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低级别胶质瘤治疗进展低级别胶质瘤的病理学亚型•毛细胞星型细胞瘤•弥漫星型细胞瘤•少突胶质细胞瘤•混合型少突星型细胞瘤•占原发颅内肿瘤10%-15%2低级别胶质瘤分子诊断进展3•基因测序就相当于科学算命•DNA先天因素是否健康•婚姻会否受DNA的影响•隐性遗传性疾

病，孩子可能就会有问题4精准医学（precisionmedicine）时代根据患者的个人特征，制定个体化治疗方案5精准医疗是大势所趋•传统治疗模式：One-size-fits-all•精准医疗：Deliverth

erighttreatmenttotherightpatientattherighttime•强调治疗个体化，如何做到精准医疗？•Individualcharacteristics•临床特征和分子特征6•肿瘤细胞中存在着大量的基因突变，仅少数突变赋予了肿瘤细胞过度增殖和侵袭转移的

能力，决定了肿瘤细胞的发生和发展过程，称为驱动突变“drivermutation”•大部分突变是无功能的，称为伴随突变“passengermutation”Nature2007;4467胶质瘤可出现的分子遗传学变异8低级别胶质瘤的分子标记物•IDH异柠檬酸脱氢酶1/2突变•1

p19q共缺失•MGMTO6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶甲基化•BRAF突变9胶质瘤分子病理诊断标记物10MGMT启动子甲基化◆烷化剂药物主要通过造成肿瘤细胞DNA烷基化损伤（包括甲基化、乙基化、氯乙基化等），产生O6-MG◆进

而形成DNA交联，阻断DNA复制，从而杀伤肿瘤细胞◆O6-MG是致死性损伤◆MGMT：O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶•MGMT去甲基化11MGMT启动子甲基化导致该基因表达减少•MGMT基因启动子区CpG岛的过度甲基化会导致该基因转录停止，蛋白表达减少

•低MGMT活性的肿瘤细胞对烷化剂更敏感12MGMT启动子甲基化有更长的生存期13MGMT检测方法•MGMT基因未发生甲基化时，其编码的MGMT蛋白容易受糖皮质激素、电离辐射和有毒试剂的诱导而异常表达•检测结果及临床不相关，所以采用IHC检测MGMT蛋白的

活性并不可靠，及临床相关性差•现多采用MGMT启动子甲基化聚合酶链反应(methylation-specificPCR,MSPCR)141p19q共缺失及少突胶质细胞瘤高度相关病理类型发生率少突胶质细胞瘤61%

~89%(Ⅱ级)13%~20%(Ⅲ级)星形胶质细胞瘤7.5%~25%胶质母细胞瘤2.9%~3.7%检测1p/19q共缺失有助于形态学表现不典型少突胶质细胞瘤的诊断及鉴别诊断15FISH检测胶质瘤1p/19q联合缺失A：1p无缺失；B：19q无缺失；A及C：红色信号为1p探针，

绿色信号为1q探针。B及D：红色信号为19q探针，绿色信号为19p探针。ABChinJNervMentDisVol．37，No．8August201116C：1p缺失；D：19q缺失。A及C：红色信号为1p探针，绿色信号为1q探针。B及D：红色信号为19q

探针，绿色信号为19p探针。CDChinJNervMentDisVol．37，No．8August2011FISH检测胶质瘤1p/19q联合缺失171p/19q联合缺失是少突胶质细胞瘤化疗敏感性和预后相关病理类型无1p/19q联合缺失有1p/1

9q联合缺失少突胶质刘化疗敏感性（PCV）25%100%低级别胶质瘤中位生存期5-8年12-15年间变性少突胶质瘤中位生存期2-3年6-7年18IDH1/2突变◆异柠檬酸脱氢酶（IDH）是三羧酸循环关键酶之一,将异柠檬酸转化为α-酮戊二酸（α-KG）◆然而，及癌症相关的I

DH突变产生了一种酶，能够将α-KG转化为2-羟戊二酸（2HG）。后者具有DNA和组蛋白脱甲基酶活性,具有癌基因的作用◆突变通常先于p53基因突变和lp/19q联合缺失19IDH1/2突变是重要的预后指标IDH(+)8.4yIDH(-)3.3yIDH(+)16.3y

IDH(-)4.5y20BRAF基因•BRAF基因是一种癌基因，在多种人类恶性肿瘤中，如恶性黑色素瘤、结直肠癌、肺癌、甲状腺癌、肝癌及胰腺癌等均存在不同比例的BRAF突变•BRAF基因突变是毛细胞型星形细胞瘤的分子标记物，出现率60%-80%21基因表型诊断BRAF(+)IDH(-)

毛细胞型星形细胞瘤（WHOI级）BRAF(-)IDH(+)低级别弥漫性星形细胞瘤（WHOII级）BRAF(-)IDH(-)儿童低级别星形细胞瘤（WHOII级）BRAF基因2229%5%45%7%10%5%ＩＩ级和ＩＩＩ级胶质瘤2

3分子分型及II级和III胶质瘤预后密切相关24低级别胶质瘤放射治疗进展25低级别胶质瘤放射治疗的三个经典疑问•放疗时机：早放疗还是晚放疗•放疗剂量：低剂量还是高剂量•是否需要联合化疗：辅助化疗做还是不做26放疗时机:EORTC22845•开展时间：1986.

3-1997.9•24家欧洲中心,共入组311位患者•分层因素：•组织学：•切除范围：活检、部分切除、次全切除和全切除•治疗大小•肿瘤是否过中线27EORTC2284528早放疗VS晚放疗：延长PFS5

.4年3.7年29早期放疗延长PFS，但是没有提高OS可以推迟放疗30•1985.4-1991.9•10个国家，27个中心•II级胶质瘤，379个病人•45Gy/25F/5wvs59.4Gy/33F/6

.6w•常规2维放疗为主3145Gy和59.4Gy：疗效无差异OSSPFS32肿瘤切除范围跟疗效显著相关OSSPFS33低级别胶质瘤高剂量及低剂量疗效相似•TheEORTCtrial22844hasnotrevealedthepresenceofradiothe

rapeuticdose-responseforpatientswithLGGforthetwodoselevelsinvestigatedwiththisconventionalsetup.34是否需要辅助化疗：SWOG研究•

1980.2-1985.3，23家中心•活检或部分切除术后，低级别胶质瘤•CCNU100mg/m2,在化疗前两天开始，Q6w，CR或PR患者，化疗持续不超过两年•RT55Gy/32FEyreHJ,etal.JNeurosurgery1993;78:90935CCNU未能够提高近期及远期疗效

EyreHJ,etal.JNeurosurgery1993;78:90936ArandomizedtrialofradiotherapyversusradiotherapyplusCCNUforincompletelyresectedlow-gradegliomas:a

SouthwestOncologyGroupstudy•ThisstudydemonstratesthatCCNUdoesnotimprovetheresultofradiationtherapyinthetreatmentofi

ncompletelyexcisedlowgradegliomas.在未完全切除的ＬＧＧ患者中，ＣＣＮＵ没有提高放疗疗效37低级别胶质瘤治疗的传统观点•早放疗及延迟放疗相比，提高PFS，没有提高OS•术后放疗４５Gy及５９.４Gy相比，高剂量未提高疗效•术后CCNU治疗，未提高放疗疗效38Pig

nattiF,etal.JCO,2002;20:2076•EORTC22844数据库建立风险模型•患者特征•年龄、性别、合并症、失语、颅神经国内异常、症状持续时间•肿瘤特征•肿瘤位置、左右侧、侵犯脑叶数目、侵犯脑室、跨过中线、侵犯幕下结构、囊性变、肿瘤累计脑膜、最大径超过６ｃｍ、切除范围、组织

学类型•EORTC22845数据库进行验证EORTC低级别胶质瘤高危因素研究39EORTC低级别胶质瘤5个风险因子实验集验证集40危险因子越多预后越差实验集验证集01241低危组＜３个危险因子预后显著优于≥３个的患

者ｍＯＳ７.７年ｍＯＳ３.２年ｍＯＳ７.８年ｍＯＳ３.７年OSOS42RTOG风险因子低危组：≤40岁，而且肿瘤全切高危组：>40岁，或肿瘤部分切除43RTOG9802：高危患者是否化疗•1998-2002,251名患者•高危因素:•

年龄≥40岁或手术未能全切的患者•有一条即为高危患者•处理方案:•单纯放疗•放疗后给予六周期”PCV”方案化疗(甲基苄肼、洛莫司汀和长春新碱，8周为1周期)ShawEG,etal.JCO,2012;30:306

5449802入组情况45总生存3yOS84%,5yOS74%3yOS72%,5yOS59%P=0.025y-OS72%5y-OS63%P=0.1346无进展生存3yPFS74%,5yPFS66%3yPFS52%,5yPFS3

7%2yPFS74%,5yPFS63%2yPFS75%,5yPFS46%47治疗相关毒性•3级和4级治疗相关毒性（骨髓毒性）•RT组:3级8%、4级3%•RT+PCV：3级51%、4级15%48•高危险人群定义依据不足•高危因素界定过宽，绝大多数新诊断的LGG患者属于高危•>40岁•是

否完全切除•研究预期主要终点指标是研究组具有生存获益，然而该组仅30%的患者出现病情进展•premature•主要终点指标是研究组具有生存获益，然而该组仅35%的患者出现终点事件•immatureJCl

inOncol.2013Feb10;31(5):652-3JClinOncol.2013Feb10;31(5):653-449•中位随访时间：从5.9年延长到11.9年•67%出现肿瘤进展•55%的患者死亡BucknerJC,etal.NEngJM,2016;374:134

450RT联合PCV化疗延长PFS和OSmPFS10.4年vs4.0年mOS13.3年vs7.8年51RT联合PCV显著延长不同病理亚型患者PFS52RT联合PCV显著延长不同病理亚型患者OS53RT联合PCV显著延长IDH突变患者生存54•分子标记物在低级别胶质瘤的诊断和治疗中

具有重要意义•化疗能够显著延长高危低级别胶质瘤患者的生存总结55感谢聆听！56谢谢！