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第九章化学治疗药ChemotherapeuticAgents用化学物质来治疗微生物感染疾病，包括除了抗生素外的抗微生物感染药物化学治疗药分类喹诺酮类抗菌药抗结核病药磺胺类抗菌药抗真菌药物抗病毒药抗寄生虫

病药物第一节、喹诺酮类抗菌药QuinoloneAntimicrobialAgents★30-40年代磺胺药物的上市，开创了人工合成抗感染疾病化疗药物的新纪元.合成5500个化合物，20余种药物上市★40年代抗生素的发现，

成为一类治疗感染疾病的药物。形成生物发酵获得天然抗生素药物10余种一、发展★在抗虐药氯喹的结构改造中，于1962年找到新型结构的萘啶酸具有抗菌活性，开创了化疗药物的新领域。至78年合成十几万化合物，上市10余种药物★70年代吡哌酸临床用于治

疗由G-引起的泌尿系、肠道、耳道的感染。★1978年诺氟沙星（氟哌酸）的上市加速了含氟喹诺酮的发展，使一大类如环丙、氧氟、左氧、美洛等出现，成为近年来治疗感染疾病的新型结构药物——喹诺酮类药物，含氟喹诺酮药物上市10余种。NNCOOHHNFO

H3COCH3NNCOOHHNFOCH3GatifloxacinPefloxacinNNCOOHNFOH3CONNCOOHHNFOFNH2H3CCH3ofloxacinSparfloxacin加替沙星诺氟沙星司帕沙星氧氟沙星CH3目前临床使用的

药物1.抗菌谱广：G+,G-,肺炎支原体,肺炎衣原体,厌氧菌,分支杆菌（抗结核）,军团菌等2.作用机制：抑制细菌DNA的合成,和DNA的螺旋酶结合3.口服生物利用度高：药动学特性,体内代谢稳定,t1/2长,方便3.对组织和吞噬细胞渗透强

,体内分布广,适应症广。由一代作用于泌尿系,肠道到三代的全身各系统疾病的治疗,对脑膜炎,骨髓炎疾病有作用抗菌谱是由G-到G+二、喹诺酮类药的用途1.抗菌作用:和β-内酰胺类比,对G+弱（尤其肠球菌,链球菌等;耐药菌出

现,缩短药物生命周期2.胃肠道副作用:恶心,呕吐等,加替沙星副作用小3.中枢神经系统副作用:头痛,眩晕等（发生率＜0.5%）4.皮肤及光敏毒性:引起红斑,瘙痒皮肤病,发生率＜1%,暴露在阳光下的皮肤可能出现红斑、疱疹软骨毒性:对未成熟关节软骨抑制作用,16岁以下

禁用因与Mg发生螯合，儿童缺Mg，关节软骨生长受阻缺点：三、喹诺酮类分类A、B环稠合而成A环：芳香杂环，4-酮-3-羧酸吡啶衍生物X：C原子或杂原子N1：有取代基B环：芳环、杂环（含取代基）NXOCOOHBA1、结构通式1）作用G-：吡咯酸为代表作用时间短、中

枢作用大、耐药、临床意义小为吡啶并嘧啶酸结构，属第一代，用于肠道、泌尿系统2、按抗菌谱分类2）作用G+：吡哌酸NNNOCOOHC2H5NNH泌尿系、肠道感染，对绿脓杆菌有作用属二代类代表，为吡啶并嘧啶酸结构1974年上市3）作用G+、G-、支原

、衣原等病菌氟哌酸、环丙沙星为代表，对G-作用强用于G-引起的全身系统感染属三代类代表，为喹啉羧酸类结构80年代上市左氧氟沙星对G+,G-,支原,衣原等病菌全身各系统感染有效NNCOOHNFOH3CO

CH3NNCOOHHNFOH3COCH3加替沙星抗菌谱同三代但光敏毒性小,称四代①萘啶酸类(Naphthyridinicacids)②噌啉羧酸类(Cinnolinicacids)③吡啶并嘧啶羧酸(Pyridopyrimidinicacid)④喹啉羧

酸类(Quinolinicacids)喹诺酮类药物按化学结构分类吡啶并嘧啶羧酸:吡哌酸喹啉羧酸类:诺氟沙星NNNCH3COOHONNNHNOFCOOHCH3结构分类NNH3CCOOHOCH3萘啶酸类:依诺沙星NNOOOCOOHCH3噌啉羧酸类

:西诺沙星四、典型药物：吡哌酸性质：酸碱两性作用：泌尿、肠道、耳道感染结构改造：氯喹（结构P299）→7-氯-1-乙基-4-氧代-喹啉-3-羧酸（有抗菌作用）→萘啶酸（结构P299）→结构修饰找到吡哌酸，哌嗪的引入，碱性及极性增加，抗菌作用也增加NNNNCOO

HCH3HNO结构及名称用2，4-二氟苯基替代环丙基，活性增强2位引入取代基活性消失或减弱被其它集团取代时活性消失，易与金属离子络合产生副作用化学名：1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸（1-cyc

lopropyl-6-fluoro-1，4-dihydro-4-oxo-7-(piperazin-1-yl)-3-quinolinecarboxylicacid）环丙沙星环丙沙星的合成环丙沙星合成付克反应（亲核加成）、氧化、酰氯化缩合反应（OH-）酯水解、脱羧

（为脱水剂）SO3H与原甲酸三乙酯缩合醚与胺基物作用成胺类成环（OH-下脱HCl）卤代烃成胺反应NNNCOOHFOH2NNH3COGemifloxacinNNCOOHFOOCH3NHHHNCOOHFONHNH3CCH3Moxifloxa

cinGrepafloxacin格帕沙星吉米沙星莫西沙星C2H5BANOCOOH12356874FNNH△环丙沙星结构改造得到的药物第二节、抗结核药物(Tuberculostatics)一、抗结核药分类抗生素类合成类异烟肼、乙胺丁醇、对氨基水杨酸链霉素、利福平、利福喷丁代表药1.结构及名称：N

CONHNH2二、异烟肼4-吡啶甲酰肼(4-Pyridinecarboxylicacidhydrazide)NCNHNH2ONCNH2ONHNCNH2ONH2+CuCu+2.性质NCONHNH21)-NH-NH2→还原性在AgNO3；Br2的条

件下成COOH2)+醛酮→腙3)与Mn+络合对氨基水杨酸、5-氨基水杨酸、水杨酰胺COOHOCOCH3COOHOHNH2COOHOHH2N抗结核结构的专属性强三、对氨基水杨酸四、帕司烟肼(Pasiniazid)★对氨基水杨酸与异烟肼共服,可减少异烟肼乙酰化,增加异烟肼在血浆中水平

,对于乙酰化速度快的病人,具有实用价值★将两者制成复合物用于临床★C-1位环丙基取代,再增加亲脂性活性降低★C-6、C-8位-F取代,C-8位也可为-OCH3取代★C-7位杂环取代,多为哌嗪或吡咯衍生物★代表药:莫西沙星、司氟沙星、环丙、氧氟抗结核活性喹诺酮药有以下结

构特征五、喹诺酮抗结核药物氨基糖苷类:链霉素(Streptomycin)卡那霉素(Kanamycin)大环内酰胺类:利福平(Rifamycin)利福喷丁(Rifapentine)其他类抗生素:环丝氨酸(C

ycloserin)紫霉素(Viomycin)卷曲(卷须)霉(Capreomycin)抗结核抗生素六、大环内酰胺类抗生素★由链丝菌发酵产生,有RifamycinB、O、S、SV和X★结构为27个原子的大环

内酰胺环,环含一个萘核构成平面芳香核部分与立体脂肪链相连形成桥环(P312)★呈碱性、性质不稳定★天然物抗菌作用弱★结构改造进行半合成得到利福平利福平（甲哌利福霉素）含27个原子内酰胺环结构的半合成抗生素★红色结晶粉末,遇光易变质,水溶液易氧化,活性降低★

不同溶剂重结晶得两种晶型,1-型结晶稳定,活性高★含1，4-萘二酚结构，显酸性，遇OH-易氧化成对醌物★含哌嗪显碱性★故本品酸度应在pH4~6.5范围内★对其结构改造——合成利福喷丁利福平（Rifampin甲哌

利福霉素）结构第三节磺胺类药物及抗菌增效剂（SulfonamidesandAntibacterialSynergists）★磺胺药母核为对氨基苯磺酰胺(磺胺,Sulfanilamide)★早为合成偶氮染料中间体,1908年合成,无人注

意它的医疗价值★1932年,Domagk发现含有磺胺结构片段的磺胺米柯定Sulfamidochrysoidine(盐酸盐为百浪多息,Prontosil),可以使鼠、兔免受链球菌和葡萄球菌的感染,并次年报告了第一例用Prontosil治疗葡萄球菌引起的败血症，引起了世界范围的极大兴趣★为克服其水溶性

小,毒性大缺点，又合成了可溶性百浪多息(ProntosilSoluble)，取得较好治疗效果。一、发展磺胺百浪多息治疗败血症克服水溶性小，毒性大的缺点，合成了可溶性百浪多息二、典型药物：磺胺嘧啶第四节抗真菌药物(AntifugalDrugs)抗真菌药真菌感染多见皮肤、指

甲等浅表部成癣免役功能低下、重感染、重创等大量用抗生素，易产生二重感染，多见真菌感染，是深部感染。抗真菌抗生素唑类抗真菌药分类咪唑类三氮唑类其它抗真菌药一、抗真菌抗生素：两性霉素B为多烯结构的抗生素含-NH2和-COOH，有酸碱两性用于深部感染肾毒性大羧基结构特点

：含1或2个咪唑或三氮唑结构唑环结构中的N与芳烃相连芳烃上多连有1个或2个X原子二、氮唑类抗真菌药益康唑econazole酮康唑ketoconazole咪唑类药物咪康唑miconazole伊曲康唑itraconazole氟康唑fluconazole三氮唑类药物硝酸

益康唑益康唑合成第五节抗病毒药物AntiviralAgents三环胺类：金刚烷胺感冒药核苷类：病毒唑、阿昔洛韦拉米夫定（贺普丁）其他类（膦甲酸钠）分类金刚烷胺类金刚烷胺为对称的三环状胺，可抑制病毒颗粒穿入宿主细胞，也可以抑制病毒早期复制和阻断病毒的脱壳及核酸宿主细胞的侵入.感冒药

NH2NH2H金刚烷胺Amantadine金刚烷乙胺Rimantadine利巴韦林Ribavirin化学名：★1-β-D-呋喃核糖基-1H-1,2,4-三氮唑-3-羧酰胺★1-β-D-ribofuranosyl-1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide★又称为三氮唑核苷★

病毒唑（Virazole）1、1972年发现其有抗菌活性外，在体外有一定抗病毒活性，但抗病毒活性小，抗病毒谱很窄结构改造合成一系列β-D-呋喃核糖的咪唑和1,2,4-三氮唑核苷的衍生物。2、体外动物实验表明：利巴韦林对呼吸道合疱病毒、流感病毒、甲肝病毒、腺病毒

等多种RNA和DNA病毒均有明显抑制作用，是一种效果良好的广谱抗病毒药物。齐多夫定Zidovudine1964年合成,曾做抗癌剂1972年进行抑制单纯疱疹病毒复制研究1984年发现对人免疫缺陷病毒（HIV）有抑制作用1987年被批准作为第一抗艾滋病毒药物上市苷类逆转录酶抑制剂名称：9

-（2-羟乙氧甲基）鸟嘌呤（2-Amino-1,9-dihydro-9-[(2-hydroxyethoxy)methyl]-6H-purin-6-one）结构改造(因生物利用度低):C-9位侧链,P334；更昔洛韦、喷昔洛韦、法昔洛韦、西多福韦和万乃洛韦衍生物伐昔洛韦和万乃洛

韦为前药结构：为开环的核苷类NNNNHOOHH2NO123456789阿昔洛韦第六节抗寄生虫药AntiparasiticDrugs概述★寄生虫病是动物性寄生物侵入宿主体内引起的常见病★抗寄生虫药可杀灭或驱除寄生虫,在防治疾病的综合治理措置中必不可少★常见寄生虫:肠虫、血吸虫

、疟原虫、阿米巴、滴虫等,其中血吸虫病、疟疾、钩虫病最常见★理想的药物是既能选择性地抑制或杀灭病原体或寄生虫,又对宿主体作用小,安全抗血吸虫病药驱肠虫药抗疟原虫药分类★常见肠道寄生虫：蛔虫、钩虫、涤虫及鞭虫★作用机理：麻痹肠道寄生虫的神经肌肉,使虫体失去附着于宿主肠

壁的能力而排出体外★理想的驱肠虫药：选择性作用于肠壁、人体吸收少、毒性小、对肠道黏膜刺激小一、驱肠虫药咪唑类——阿苯达唑哌嗪类——枸橼酸哌嗪萜类——川柬素嘧啶类——噻嘧啶按结构分类阿苯达唑名称［5-（丙硫基）-1H-苯并咪唑-2-基］氨基甲酸甲酯[5-(Propy

lthio)-1H-benzimidazol-2-yl]carbamicacidmethylester二、抗血吸虫病药物(一)概述其在世界流行，影响人类健康的重要疾病血吸虫分为曼氏、埃及、日本血吸虫，中国多见后者。锑剂：酒石酸锑钾，1918年发现，疗效确切；后开发三价葡萄糖酸锑钾、没

石子酸锑钾等均因毒性大，被淘汰非锑剂：1962年我国合成的呋喃丙胺用于治疗日本血吸虫病德国研发的吡喹酮为广谱的驱虫药，对日本血吸虫作用最强（二）分类：OCH=CHCONHCH(CH3)2O2N呋喃丙胺吡喹酮吡喹酮三、抗疟药疟疾的传播是由蚊子带着疟原虫传播开的最早的抗疟药是从植

物金鸡纳树皮中提取的奎宁,其产于美洲,它的发现开辟了抗疟药的化学研究.1、结构NNHCHC3H6N((C2H5)2ClCH3cba三个碱性中心，a、b、c。碱性：a＞c＞b临床用H3PO4对三日疟原虫效果好2、磷酸氯喹开发：青蒿素(Artemisinin)是我国科学家1971年发现来源

：从菊科植物黄花蒿中分离提取得到结构：具有过氧键的倍半萜内酯新型结构的抗疟药作用：对疟原虫有高度的杀灭作用对抗氯喹株恶性疟原虫引起的感染同具高效是目前治疗各种抗疟药中起效最快的一种缺点：口服活性低、溶解度小、复发率高、半衰期短3、青蒿素青蒿素结构改造Artemi

sininDihydroartemisininArtemetherC10=O还原成-OH:二氢青蒿素，活性增加C10-OH成醚:-OCH3,蒿甲醚-OC2H5,蒿乙醚.活性增加C10-OH成酯:和丁二酸成青蒿琥珀酯,钠盐粉针,为前药