【文档说明】地西他滨治疗难治复发AML的研究进展培训课件.ppt，共(22)页，2.478 MB，由小橙橙上传

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地西他滨治疗难治复发AML的研究进展复发难治性AML治疗现状➢成人AML治疗水平：•CR率，低危80-90%，高危40-60%•5年PFS,低危50-70%，高危10-20%•诱导期死亡率10-20%，随年龄增长•CR患者复发率50-80%•初治难治率1

0-20%•难治复发者OS率<10%➢难治复发AML挽救治疗：•目前无统一治疗方案，疗效不理想。•常用SD或HDAra-C联合蒽环类，或加入VP-16,Fludarabine,2-CDA,L-asp等•CR率25-70%•PFS一般<=6个月2地西他滨

治疗难治复发AML的研究进展体外研究：地西他滨联合阿糖胞苷对白血病细胞系的协和效应设计：体外研究地西他滨联合或序贯阿糖胞苷对白血病细胞系HL60、ML-1、Raji、Jurkat的叠加作用。检测药物联合或序贯后IC50，评价CI(联合指数）（CI<0.8协同;CI=

0.8-1.2叠加，CI>1.2拮抗）,检测凋亡率、甲基化水平。•地西他滨与阿糖胞苷联合对ML-1产生叠加效应，对其他细胞系均产生协同效应；阿糖胞苷序贯地西他滨均产生协同效应（左图），且协同效应导致随后的细胞凋亡（

右图）。•随后甲基化研究证实低剂量达珂可诱导更大程度去甲基化，提示低剂量地西他滨联合阿糖胞苷治疗AML有潜在临床价值。DAC0.02,0.2,1,2,5,20,and50umol/LqdX4dEffectofCytarabineandDecitabineinCombinati

oninHumanLeukemicCellLinesClinCancerRes2007;13:4224232.PublishedonlineJuly18,2007.3地西他滨治疗难治复发AML的研究进展体外研究：地西他滨和亚砷酸的协同抗白血病效应•该研究

证实亚砷酸（ATO)可轻微下调HL-6白血病细胞系甲基化水平；•ATO联合地西他滨可产生协同抗白血病效应（上图：联合指数CI0.5协同），•该研究证实达珂联合ATO可扩大ATO的治疗谱（除了含PML-RARa基因的APL）。Growth-inhibitingeffects

ofarsenictrioxideplusepigenetictherapeuticagentsonleukemiacelllinesLeukemia&Lymphoma,February2010;51(2):297–3034地西他滨治疗难治复发AML的研

究进展地西他滨单药治疗复发难治/高危AML地西他滨单药治疗复发难治/高危AML临床试验EllenKRitchie，ASH2009，以地西他滨为基础的挽救治疗方案治疗成人复发难治AMLChristineLPhillips,ASH2010地西他滨单药治疗复

发难治、年轻AML患者疗效A.Ganetsky,N.G,ASCO2011，地西他滨治疗AML的回顾性分析病例数,例79例(中位年龄65.5岁);29例DAC20mg/m2/dx10d;51例予DAC20mg/m2/dx5d+GO单抗3mg/m2d58（中位年龄4岁,DAC10天方案）60例

（中位61.9岁)；DAC20mg/m2持续5天；47例DAC作为挽救治疗，其中14例行过SCT；13例DAC作为首次诱导治疗缓解率,%ORR34%CR16%CRp5%ORR75%CR/CRp/CRi38%CR

:7例(12％)（3例DAC作为首次诱导，4例作为挽救）;PR:1例,DAC治疗后3例成功SCT；达最佳缓解平均3.25程;生存及死亡率中位OS205d(7-732d)DAC单药中位OS209d----5地西他滨治疗难治复发AML的研究进展（1）以地西他滨为基础的挽救治疗方案治疗

成人复发难治AML•患者：79例,接受以地西他滨为基础的挽救治疗（2006.9—2009.7WeillCornell医学院),中位年龄65.5岁(24-89岁)•治疗：29例予地西他滨20mg/m2/dx10d;51例予地西他滨20mg/m2/

dx5d+吉姆单抗奥佐美辛(GO)3mg/m2d5（25例作为第一挽救方案，32例作为第二方案，22例作为第三或更靠后的方案）ASH2009abs.2063EllenKRitchie,MD1,JonArnason,MD2*,etc6

地西他滨治疗难治复发AML的研究进展以地西他滨为基础的挽救治疗方案治疗成人复发难治AML—疗效缓解率百分比中位生存期ORR34%205d(7-732d)CR16%NACRp5%223dPR13%118dCRCRpPR中位OS第一挽救

治疗13%6%17%181d第二挽救治疗9%4%9%207d第三或以后治疗23%014%209d地西他滨209d地西他滨/GO177d结论:以地西他滨为基础的挽救方案治疗复发难治AML是一种低剂量强度选择，与其它高强度治疗相比具有一定优势,值得进一步探索。ASH2009abs.2063El

lenKRitchie,MD1,JonArnason,MD2*,etc7地西他滨治疗难治复发AML的研究进展地西他滨联合/序贯治疗复发难治/高危AML地西他滨联合/序贯治疗复发难治/高危AML临床试验WilliamBlum,etal.ASH2010DAC联合VEL治疗复发难治

、老年初治AMLI期GuillermoGarcia-Manero,etal.ASH2010DAC联合AS2O3、VitC治疗MDS/AMLI期GuillermoGarcia-Manero,etal.ASH2010DAC单药或联合hyperCVAD治疗复发难治性ALLI期病例数,例

19例（中位69岁,MTD:DAC20mg/m2IVD1-10,Vel1.3mg/m2D5,8,12,15,4周/程)13例(5MDS,7AML,8例接受既往治疗,中位67岁，DAC20mg/m2D1-5,4周/程，(MTD)As2O30.2mg/kgIVD1-5,VitC

1000mgIV➢39例(中位33岁，14例DAC单药，16例DAC序贯hyperCVAD，9例DAC联合hyperCVADDAC40mg/m2IVx54周/程缓解率,%3CR,1CRi（老年初治患者）SD:2/5MDS3/7AMLORR:13/25（52%），CR:4(16%),CRp:2(8%

),mCR:7(28%)（DAC联合或序贯hyperCVAD）生存及死亡率8-周死亡率：4（21%）中位OS:207天中位缓解持续时间：4+月（2--8）9地西他滨治疗难治复发AML的研究进展2010ASHub

licationNumber:867,GuillermoGarcia-Manero,etal.➢患者：13例(5MDS,7AML,8例接受既往治疗）➢年龄：中位67岁（24---77）➢给药：DAC20mg/m2IVx5d

s，Q4WAs2O30.1mg/kg,0.2mg/kg,0.3mg/kgIVD1-5，qwx15ws（3+3)同时给予VitC1000mgIV➢结果：MTD:As2O30.2mg/kgIVD1-5DLT:肺炎，感染MDS:2/5SD,A

ML,3/7SD中位OS:207天检测提示增加MVD(骨髓微血管密度）独立于缓解水平。➢结论：地西他滨联合As2O3、VitC治疗复发MDS/AML可行。（1）地西他滨联合亚砷酸、VitC治疗MDS/AMLI期研究10地

西他滨治疗难治复发AML的研究进展2010ASHublicationNumber:867),GuillermoGarcia-Manero,etal.➢患者:39例，复发难治性ALL患者,➢年龄：中位33岁（4-

67）➢给药：14例DAC单药，16例DAC序贯hyperCVAD，9例DAC联合hyperCVADDAC40mg/m2IVx5dQ4W（联合最佳剂量）➢结果：ORR:13/25（52%），CR:4(16%),CR

p:2(8%),mCR:7(28%)中位缓解持续时间：4+月（2--8）全甲基化分析提示在所有剂量组均出现DNA去甲基化。➢结论：地西他滨单药或联合hyperCVAD治疗复发难治性ALL均有效且可耐受。联合治疗相对DAC单药有更优越的临床活性。（2）地西他滨单药或联合hy

perCVAD治疗复发难治性ALLI期研究11地西他滨治疗难治复发AML的研究进展去甲基化药物联合组蛋白去乙酰化酶抑制剂的协同研究•DAC与VPA联合体外协同作用5-AZA,VPA与ATRA联合用于AML/MDS的疗效•左图：体外研究提示达珂联合丙戊酸VPP有

协同抗白血病效应。（HL-60、MOLT4）•右图：5-AZA,VPA,ATRA联合治疗AML、高危MDS患者是安全有效的，尤其对老年初治患者，伴全基因组甲基化减低和组蛋白乙酰化诱导。Antileukemiaa

ctivityofthecombinationof5-aza-2-deoxycytidinewithvalproicacidLeukemiaResearch29(2005)739–748Safetyandclinicalactivityofthec

ombinationof5-azacytidine,valproicacid,andall-transretinoicacidinacutemyeloidleukemiaandmyelodysplasticsyndromeBlood.2007;110:2302-

230812地西他滨治疗难治复发AML的研究进展体外研究：地西他滨联合ATRA、VD3对MLL异常白血病细胞的增敏效应•ATRA单独不能诱导SN-1(MLL基因异常的白血病细胞系)分化，该研究证实达珂单独可轻微诱导

SN-1分化，达珂联合ATRA可协同诱导SN-1分化；•VD3单独不能诱导SN-1、KOCL33、KOCL51细胞系分化，达珂联合VD3可协同诱导该细胞系分化。•提示达珂联合ATRA、VD3可增加ATRA、VD3对含MLL基因异常的

白血病细胞分化诱导活性及敏感性，可尝试临床治疗MLL异常白血病患者。•达珂联合不同剂量ATRA对SN-1细胞株的协同增敏作用：Sensitizationby5-aza-20-deoxycytidineofleukaemiacellswithMLLa

bnormalitiestoinductionofdifferentiationbyall-transretinoicacidand1a,25-dihydroxyvitaminD3BritishJournalofHaematology,2001,112,315±32613地西他滨治疗难治复发A

ML的研究进展标准诱导化疗前使用地西他滨预激治疗中高危AML•背景：抑癌基因(TSGs)的表观遗传沉默是AML中最普遍的异常现象，与DNA甲基化密切相关。体外试验证实，DNA去甲基化药物能够增加耐药癌细胞对细胞毒药物的敏感性，该实验旨在探讨诱导治疗前给予

达珂预激会增高AML缓解率。•患者特征：30例新诊断的AMLPhaseIstudyofepigeneticprimingwithdecitabinepriortostandardinductionchemotherapyforpatientswithAMLMay25,2

011;doi:10.1182/blood-2010-11-32009314地西他滨治疗难治复发AML的研究进展标准诱导化疗前使用地西他滨预激治疗中高危AML预激治疗*标准诱导化疗(7+3)I期剂量递

增研究：#为检测达珂治疗间隔对疗效及甲基化影响，分为AB组*诱导化疗在预激治疗结束后24小时启动。PhaseIstudyofepigeneticprimingwithdecitabinepriortostandar

dinductionchemotherapyforpatientswithAMLMay25,2011;doi:10.1182/blood-2010-11-32009315地西他滨治疗难治复发AML的研

究进展标准诱导化疗前使用地西他滨预激治疗中高危AML#2次诱导化疗方案包括5+2，MEC(米托蒽醌、VP-16、阿糖胞苷），HiDAC(大剂量阿糖胞苷），口服multikinaseinhibitor对首次诱导

无缓解再接受2次诱导仍无缓解；由于该试验例数较少，各组无显著差异。缓解及生存N，例(%)第1次诱导后缓解ORRCR1PR27(90%)17(57%)10(33%)#第2次诱导后由PR转为CR28总CR(CR1+CR2)

25(83%)随访32月以CR存活患者16(53%)死亡14（3例HSCT并发症，11例死于复发难治）缓解率A组（1h输注）N，例(%)B组（持续输注）CR15(87%)12(80%)CR18(53%)9(60%)PhaseIstudyo

fepigeneticprimingwithdecitabinepriortostandardinductionchemotherapyforpatientswithAMLMay25,2011;doi:10.1182/blood-2010-

11-320093•疗效16地西他滨治疗难治复发AML的研究进展标准诱导化疗前使用地西他滨预激治疗中高危AML不良反应：地西他滨预激后诱导治疗的AE与单独诱导治疗AE相似，毒性无显著增加，无4级AE发生

。最常见GI发生是剂量-毒性相关性，建议II试验采取达珂5天剂量组。中性粒细胞恢复时间与单独诱导化疗相似（中位24天）；PLT恢复时间比单独含阿糖胞苷诱导化疗短（中位22天）。PhaseIstudyofepigeneticprimingwithdecitabinepriortos

tandardinductionchemotherapyforpatientswithAMLMay25,2011;doi:10.1182/blood-2010-11-320093•不良反应AE:17地

西他滨治疗难治复发AML的研究进展标准诱导化疗前使用地西他滨预激治疗中高危AML•结论：该I期研究证实，针对有预后不良因素的中高危AML患者在诱导化疗前采取地西他滨预激治疗可有效改进缓解率，且毒性可耐受。考虑到不良反应，后续II期研究可采取地西他滨5天方案。•在各个剂量组均出现甲基化程度

减低：PhaseIstudyofepigeneticprimingwithdecitabinepriortostandardinductionchemotherapyforpatientswithAMLMay25

,2011;doi:10.1182/blood-2010-11-32009318地西他滨治疗难治复发AML的研究进展CALGB10503II期：地西他滨单药维持治疗用于初治、年龄<60岁AML患者研究（进行中）•

设计：诱导化疗：柔红霉素90mg/m2x3天，依托泊苷100mg/m2x3天，阿糖胞苷100mg/m2x7天（3+3+7天），D14，有残存疾病再次诱导（2+2+5天）。CR的CBF患者接受3程HiDAC治疗；其他患

者接受auto-HCT或HiDAC治疗。在第一阶段达CR的低风险患者接受allo-HCT。巩固治疗结束后对ANC≥1000/uL和PLT≥75,000/uL的患者，60-90天内开始地西他滨维持治疗（20mg/m2x4-5天，

1程/6x8）。•进展：CALGB10503的相关研究仍在继续，包括新的预后标记物、治疗靶点和微小残余疾病标志物的鉴定。ASH2010，PublicationNumber:2176(PosterBoardII

-56)WilliamBlum,MD19地西他滨治疗难治复发AML的研究进展CAG(低剂量高三尖杉酯碱,阿糖胞苷，G-CSF)治疗进展性MDS/t-AML(MDS转化)的临床研究（DAC部分用于维持）•患者：50例（31例进展性MDS,19例t-AML）•方案：CHG方案（阿糖胞苷

25mg/d,IV,days1-C14；高三尖杉酯碱1mg/d,IV,days1-C14；G-CSF300µg/d,SC,days0-C14,外周WBC>20X109/L暂停),CR后维持治疗方案：HA(高三尖杉酯碱

,阿糖胞苷)，DA(柔红霉素,阿糖胞苷)；交替化疗（联合米托蒽醌，伊达比星，吡柔比星或阿柔比星与阿糖胞苷或地西他滨）•疗效：ORR:68%(1疗程CHG后），CR:24(48.0%),PR:9(18.0%)8/24例CR接受HA/DA维持复发快，CR维持中位4.3月14/

24例CR接受交替化疗，CR维持中位15.5月中位OS:14.1月AE:骨髓抑制中度•结论：CHG诱导用于进展性MDS/t-AML有效且可耐受。（后续可给予含地西他滨维持治疗）2010ASHPublic

ationNumber:4004(PosterBoardIII-783),LingyunWu,theSixthHospitalaffiliatedtoShanghaiJiaotong,XiaoLi,20地西他滨治疗难治复发AML的研究进展地西他滨治疗sAML*(继发于MDS)的疗效——既往MD

S持续时间的影响？•*P值：testforheterogeneityp=0.29,testfortrendp=0.06•#P值：testforheterogeneityp=0.17,testfortrendp=0.

16.2010ASH,PublicationNumber:2185(PosterBoardII-65),MichaelLubbert,UniversityHospitalFreiburg,ORR*P值1年OS#P值总数26

/109例(24%)31%(94例死亡)既往MDS持续时间，月<33-88-25>=254/25(16%)5/29(17%)7/27(26%)10/28(36%)0.0623%28%26%46%0.16➢患者：00331多中心II期临床试验中109例初治、继发于MDS

的sAML；➢方案：诱导DAC，超过72hours,1程/6周,超过4程维持DAC20mg/m2*3日，1小时输注，1程/4-6周➢既往MDS持续时间较长的sAML患者接受地西他滨治疗提示更好的预后和生存！可作为治疗的预后影响因子！

21地西他滨治疗难治复发AML的研究进展THANKS!22地西他滨治疗难治复发AML的研究进展