•是否为癫痫,如为EPIL需正确分类(发作和综合征)•尽可能确定病因•合理的治疗•关于癫痫诊断-最基本的是观察到病人的发作过程(全身表现,意识,瞳孔,病理征)•但目前癫痫的诊断主要是依靠病史,

并作为初步评定和处理的基础(因为医生很少能亲自观察到发作)1.3.3病史了解有其难点•由于全身性发作的突然性•病人方面(意识,遗忘)•目睹者(仅注意全身性抽动,夸大了发作的时间)a病史了解要点（表1）•刚发作前的第一个征兆•发作的演变过程及伴随症状(咬舌,尿裤,

外伤等)•发作后的表现(局部或弥散)•有无多种类型发作?•发作样式有无改变?•首次发作时间和情况•以后发作的促发因素等b续前表•起病年龄,发作频率(及平均频率),最长间隔•对过去所用AED的效果(剂量,用法,血浓度)•家族史(祖辈,父母,子女,同胞)Epil其它精神,神经及全身性疾病•有无新生儿期

的发作和热性惊厥•既往脑外伤史,寄生虫病,脑部感染,CO中毒等病史1.4a体格和神经系统检查•(主要为对Epil的可能性和病因的寻查提供线索)1.4b临床体检的主要内容•神经系统:平时及发作后•皮肤:神经-皮肤疾病的提示•头颅与躯体外形•

眼和视觉:视盘,视野及眼疾•内脏(不能忽视):心血管(失律,杂音等)血压(儿童)•认知,行为及社交:简短交谈提问2.1a癫痫发作的国际分类(1981年)•全面性发作(GS)–失神,不典型失神(ABS,AABS)–全身强直性发作(GTS

)–全身阵挛性发作(GCS)–全身强直阵挛性发作(GTCS)–全身失张力性(GATS)2.1b•部分性发作(PS)–简单部分性(SPS)–复杂部分性(CPS)–部分性到全身性(PS-GS)•不能分类(资料不全)2.2a癫痫与癫痫综合征国际分类(1989年）•与部位有关的:–特

发性(儿童良性)–症状性–隐源性2.2b•全身性癫痫和癫痫综合征–特发性:按年龄,觉醒与特殊刺激(反射性)–隐源性和症状性:West’,Lennox-Gastaut’–症状性:非特异性,特异性(并发于多种病征)2.2c•不能确定为局限性或全身性:–兼有:新生儿,慢性睡

眠期电癫痫状态,Landan-Kleffner’–无明确特点:许多睡眠中GTCS等•特殊综合征:热性惊厥,孤立一次(发作或状态),急性代谢中毒所致的癫痫2.3a常见几种癫痫发作与癫痫综合征及简要临床说明•失神发作(ABS)•肌阵挛发作(MCS)•全身强直阵挛性发作(GTCS)•失张力发作(ATS)

•简单部分性发作(SPS)•复杂部分性发作(CPS)•部分性到GTCS(PS-GTCS或SGTCS)•儿童良性癫痫(中央区棘波)•症状性部分性癫痫•West综合征•lennox-Gastant综合征•儿童

型失神性癫痫•青年型失神性癫痫•青年型肌阵挛性癫痫•获得性失语综合征•NREM期电癫痫状态2.3b续前2.4辅助诊断试验•选择常规基础检查•针对病因的多种检查（神经生化、免疫学、遗传学、影像学等）•EEG/MEGCT,MRI•对癫痫

脑部器质性病灶的检出是一大重大的进步,一般讲MRI优于CT,但不能代替CT(钙化,脑内金属物,时间长等)SPECT（Singlephotonemissioncomputedtomography)•将核素如198Xe(氙),99Tc,15()等

用于CT一种新的技术,主要测rCBF,Epil发作时病灶局部rCBF增高非发作时病灶局部rCBF减低但在非发作期阳性率较低一般比CT，比REEG阳性率高与EEG异常范围基本一致(二者可互补)PET(positronemission

tomography)•利用发射期短的正电子的放射性核素的标记物,如15O,18F(2-10分)以及11CO2,18NH3,18FDG等,可观察rCBF和脑的代谢,系功能图像.•发作时病灶区的代谢增高,发作间减低(比SPECT敏

感)•是研究Epil较好的工具,但尚不能提供Epil特异性的特征,价格贵•上述各项辅助检查均不能做长时间的监测,不能在床旁检查•都不能代替EEG2.5脑电图在辅助癫痫诊断中的作用•癫痫症在发作间期EEG不一定能记录到“痫样放电”•有“痫样放电”的病人不一定就是癫痫•必须

以病史与EEG相结合来分析,可靠的病史是首位的•有可疑的癫痫病史者,EEG有协助确证的作用2.5.1脑电图描记的发展•常规EEG(基本要求)•诱发试验(常规应用主)癫痫病人发作间期记录阳性率在50%左右EEG(Telemetry

EEG,T-EEG)•无线T-EEG:无线发射与接受,现今干扰大•有线T-EEG:调频与解频,线繁忙,时间长,价格高,未能推广2.5.3a动态EEG(AEEG)•磁带4导(70年代)--“小硬盘”16导(80年代末-90年代)•记录时间长(2

4h),使癫痫病人痫性放电检出率明显提高(80%以上)•经典和近代AEDs治疗•经典和近代外科治疗•其它新技术(如迷走神经刺激术等）•辅助治疗(丙种球蛋白,生酮饮食等)•传统的中药治疗（尚待开发有效药物配方）(不包括“江湖医生”的“中药”或“秘

方”治疗）AED)发展大致可分为三个时代•第一时代：(元前--1857年)迷信、庸医时期(theeraofcharlatinism)•第二时代：(1857--1980)偶然发现时期(theeraofserendipity)•第三时代：(1980--至今)合理研制开发时期(theeraofratio

naldrugdesign)•1857--1912溴化钾•1912苯巴比妥(PB)•1937苯妥英钠(PHT)•19世纪60年代后乙琥胺(ESM)•扑痫酮(PM)•卡马西平(CBZ)•丙戊酸钠(VPA

)•苯二氮卓(BDZ)•(WHO推荐六种一线AEDs)•AED不断发展的新纪元•开始按抗癫痫作用机制设计新AED•按抗癫痫作用机制理解经典AED3.2癫痫的药物治疗取得良好效果的基本要点•诊断正确(临床为主)•病因尽可能尽早查明(疗法不同)•遵循用药的基本原则

（按发作与综合征类型用药，了解AEDs的作用机制）•掌握AEDs药代动力学的基本知识•了解各种AED毒副作用•改善病人(家属)服用AEDs的依从性(沟通，解释，信任，用药次数/日等)3.3.a按发作类型给药•失神发作ESM,VPA,CZP

LTG,TPM•肌阵挛性发作VPA,CZP,PMLTG,PGB•强直阵挛性PB,VPA,PHTLTG,GBPCBZ,PMPGB,ZNS3.3.b•简单部分性CBZ,PB,PHTLTG,TPM,GBP–FBM,OCBZ,ZNS•复

杂部分性CBZ,PHT,PMLTG,TPM,GBP–FBM,OCBZ,ZNS•部分性-全身性CBZ,PHT,PMLTG,TPM,GBP–OCBZ,VGB,ZNS3.4按癫痫和癫痫综合征选药•儿童良性癫痫VPA,CBZ,PBOCBZ•反射性癫痫VPA?,CBZ

?LTG,CLB•West’ACTH,VPALTG,TPM,VGBNZP,CZP•LennoxVPA?,CZP?,NZP?Gastaut’LTG,TPM,CLBFBM,VGB,ZNS•热性惊厥解热药,DZ灌肠,VPA,PB?3.5按发作类型给药•经典AED•全身性发作:主要用药为VPA•部分性发作

:主要用药为CBZaVPA•多种盐类,多种剂型,短链脂肪酸•吸收完全•作用机制:主要可能为脑内GABA增高,减低兴奋性递质传递作用,作用于钙,钾通道•半衰期:均12h•代谢产物:VPA-2-烯,半衰期长(活性)VPA

-4-烃,肝毒和致畸bVPA•毒副作用:体重增加,脱发,震颤一般无镇静作用•血小板减少,急性胰腺炎(2岁内)•致死性中毒性肝炎(1:10778)•致畸:神经管缺陷(1-2%),脊柱裂(6%)3.5.1cVPA改进型•德巴金糖浆•德巴金静脉注射液aCBZ•亚氨衍生物•吸收慢,不稳定(与

食物同用时吸收增加)•代谢产物:10,11-环氧化物(活性,毒性)•半衰期:单剂---24-36h,复用---12-15h(自身诱导),加用肝酶诱导剂---6h•交互作用b•妊娠-CBZ浓度降低,但10,11-环氧化物增高•毒副反应:见于1/3病人,5%

停药•主要副反应为皮疹,CNS(如复视)•肝,血液的副作用罕见•致畸作用比PB,PM,VPA均少cCBZ改进型•奥卡西平(OCBZ)AEDs的用途•PB:多种作用机制,服用方便,经济•PHT:对老年人可增加高密脂蛋白•PM:与蛋白结合

低,有两种活性产物•BDZ:多种作用机制,主要缺陷为耐药性有特殊用途4.1按作用机制设计和理解新旧AEDs•作用于离子通道（Na,K,Ca,Cl等）•抑制碳酸酐酶•增强GABA中介的抑制•减低兴奋性氨基酸的作用•作用于向

代谢性受体•作用于神经调质•依靠分子生物学和遗传学的新途径4.2几种经典AED作用/可能作用机制CBZ)•作用机制:阻断电压门控Na+通道增强K+电导增加游离5-HT--GABA↑减低NE•用途:较广谱AED(PS-CPS-sGTCS)镇痛,稳定情绪OXC)•作用

机制:大致同CBZ–不同点:无10,11-环氧化物(毒性)有中间活性产物MHD阻断Na+通道与K+、Ca2+通道有交互作用•用途：（亦属新AED）大致同上，耐药性较好a丙戊酸(VPA)•作用机制:可能与GABA有关(抗

Epil),•对Ca2+--T型通道阻断(抗ABS)•脑膜小A神经丛内GABA中介的抑制作用↑(抗偏头痛)•MRS示仅GABA转换率↑b丙戊酸(VPA)•阻断Na+通道(海马切片不显)•高浓度--K+电导↑,•NMDA-R的反应减低(矛盾),•减低蛋白激酶C和G蛋白活性-防止N

MDA-R磷酸化,减少递质(调质)释放•用途:(广谱,多用于原发性全面发作)抗偏头痛,治疗双向性疾病4.3几种新AED作用机制Vigabatrin,VGB)•作用机制:明确。即对GABA转氨酶呈不可逆的结合,增加脑内GABA浓度,服用不能按半衰期（T1/2）计算•用途：I.E.(PS)

。尤以结节性硬化所致Epil,可改善其预后Tiagabine,TGB)•作用机制:明确。抑制突触前神经元膜对GABA的重吸收,增加突触间GABA浓度•用途:添加治疗AE(PS-sGTCS)有效a妥吡脂(Topiramate,TPM)•作用机

制:–阻断电压门控Na+通道–抑制Glu的AMPT/KA-R活性–增强GABA作用(可能经调质)–对Ⅱ和Ⅳ型碳酸酰酶有抑制作用–近年发现尚可作用于Ca2+通道亚型b妥吡脂(Topiramate,TPM)•用途：–广谱，高治疗指数的AED，(IE/及各型Ep

il)–用于治疗发作性疼痛–对受损脑细胞有保护作用是否可用于缺血性CVD，尚有待研究和观察Lamotrigine,LTG)•作用机理:–阻断电压门控性Na+通道和Ca2+通道（N和P型）–减少突触前兴奋性氨基酸

（EAA），尤以Glu病理性释放–近年发现：抑制酪氨酸羟化酶，减低DA的结合•用途：广谱高效AED，镇痛；可能有一定的抗精神病作用a加巴喷丁(Gabapantin,GBP)•作用机制:–尚不完全明了(虽其设计和

结构似GABA)–虽增加脑GABA,但不像VGB那样持久–现仅知其作用于脑内以前未知的一种受体(R)–也可能减低Glu含量,减低Glu中介的神经毒性(机制不明)–减低L型Ca2+通道的Ca2+电流,减低神经元高频放电(与CBZ,P

H不同)–提高血浆中5-HT浓度b加巴喷丁(Gabapantin,GBP)•用途:–AED(PS-sGTCS)–改善NERM的ⅢⅣ期睡眠–可能对受损脑组织有保护作用?Felbamate,FBM)•作用机制:–尚未完全明了–可能为抑制EAA--Glu的NMDA受体(脑保护作用)–(

但因发生几例再障,而未能推广)•用途:Lennox-Gastaut综合征(其它新AED无效者,可选择地监护应用)Zonisamide,ZNM)•作用机制:阻断电压门控Na+通道和Ca2+通道•用途:–欧美临床试验,肾结石发病率较高而停用–日本临床试验则不高,且抗痫有

肯定效果,安全,而广泛应用•如:–Remacemide(RMM)其作用机理似PHT,主要作用于Na+通道,其中间产物可能有拮抗NMDA受体的作用(详细机制不明)–Nefiracemide(NFR):是对CVD和痴呆有效的新药,近来发现有AED作用,这些

都是很有意义的有待进一步观察研究的新AED.–Levetiracetam以及许多尚待观察和开发的新型AED5.AED的单一作用机制与多重作用机制5.1单一作用机制•据抗痫机制设计的新AED,多倾向于单一作用机制,成功的例子如VGB,TGB5.2多重作用机制•近年研究发作许多新AE

D有多重作用机制。一般讲这类药,或抗痫谱广，治疗指数高，耐药性少见；或兼有其它作用5.3a多重作用机制产生的途径•分子仅一种药效基团(phamarcophore),但可与两种分子受体起作用如:作用于不同的

Na+通道作用于Na+和Ca2+通道作用于促离子性和促代谢性受体等5.3b多重作用机制产生的途径•AED分子含有多个药效基团高科技合并化学(combanationchemistry)可用来探索这种可能性5.4a多重作用机制AED的其它作用•

EAA可使神经元去极化--Ca2+内流--Na+入K+出(正常生理作用之一)--细胞内Ca2+超载--细胞坏死(病理性)•病理情况:在癫痫发作,缺血性CVD等多种引起脑细胞组织损伤的发生,发展中,EAA起重要作用。所以开发AED，其中可能有些兼有抗惊厥和抗脑（缺血性）损伤

的脑保护作用（如前述TPM，LER等）5.4b多重作用机制AED的其它作用•有些AED尚可有其它用途:–用于镇痛(发作性疼痛--多与离子通道的功能障碍有关)–用于治疗偏头痛--VPA使脑膜小动脉的神经丛内GABA中介作用增强–用于稳定情绪,治疗双向性疾病,多与儿茶酚氨(CA)及五羟色胺(5-

HT)等神经递质/调质作用有关–某些AED对受损脑细胞有保护性作用有关(如前述)5.5•但具有多重作用机制的某一种AED,不一定对某一特定情况下的癫痫病人都有效果。有些尚可引起难以耐受的副反应(如某些NMDA受体拮抗剂)•因此,临床还

需结合具体AED的药代动力学,毒副作用和病人个体特性(剂量),考虑用药依从性等情况具体用药6.抗癫痫药物的负性抗癫痫作用•定义：•抗癫痫药物引起癫痫发作加剧原因•抗癫痫药物中毒及其中毒性脑•抗癫痫药物的矛盾反应•或非抗癫痫药物中毒性脑病•用药不当（2个含义）机理（尚不明确）•中毒-抑制性中间神经脱

抑制•特应性反应：与剂量无关，依赖宿主•与作用机制有关：离子通道(CBZ,PHT)全身性发作增加，GABA的不同效应