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单基因病医学知识培训本章重点◼1.掌握单基因遗传病、系谱、先证者、表现度、外显率等基本概念。◼2.掌握系谱常用符号及系谱分析◼3.掌握单基因疾病的各种遗传方式及其特点。◼4.掌握影响单基因遗传病分析的因素。◼5.

了解单基因病发病风险的估计影响单基因病发病风险的因素。◼6.了解常见的几种单基因遗传疾病。单基因病医学知识培训2遗传病单基因病多基因病染色体病OCA单基因病医学知识培训3如果一种遗传病的发病仅仅涉及到一对基因，这个基因称为

主基因(majorgene)，其导致的疾病称为单基因病。单基因病：由致病主基因引起的遗传病。单基因病孟德尔遗传(Mendelianinheritance)单基因病医学知识培训4OMIMStatisticsforMa

rch7,2011AutosomalX-LinkedY-LinkedMitochondrialTotalGenewithknownsequence12605620483513308Genewithknownsequenceandphenotype3

141802334Phenotypedescription,molecularbasisknown27252364282993Mendelianphenotypeorlocus,molecularbasisunknown1632134501771Other,mainlyphe

notypeswithsuspectedmendelianbasis1831130201963Total191071138596520369单基因病医学知识培训5➢单基因遗传(monogenicinheritance)：是指某种性状或疾病受一对基因的控制，其遗传方式符合孟德尔遗传定律，又称孟德尔式

遗传。➢根据传递方式可分为：常染色体显性、常染色体隐性、X连锁、Y连锁和线粒体遗传等。单基因病医学知识培训6基本概念基因座(locus)等位基因(allele)基因型(genotype)表型(phenotype)纯合子(ho

mozygote)&杂合子(heterozygote)显性(dominant)&隐性(recessive)单基因病医学知识培训7◼等位基因：同源染色体中相同位置上（基因座位）的两个基因。◼显（隐）性基因：控制显（隐）性性状的基

因（A）（a）,显、隐性基因同时存在时显性基因起作用。等位基因◼表型和基因型：可观察到的性状称为表型，控制这个性状的基因（如Aa）称为基因型。◼纯（杂）合子：等位基因中两个基因相（不）同，如AA、aa(Aa)。◼显（隐）性性状：

相对性状中能（不）在杂合子中表达出来的性状。单基因病医学知识培训8◼系谱分析(pedigreeanalysis)：对具有某个性状的家系成员的性状分布进行观察分析。通过对性状在家系后代的分离或传递方式来推断基因的性质和该性状向某些家系成员传递的概率。◼系谱：是指从先证者入手，追溯调查其所有家族成员

的数目、亲属关系及某种遗传病的分布等资料，并按一定格式将这些资料绘制而成的图解。◼先证者(proband)：是指某个家族中第一个被医生或遗传研究者发现的罹患某种遗传病的患者或具有某种性状的成员。第一节系谱与系谱分

析法单基因病医学知识培训9先证者家族所有成员（性别、发病情况、亲缘关系、婚姻、生育等）用特定的系谱符号绘系谱图回顾性分析确定有否遗传因素的作用及其可能方式对其他成员作出发病预测单基因病医学知识培训10系

谱中常用的符号单基因病医学知识培训11◼常染色体显性遗传(autosomaldominantinheritance，AD)：常染色体(1～22号)上显性致病基因控制的疾病,其传递方式是显性的，人类的许多性状或疾病呈AD遗传。◼常染色体显性遗传的性状已达4458种第二节

常染色体显性遗传病单基因病医学知识培训121、完全显性(completedominance)◼杂合子(Aa)、显性纯合子(AA)表型完全相同◼显性完全表现，隐性基因被掩盖◼占大多数，如：短指症、并指症、家族性多发性结肠息肉、齿质形成不全症、Huntington舞蹈病AD的

类型单基因病医学知识培训13AD病杂合子与正常人婚配生育图解单基因病医学知识培训14短指症单基因病医学知识培训15假设决定短指的基因为显性基因B，正常指为隐性基因b，则短指症患者基因型应为BB或Bb。显性基因B在杂合状

态下是完全显性的，因而在临床上，基因型为BB与Bb的患者在表型上完全不能区分。但实际上绝大多数短指症的基因型为Bb，而不是BB。单基因病医学知识培训16单基因病医学知识培训17常染色体完全显性遗传典型系谱一例并指症系谱杂合子并指患者(

Aa)表现出和显性纯合子并指患者(AA)完全相同的表型。单基因病医学知识培训18家族性多发性结肠息肉症单基因病医学知识培训19ⅠⅡ5Ⅲ1221346123家族性多发性结肠息肉症的系谱单基因病医学知识培训20疾病中文名称疾病英文名称OMIM染色体定位家族性高胆固醇血症fam

ilialhypercholesterolemia14389019p13.2遗传性出血性毛细血管扩张hereditaryhemorrhagictelangiectasia0187309q34.1遗传性球形红细胞症elli

ptocytosis1305001p36.2-p34急性间歇性卟淋症porphyria,acuteintermittent17600011q23.3迟发性成骨发育不全症osteogenesisimperfecta,typeI1662001

7q21.31-q22成年多囊肾病polycystickidneydisease,adult17390016p13.3-p13.12-珠蛋白生成障碍性贫血alpha-thalassemias14180016pter-p13.3短指（趾）症A1型brachydactyly,typeA1

1125002q35-q36特发性肥大性主动脉瓣下狭窄supravalvularaorticstenosis1855007q11.2遗传性巨血小板病，肾炎和耳聋Fechtnersyndrome15364022q11.2Noonan综合征N

oonansyndrome116395012q24.1神经纤维瘤neurofibromatosis,typeI16220017q11.2结节性脑硬化tuberoussclerosis19110016p13.

3，9q34多发性家族性结肠息肉症adenomatouspolyposisofthecolon1751005q21-q22Peutz-Jeghers综合征Peutz-Jegherssyndrome17520019p13.3VonWillebrand病VonWillebrandd

isease19340012p13.3肌强直性营养不良dystrophiamyotonica116090019q13.2-q13.3一些常染色体显性遗传病举例单基因病医学知识培训21常染色体完全显性遗传的特点1.致病基因

的遗传与性别无关，即男女患病的机会均等。2.患者的双亲中必有一个为患者，但绝大多数为杂合子，患者的同胞中约有1/2的可能性也为患者。3.连续传递，即通常连续几代都可以看到患者。4.双亲无病时，子女一般不会患病(除非发生新的基因突变)。单

基因病医学知识培训22AD的常见的亲代婚配类型与子代类型常见的亲代婚配类型子代类型患者(Aa）×正常(aa)1/2患者(Aa）1/2正常(aa)患者(Aa）×患者(Aa)1/4患者(AA）2/4患者(Aa)1/4正常(aa)单基因病医学知识培训232、不完全显性(incomp

letedominance)杂合子(Aa)的表现型介于显性纯合子(AA)和隐性纯合子(aa)之间，也称半显性(semidominance)。如：家族性高胆固醇血症、软骨发育不全、对苯硫脲的尝味能力AAAaaa单基因病医学知识培训24◼纯合尝味者：

(TT)：1/750000-1/3000000◼杂合尝味者(Tt)：1/50000左右◼味盲(tt)：>1/24000人类对苯硫脲的尝味能力单基因病医学知识培训25◼PTC尝味能力的遗传规律完全符合孟德尔的分离律。◼当尝味者TT与盲味者tt婚配时，其子女者将是杂合

子尝味者Tt；尝味者Tt与味盲者tt婚配时，则他们的子女是杂合子尝味者Tt和味盲者tt的可能性各为1/2；若两个杂合子尝味者Tt婚配，其子女中出现尝味者TT、尝味者Tt和味盲者tt的可能性分别为1/4、1

/2和1/4。单基因病医学知识培训26PTC尝味能力系谱TT：尝味能力强Tt：尝味能力较弱tt：味盲者单基因病医学知识培训27软骨发育不全AchondroplasiaFGFR3基因突变单基因病医学知识培训28一个软骨发育不全症系谱图12213AaaaAA

AaAa单基因病医学知识培训2918世纪西班牙画家委拉斯凯兹的名画：宫廷中的侏儒弄臣单基因病医学知识培训303、不规则显性遗传（irregulardominantinheritance）在AD遗传中，杂合子（Aa）在不同的条件下，有的表现

显性性状，也有的表现隐性性状,或虽均表现显性性状，但表现程度不同，使显性性状的传递不规则。例：多指（趾），Marfan综合征单基因病医学知识培训31外显率（penetrance）是指一定基因型的个体在特定的环境中形成相应表现型的比例。完全外显:在若干个具有致病基因的个体中，每一个体的致病基因均得

到表达，此时外显率为100％不完全外显（或外显不完全）:只部分个体的基因得到表达单基因病医学知识培训32一个多指（趾）症的系谱◼I3应患有多指而未表达出来单基因病医学知识培训33表现度（expressivity）是指具一定基因型的个体形成相应表型的

明显程度。例如：Marfan综合征一种少见的结缔组织遗传病。纤维蛋白原的缺陷引起骨骼、心血管、眼的症状。已证明原纤蛋白(fibrillin)基因可能是本病的致病基因(FBNl)。单基因病医学知识培训34Marfansyndrome单基因病医

学知识培训35不规则显性的原因环境因素遗传背景主基因---对表型有显著效应的基因，即控制单基因性状形成的基因修饰基因---某些基因对某一遗传性状并无直接影响，但它可以加强或减弱与该性状有关的主基因的作用。单基因病

医学知识培训364、共显性(codominance)杂合子中，一对等位基因没有显性和隐性的区别，它们的作用都完全表现出来。如人类ABO血型、MN血型、人类白细胞抗原（HLA）等。单基因病医学知识培训37◼人类的ABO血型决定于第

9号染色体上的一组复等位基因：IA、IB和i◼复等位基因：在群体中，一对特定的基因位点上的等位基因不是两个，而是3个或3个以上。但对每一个体来说，只能具有其中某两个。血型(表型)抗原基因型AAIAIA

，IAiBBIBIB，IBiABA，BIAIBO-ii单基因病医学知识培训38双亲的血型子女中可能出现的血型子女中不可能出现的血型AㄨAA，OB，ABAㄨOA，OB，ABAㄨBA，B，AB，O-AㄨABA，B，ABOBㄨBB，OA，ABBㄨOB，

OA，ABBㄨABA，B，ABOABㄨOA，BAB，OABㄨABA，B，ABOOㄨOOA，B，AB双亲和子女之间血型遗传的关系单基因病医学知识培训39MN血型由M和N这对等位基因所决定的，二者之间无显隐性关系而呈共显性，其中M决定M型血，N决定N

型血。◼MMM型血◼NNN型血◼MNMN型血单基因病医学知识培训40带有致病基因的杂合子(Aa)个体在出生时未表现出疾病状态，待到出生后一定年龄阶段才发病。Huntington舞蹈症系谱(MIM1431

00)12345ⅠⅡⅢ1212340424521325、延迟显性遗传（delayeddominantinheritance）02040608010001020304050607080单基因病医学知识培训41一个遗传性小脑共济失调

（Marie型）的系谱单基因病医学知识培训426、从性显性遗传(sex-influenceddominantinheritance)杂合体（Aa）显示出男女性分布比例上的差异或基因表达程度上的差异。血色素沉着症早

秃杂合子Bb：男性表现斑秃女性不表现女性纯合子BB才表现）单基因病医学知识培训43第三节常染色体隐性遗传病◼常染色体隐性遗传(autosomalrecessiveinheritance,AR)：是指位于常染色体上的隐性基因所控制的性状或疾病的遗传方

式。◼杂合体不发病，而是携带着致病基因向后代传递，称为携带者。◼目前已知的此类遗传性状有1730种。◼常见有：先天性耳聋、白化病、苯丙酮尿症、黑朦性痴呆、肝豆状核变性、尿黑酸尿症、镰状细胞贫血、地中海贫

血、囊性纤维化等单基因病医学知识培训44单基因病医学知识培训46白化病发病机制单基因病医学知识培训47白化病婚配图解AaAaAaAaAAAaAaaa正常人正常人正常人患者单基因病医学知识培训48香港大学校长徐立之教授定位克隆CF基因囊性纤

维化（cysticfibrosis，CF）：主要表现为外分泌腺的功能紊乱，有肺脏、气道、胰腺、肠道、胆道、输精管、子宫颈等的腺管被粘稠分泌物堵塞所引起一系列症状，以呼吸系统损害最为突出。病因：CF基因突变纯合子，白种人中常见。单基因病医学知识培训

49地贫纯合子：致死性出生缺陷重型地贫➢出生后1年内发病➢多于未成年前因严重贫血而夭折➢输血和去铁治疗可维持,代价昂贵病因：β基因纯合突变导致β链减少，未能与β链结合的α链不稳定，易发生沉淀，形成α4，

导致红细胞在骨髓或脾内破坏从而发生贫血。单基因病医学知识培训50⚫一种神经性的肌肉萎缩疾病,因脊髓的前角运动神经元退化，造成身体近端部和四肢渐进性、对称性肌无力、肌萎缩⚫常染色体隐性遗传病⚫发病率为1/6,000-1/10,000,携带率为1/40-1/60⚫患者多

因呼吸系统感染而死亡脊肌萎缩症SpinalMuscularAtrophy(SMA)单基因病医学知识培训51研究背景SMA的临床分型类型发病年龄(月)最佳运动功能死亡年齡(岁)I型(严重型)0-6不会坐<2II型(中间型)<18不会走>2III型(

慢性型)>18曾经会走成人Munsant:WorkshopReportInternationalSMACollaboration,1991TypeITypeIITypeIIITypeIITypeIII单基因病医学知识培训52一些常染色体隐性遗传病举例疾病中文名称疾病英文名称OMIM染

色体定位镰状细胞贫血sicklecellanemia60390311p15.5婴儿黑蒙性白痴Tay-Sachsdisease27280015q23-q24β-地中海贫血beta-thalassemias1419

0011p15.5同型胱氨酸尿症homocystinuria23620021q22.3苯丙酮尿症phenylketonuria26160012q24.1丙酮酸激酶缺乏症pyruvatekinasedeficiencyof

erythrocyte2662001q21尿黑酸尿症alkaptonuria2035003q21-q23Friedreich家族性共济失调Friedreichataxia20890011q22.3Bardet-Biedl综合征Bardet-Biedlsynd

rome20990020p12半乳糖血症galactosemia2304009p13肝豆状核变性Wilsondisease27790013q14.3-q21.1粘多糖累积症I型mucopolysaccharid

osistypeI2528004p16.3先天性肾上腺皮质增生adrenalhyperplasia,congenital2019106p21.3血浆活酶前体缺乏症PTAdeficiency2649004q35囊

性纤维变性cysticfibrosis2197007q31.2血色素沉着症hemochromatosis2352006p21.3单基因病医学知识培训53AR系谱特点：1.致病基因位于常染色体上，它的发生

与性别无关，男女发病机会相等携带者：带有致病基因而不发病的个体2.系谱中常见散发或隔代遗传3.患者双亲往往正常，但都是携带者。患者同胞中约1/4患病，其余正常者中约2/3为携带者4.近亲婚配时，子女发病率较随机婚配明显增高单基因病医学知识培训54

AR遗传常见的亲代婚配类型与子代类型常见的亲代婚配类型子代类型携带者(Aa）×携带者(Aa）1/4正常(AA）2/4携带者(Aa）1/4患者(aa)携带者(Aa）×患者(aa)1/2携带者(Aa）1/2患者(aa)患者(aa)×患者(aa)均为患

者(aa)单基因病医学知识培训55AR遗传的典型系谱单基因病医学知识培训56常染色体隐性遗传病分析时应注意的问题确认偏倚与校正（Weinberg先证者法）亲缘系数和近亲结婚◼选择偏倚的产生：AR携带者生育n个子女都正常的概率为（3/4）n，子女全

部正常的家庭被漏检而造成患者比例偏大（>1/4）单基因病医学知识培训57Weinberg先证者法校正公式∑a(r-1)c=------------∑a(s-1)这里c为校正比例，a为先证者人数；r为同胞中的受累人数；s为同胞人数。

单基因病医学知识培训58苯丙酮尿症Weinberg先证者法校正表s同胞总数r同胞患者数a先证者数a(r-1)a(s-1)1110011100111001110021101211012211131102311023211242113∑23141

1312不校正：14/23=0.609校正后：C=Σa(r-1)/Σa(s-1)=3/12=0.25单基因病医学知识培训59