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乳腺癌辅助内分泌治疗及进展——指南变化解读内分泌治疗的重要性冯继锋教授江苏省肿瘤医院南京医科大学附属肿瘤医院乳腺癌：概述乳腺癌的发病人数与死亡人数在全球女性中都位居第一1JemalA,etal.CACancerJClin2011;61:69-90.肿瘤学.同济大学出版社2010年1月第一版

.乳腺癌的治疗原则➢乳腺癌是一种全身性疾病，应该根据患者的年龄、月经状态、疾病分期以及雌孕激素受体和HER-2等基因表达状况，综合应用现有的手术治疗、放疗、化疗、内分泌治疗和靶向治疗等治疗手段，进行有计划的、合理的、综合性个体化治疗。预计发

病数预计死亡数今天，我们拥有的乳腺癌内分泌治疗药物……LHRH(下丘脑)促性腺激素(FSH+LH)促肾上腺皮质激素肾上腺脑垂体雌激素雄激素雌激素外周转化(芳香化酶)卵巢LHRHaAIACTH=促肾上腺皮质激素FSH=卵泡刺

激素LH=黄体生成素LHRH=黄体生成素释放激素SERMs=选择性雌激素受体调节剂SERMs雌激素受体拮抗剂起源，19世纪末－乳腺癌内分泌治疗的萌芽Mr.ThomasBeatson➢为一个苏格兰地主工作，具有发散的思维，观察到有幼崽的牛能保留牛奶➢开展的卵巢切除术超过其在柳叶刀杂志上所报告的

➢报告了30%的缓解率他莫昔芬开启了乳腺癌内分泌治疗的新时代C2H5NCH2CH2OCH3CH3他莫昔芬ICI46474晚期乳腺癌中的一个全新的抗雌激素药物ICI46474的一项早期临床评估早期乳腺癌患

者乳房切除术后辅助他莫昔芬治疗提高生存1995EBCTCG荟萃分析：他莫昔芬5年辅助治疗显著降低乳腺癌复发和死亡风险1.EBCTCGLancet1998;351:1451–1467.2.EBCTCGOverview,Lancet2005;356:1687-1717.随访时间(

年)15年的获益11.8%(SE1.3)Log-rank2p<0.000015年TAM33.2%对照组45.0%15年的获益益9.2%(SE1.2)Log-rank2p<0.000015年TAM25.6%对照组34.8%38.326.524.715.1605040302010005101

5605040302010005101525.717.811.98.36050403020100051015随访时间(年)复发率(%)乳腺癌死亡率(%)2011EBCTCG荟萃分析：他莫昔芬5年辅助治疗显著降低15年乳腺癌复发与死亡风险EBCTCG.La

ncet2011;378:771-784.复发(N=10645)(100%ER+,44%N+,51%化疗)乳腺癌死亡(N=10645)051015年01020304050051015年010203040

5028.7%40.1%16.4%25.9%11.9%25.1%17.9%8.6%23.9%46.2%33.0%复发率(%)33.1%乳腺癌死亡率(%)RR=0.61;95%CI=0.57-0.65Log-rank2p<0

.00001RR=0.70;95%CI=0.64-0.75Log-rank2p<0.00001对照组他莫昔芬5年组+13.2%+9.2%激素受体状态是风险成比例降低的唯一重要的预测因素1995年St.Gall

en全球专家共识他莫昔芬是首个且唯一被推荐的内分泌治疗药物GoldhirschA,etal.JNatlCancerInst1995;87:1441-1445.其他治疗方案都还在试验阶段淋巴结阴性其他治疗方

案都还在试验阶段淋巴结阳性多年来St.Gallen全球专家共识对他莫昔芬的推荐与变化1998St.Gallen全球专家共识2001St.Gallen全球专家共识2003St.Gallen全球专家共识2005－2011St.G

allen全球专家共识绝经前✓✓✓✓绝经后✓✓✓✓推荐的内分泌治疗药物他莫昔芬他莫昔芬他莫昔芬阿那曲唑被推荐用于无法接受他莫昔芬治疗的患者他莫昔芬AIGoldhirschA,etal.JNatlCancerInst1998;90:1601-1608.G

oldhirschA,etal.JClinOncol2001;19:3817-3827.GoldhirschA,etal.JClinOncol2003;21:3357-3365.GoldhirschA,etal.An

nOncol2005;16:1569–1583.GoldhirschA,etal.AnnOncol2007;18:1133-1144.GoldhirschA,etal.AnnOncol2009;20(8):1319-1329.GoldhirschA,etal.Ann

Oncol2011;22:1736-1747.2012NCCN乳腺癌临床实践指南继续推荐绝经前乳腺癌使用他莫昔芬治疗1.NCCNClinicalPracticGuidelinesinOncologyTM.乳腺癌临床实践指南(中国版)2006年第一版.

2.NCCNClinicalPracticGuidelinesinOncologyTM.乳腺癌临床实践指南(中国版)2008年第一版.3.NCCNClinicalPracticGuidelinesinOncologyTM.乳腺癌

临床实践指南(中国版)2011年第一版.2003年NCCN指南对绝经后激素受体阳性早期乳腺癌辅助他莫昔芬治疗的推荐NCCNClinicalPracticGuidelinesinOncologyTM.InvasiveBreas

tCancerv.2.2003.2012年NCCN指南对绝经后激素受体阳性早期乳腺癌辅助他莫昔芬治疗的推荐NCCNClinicalPracticGuidelinesinOncologyTM.InvasiveBrea

stCancerv.1.2012.他莫昔芬在乳腺癌内分泌治疗中尚待解决的问题➢他莫昔芬不良反应的预防与处理➢子宫内膜癌、肺栓塞、卒中➢预测他莫昔芬疗效的个体化生物分子标志物➢CYP4502D6基因表型➢他莫昔芬耐药后的

治疗策略➢后续内分泌治疗药物的选择ChlebowskiR,etal.Breast2009;18(s2):s1-s11.戈舍瑞林成为绝经前激素受体阳性乳腺癌的重要选择戈舍瑞林ICI118,630LHRH(下丘脑)脑垂体雌激素孕激素卵巢戈舍瑞林下调LHRH受体促

性腺激素(FSH+LH)绝经前早期乳腺癌卵巢功能抑制显著降低复发及乳腺癌死亡风险EarlyBreastCancerTrialists’CollaboraliveGroup(EBCTCG).Lancet2005;365:1687-1717.2005EBCTCG荟

萃分析51.6%复发风险15年绝对获益4.3%47.3%15复发率(%)60504030201000510Log-rank2P=0.00001年事件发生率比0.83(SE=0.038)对照组卵巢功能抑制组时间(年)N=760117%乳腺癌死亡率(%)15乳腺癌死亡风险15年绝对获益3.2%43

.5%40.3%60504030201000510Log-rank2P=0.004年事件发生率比0.87(SE=0.045)对照组卵巢功能抑制组时间(年)N=760113%绝经前早期乳腺癌标准辅助治疗联合LHRHa降低复发风险，改善生存Cuzicketal.Lancet2

007;369:1711-1723.2007荟萃分析无全身治疗±LHRH0.50.711.4复发复发后死亡化疗vs.LHRH+tam无全身治疗±(LHRH+tam)Tam±LHRH化疗±LHRH化疗+Tam±LHRH(化疗+Tam)±LHRH任何全身治疗±LHRH化疗±

(LHRH+tam)化疗vs.LHRH不支持LHRHa支持LHRHaIBCSGVIII：研究设计➢淋巴结阴性、可评估的绝经前/围绝经期患者(N=1063)➢ER+：68%➢≤50岁：82%；≤39岁：19%➢中位

随访：12.1年戈舍瑞林3.6mg/28d，2年(n=346)CMFx6(n=360)CMFx6→戈舍瑞林3.6mg/28d18个月(n=357)手术R主要终点：DFSIBCSG.JNatlCancerInst2003;95:1833–1846.KarlssonP,et

al.AnnOncol2011;22(10):2216-2226.中位随访12.1年，激素受体阳性亚组CMF序贯戈舍瑞林组显著改善DFSKarlssonP,etal.AnnOncol2011;22(10):2216-2226.CMF(n=291)CMF→戈舍瑞林(n=2

82)5年DFS84%88%12年DFS69%77%CMF→戈舍瑞林vs.CMFHR=0.7195%CI=0.52-0.99P=0.04131211109876543210020406080100时间(年)DFS(%)中位随访12.1年，激素受体阳性，<40岁亚组CMF序贯戈舍瑞

林组显著改善DFSKarlssonP,etal.AnnOncol2011;22(10):2216-2226.CMF(n=52)CMF→戈舍瑞林(n=53)5年DFS67%89%12年DFS55%77%CMF→戈舍瑞林vs.CMFHR=0.4295%CI=0.

21-0.85P=0.02131211109876543210020406080时间(年)DFS(%)100多年来St.Gallen全球专家共识对LHRHa的推荐与变化年份说明或推荐2001⚫年轻的激素受体阳性女性单纯辅

助化疗是不够的，可能的原因是化疗无法有效地抑制该年龄段女性的卵巢功能；内分泌治疗，包括GnRHa与他莫昔芬至少与化疗等效2003⚫药物取代手术成为首选的去势方法⚫在绝经后激素受体阳性女性中，卵巢功能抑制(戈舍瑞林)联合或不联合他莫昔芬至少与单纯CMF化疗的疗效相当⚫在患者接受化疗的

情况下，他莫昔芬联合GnRHa较GnRHa单药更有效⚫对于淋巴结阴性患者，CMF后序贯戈舍瑞林好于单纯CMF或戈舍瑞林单药2005⚫绝经前激素受体敏感型/未知型患者，无论低中高危，都可接受含卵巢功能抑制的治疗2009⚫他莫昔芬或他莫昔芬联合卵巢功能抑制是标准的内分泌治疗2011⚫他莫昔

芬单药或联合卵巢功能抑制是合理的选择GoldhirschA,etal.JClinOncol2001;19:3817-3827.GoldhirschA,etal.JClinOncol2003;21:3357-3365.Goldhi

rschA,etal.AnnOncol2005;16:1569–1583.GoldhirschA,etal.AnnOncol2009;20(8):1319-1329.GoldhirschA,etal.AnnOncol2011;22:173

6-1747.从2005年开始NCCN乳腺癌临床实践指南LHRHa用于绝经前乳腺癌1.NCCNClinicalPracticGuidelinesinOncologyTM.InvasiveBreastCancerv.1.2005.2.NCCNClinicalPracticGuideli

nesinOncologyTM.乳腺癌临床实践指南(中国版)2006年第一版.3.NCCNClinicalPracticGuidelinesinOncologyTM.InvasiveBreastCancerv.1

.2012.LHRHa在乳腺癌内分泌治疗中尚待解决的问题➢卵巢功能抑制的作用？➢LHRHa的最佳用药时间？➢LHRHa与其他内分泌治疗的联合使用？患者：放疗后8个月内仍维持绝经前状态，或接受他莫昔芬单药治疗足够分层•接受化疗•未接受化疗他莫昔芬×5年OFS+他莫昔芬×5年

OFS+依西美坦×5年OFS(卵巢功能抑制)=曲普瑞林×5年，卵巢切除术或卵巢放疗SOFT*[IBCSG24-02,BIG2-02]绝经前，ER和/或PgR≥10%R*将于2013/2014年报告AI逐渐成为绝经后早期乳

腺癌内分泌治疗的标准选择NNH3CCH3NCNCH3CNH3C阿那曲唑ZD1033ATAC(Arimidex,Tamoxifen,AloneorinCombination)研究设计手术放疗化疗(20%)阿那曲唑1mgpo.qd+安慰剂(n=3125)瑞宁得1mgpo.qd+他莫昔芬20mg

po,qd(n=3125)1996.7月-2000.3月21个国家381个中心共入组9366例患者ER+：84%绝经后浸润性乳腺癌患者R主要研究终点•无病生存期•安全性/耐受性次要研究终点•对侧乳腺癌的发生率•至复发/远处复发时间•生存期随访主要终点无病生存期[DF

S]他莫昔芬20mgpo.qd+安慰剂(n=3116)初步分析结果显示联合用药组与他莫昔芬组相比没有疗效或安全性的优势，所以联合用药组停止TheATACTrialists'Group.Lancet2002;359:2131-21

39.TheATACTrialists'Group.LancetOncol2004.TheATACTrialists'Group.LancetOncol2008;9:45-53.CuzickJetal.LancetOncology2010;11:1135-1141.

多年来St.Gallen全球专家共识对AI的推荐与变化年份说明或推荐2003⚫ASCO技术评估报告推荐阿那曲唑只用于他莫昔芬禁忌或不能耐受患者，专家组也支持这一立场2005⚫ASCO技术评估更新版总结认为绝经后激素受体阳性乳腺癌最佳的内分泌治疗应包括AI，但AI是起始

用(替代他莫昔芬)还是他们发现治疗2-5年后再用仍不明确2007⚫AI得到推荐，但间接比较并未证实某一个AI优于另外一个AI2009⚫继续支持AI用于治疗绝经后激素受体阳性乳腺癌⚫AI的获益在高危复发风险患者中尤为明显⚫极低危复发风险患者中，起始5年A

I较他莫昔芬的获益很少，对于这些患者应选择耐受性良好，依从性最好且对生活与健康质量影响最小的药物⚫AI的治疗应持续2-5年2011⚫对于是否所有绝经后患者都应在治疗的某个时间点接受AI，专家团的意见几乎均分⚫专家团更

支持对于存在淋巴结侵犯的患者给予AI，并认为5年持续时间足够GoldhirschA,etal.JClinOncol2003;21:3357-3365.GoldhirschA,etal.AnnOncol2005;16:1569–1583.GoldhirschA,etal.AnnOncol2007

;18:1133-1144.GoldhirschA,etal.AnnOncol2009;20(8):1319-1329.GoldhirschA,etal.AnnOncol2011;22:1736-1747.NCCN指南：2003年起，开始推荐AINCC

N指南开始推荐AI。排在TAM之后。NCCNClinicalPracticGuidelinesinOncologyTM.InvasiveBreastCancerv.2.2003.NCCN指南：2005年，起始治疗中AI取代他莫昔芬被推荐连续使用5年起始

治疗：AI取代了他莫昔芬的地位NCCNClinicalPracticGuidelinesinOncologyTM.InvasiveBreastCancerv.1.2005.NCCNClinicalPracticGuidelinesinOncol

ogyTM.InvasiveBreastCancerv.1.2012.AI已经成为绝经后早期乳腺癌内分泌治疗的标准选择MA.27：依西美坦vs.阿那曲唑辅助治疗绝经后HR阳性早期乳腺癌患者合适的局部治疗之后(N=7576)阿那曲唑1mg/d(

n=3787)5年依西美坦25mg/d(n=3789)分层因素：淋巴结状态(阳性/阴性/未知),辅助化疗(是/否),使用过曲妥珠单抗(2005年之后,是/否),使用过塞来昔布(是/否,2004年停止)*,阿司匹林使用(是/否,2004年停止)➢I

II期研究➢首要终点：EFS(event-freesurvival);中位随访4.1年*初始2×2随机(n=1622)，每组患者同样随机入塞来昔布400mg,bidvs.安慰剂3年58％的患者出现心脏高危因素，塞来昔布于2004年停止Go

ssPE,etal.SABCS2010.AbstractS1-1.MA.27：最终结果➢首要终点：EFS（无事件生存）事件频率,%分层HR(95%CI)P依西美坦(n=3789)阿那曲唑(n=3787)EFS9.29.11.02(0.87-1.18).85OS5.55.90.

93(0.77-1.13).46DDFS4.14.30.95(0.76-1.18).64DSS2.42.60.93(0.70-1.24).62不同化疗状态的EFS状态(%)HR(95%CI)P化疗(31)1.02(0.80-1.29).887未化疗(69)1.01(0.84-1.23).894Go

ssPE,etal.SABCS2010.AbstractS1-1.NCICCTGMAP.3预防研究•绝经后且≥35岁•至少存在一项以下乳腺癌风险因素：≥60岁；Gail评分＞1.66%；癌前病变；导管原位癌乳腺切除术后•排除BRCA1和BRCA2突变患者•排除导管原位癌病灶切除术后患者•

排除有乳腺癌病史或其他恶性肿瘤患者N=4560(2004.2-2010.3)依西美坦25mg/天×5年安慰剂1片/天×5年分层因素•使用阿司匹林•Gail评分(<2.0vs.≥2.0)P.E.Goss2011ASCOAnnualmeeting#LBA504主要终点浸润性乳腺癌的发病率次要终

点寻找其他乳腺癌疗效因素导管原位癌的减少(DCIS)癌前病变的减少(ADH,ALH和LCIS)评估严重不良事件的发生率骨质疏松、临床骨折、心血管事件、继发性肿瘤确定依西美坦相关不良症状测量健康相关生活质量及绝经期生活质量[SF-36]和MENQOLRMAP.3：肿瘤发生率事件类型依西

美坦安慰剂HR(95CI%)P值事件数每年发生率(%)事件数每年发生率(%)浸润性乳腺癌发生例数110.19320.550.35(0.18,0.70)0.002ER+70.12270.460.27(0.12,0.60)0.0008ER-40.0750.

090.80(0.21,2.98)0.74PgR+50.09200.340.26(0.10,0.69)0.004PgR-60.10120.200.50(0.19,1.33)0.16Her2/neu+00.0060.10NENEHer2/neu-100.17260

.440.40(0.19,0.82)0.01浸润性乳腺癌及DCIS合并发病例数200.35440.770.47(0.27,0.79)0.004所有DCIS90.16140.240.65(0.28,1.51)0.31所有LCIS，ADH及ALH40.07110.200.36(0.11,1

.12)0.08P.E.Goss2011ASCOAnnualmeeting#LBA504MAP.3：结论➢依西美坦能降低65%浸润性乳腺癌发病率(0.55%-0.19%)➢依西美坦能减少浸润性乳腺癌DCIS和癌前病变ADH,ALH和LCIS➢3年来未观察严重不良

事件➢研究局限性➢中位随访时间较短，约3年➢疗效：在早期乳腺癌研究中，CBC降低持续时间超过3年。更长时间的治疗要优于少于5年时间的治疗➢毒性：3--5年内无严重毒副作用➢必须治疗数(NNT，NumberNeededtoTreat)➢MAP.3研究NNT3年以上为94，5年以上为26➢计

划优化靶向人群：亚组研究，肿瘤标记物及药物基因组学研究P.E.Goss2011ASCOAnnualmeeting#LBA504AI在乳腺癌内分泌治疗中尚待解决的问题➢不同AI之间是否存在差异？➢AI在辅助治疗使用的时间

？➢AI与氟维司群的联合？➢AI在乳腺癌的新辅助治疗的应用？乳腺癌内科治疗的进展➢靶向HER2➢早期➢复发/转移性➢抗血管生成➢靶向DNA修复途径➢传统细胞毒药物➢内分泌治疗–乳腺癌预防(MAP.3)–药物疗效–氟维司群–依西美坦–内分泌治疗耐药？–依维莫司(TAM

RAD)氟维司群成为绝经后晚期乳腺癌内分泌治疗的有效选择与三苯氧胺不同，氟维司群完全抑制了雌激素受体信号传导通路1-31.NicholsonRI&JohnstonSRetal.BreastCancerResTreat2005;93:S3-S10.2.RingA&DDowsettM.Endocrin

e-RelatedCancer2004;11:643-658.3.MoyB&GossPE.ClinCancerRes2006;12:4790-4793.4.RobertsonJFRetal.BreastCanc

erResTreat2004;88(S1):S236-S237,abs6049.5.DowsettMetal.BreastCancerResTreat2005;93:S11-S18.氟维司群完全抑制雌激素受体信号传导通路4-5✓获得持续的肿瘤缓解4✓延缓耐药的

产生5氟维司群直接与ER结合，亲和力为89%，与雌二醇相似氟维司群完全抑制ER信号传导通路，并加速ER的降解氟维司群降低雌、孕激素受体的表达NS=无统计学差异ERPgRRobertsonJFR,etal.CancerRes2001;6

1:6739–6746.CONFIRM研究：氟维司群500vs250氟维司群500显著延长PFS，降低进展风险20%03691215182124273033363942450.00.10.20.30.40.50.60

.70.80.91.0PFS时间(月)500mg250mgHR=0.8095%CI：0.68-0.94P=0.006DiLeoA,etal.JClinOncol2010;28:4594-4600.500mg250mg中位PFS(月)6.55.5生存及无进展率(%)12个月342524

个月1611NCCN指南：氟维司群用于复发转移性乳腺癌NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncologyTM.BreastCancerv2.2011.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncologyTM.乳

腺癌临床实践指南(中国版)v1.2011.CardosoF,etal.AnnOncol2011;22(S6):vi25-vi30.氟维司群在乳腺癌内分泌治疗中尚待解决的问题➢最佳的给药剂量？➢最佳的给药时机？➢最合适的治疗人群？➢联合其他内分泌治疗药物的可行性

？FIRST：氟维司群vs.阿那曲唑➢随机、开放、II期研究➢首要终点：CBR(CR,PR,或SD≥24wks)绝经后，HR阳性晚期乳腺癌未接受过治疗(N=205)氟维司群500mg,IM,d0,14,28,之后每28天一次(n=102)阿那曲唑1mg

/dPO(n=103)直至进展或出现其他需要停止用药的事件RobertsonJFR,etal.SABCS2010.AbstractS1-3.FIRST：氟维司群vs.阿那曲唑氟维司群(n=102)阿那曲唑(n=103)OR(95%CI)P值绝对差异,%(95%CI)CB

R,%72.567.01.30(0.72-2.38).3865.6(-7.8to15.8)氟维司群(n=102)阿那曲唑(n=103)进展,n(%)63(61.8)79(76.7)中位TTP,月23.413.1HR(95%CI)0.66(0.47-0.92);P=.01◼两组CBR

没有显著差异◼氟维司群治疗TTP显著延长RobertsonJFR,etal.SABCS2010.AbstractS1-3.SWOGS0226：内分泌治疗，2>1?随机阿那曲唑组：1mg/dpo治疗直至进展；进展后强烈推荐交叉接受氟维司群治疗(n=352)阿那曲唑

组：1mg/dpo+氟维司群：第一周期的28天内•500mgIM(2×5mL)d1•250mgIM(1×5mL)d14•250mgIM(1×5mL)d28后续的每28天周期•250mgIM(1×5mL)d28治疗直至进展(n=355)主要终点：PFS*次要终点：OS分层因素辅助他莫

昔芬的使用入组患者➢激素受体阳性的绝经后转移性乳腺癌患者➢既往未接受针对转移性疾病的化疗，内分泌治疗或免疫治疗➢允许既往接受他莫昔芬治疗MehtaRS,etal.Presentedat2011SABCS.SWOGS0226：PFS与OS显著改

善阿那曲唑+氟维司群阿那曲唑中位PFS(月)15.013.595%CI13.2-18.412.1-15.11.000.750.500.250.000122436486072时间(月)HR=0.80(95%CI=0.68-0.94)阿那曲唑+氟维司群(n=345

)阿那曲唑(n=349)P=0.0070PFS阿那曲唑+氟维司群阿那曲唑中位OS(月)47.741.395%CI43.4-55.737.2-45.01.000.750.500.250.000122436486072HR=0.81(95%CI=0.65-1.00)阿那曲唑+氟维司群(n=3

45)阿那曲唑(n=349)P=0.049时间(月)OSMehtaRS,etal.Presentedat2011SABCS.克服内分泌治疗耐药双重抑制E2和mTORE2NE2ERERE2E2ER非基因组的ER介导反应P13KTKIRASMEKMAPKAstmTORE2ER核基因组的E

R介导反应EGFR/HER2MoAoEGF➢mTOR信号传导与ER途径的“crosstalk”➢依维莫司：mTOR抑制剂➢激素耐药的体外模型中表现出显著活性*联合靶向治疗TAMRAD：依维莫司＋他莫昔芬*Boulayetal.ClinCancerR

es.2005;11:5319-28.BachelotT,etal.SABCS2010.AbstractS1-6.联合靶向治疗TAMRAD：依维莫司＋他莫昔芬➢随机、对照II期研究➢首要终点:6个月CBR(CR+PR+SD)HER2阴性，HR阳性转移性乳腺癌患者既往接

受过AI治疗(N=111)依维莫司10mg/d+他莫昔芬20mg/d(n=54)他莫昔芬20mg/d(n=57)分层因素：原发vs.继发性激素治疗耐药**原发耐药:辅助AI治疗中或转移性疾病初始AI治疗6个月内复发；继发耐药：迟发性复发(6个月/大于6个月)或先前对转移性疾病AI治疗

缓解后再次进展BachelotT,etal.SABCS2010.AbstractS1-6.TAMRAD：显著提高CBR、TTP、OSTAM+RAD(n=54)TAM(n=57)CBR(%)P=.045*42.161.1Clin

icalBenefitRate706050403020100*Exploratoryanalysis.%TAM(n=57)TAM+RAD(n=54)HR(95%CI)P**中位TTP,月4.58.60.53(0.35-0.

81).0026▪原发性激素耐药3.95.40.74(0.42-1.30)NR▪继发性激素耐药5.017.40.38(0.21-0.71)NR中位OS,月~24†Notreached0.32(0.15-0.68).0019**Exploratorylogranktest.†Estima

tebasedonKaplan-Meiercurve.BachelotT,etal.SABCS2010.AbstractS1-6.BOLERO-2：依维莫司联合依西美坦绝经后局部晚期/转移性乳腺癌患者，激素受体阳性既往非甾体类AI治疗后*(N=724)依西美坦25mg/d

ay+依维莫司10mg/day(n=485)依西美坦25mg/day+Placebo(n=239)HortobagyiGN,etal.SABCS2011.AbstractS3-7.*>50%ofpatie

ntsineacharmwith≥3previoustherapies随机2:1直至进展或毒性不可耐受➢首要终点：PFS(研究者评估)➢次要终点：OS、ORR、临床获益率、安全性BOLERO-2：12个月随访PFSPatientsatRisk,nLocalCentralEVE+EXE(E/N=2

67/485)PBO+EXE(E/N=190/239)HR:0.44(95%CI:0.36-0.53;LogrankPvalue:<1x10-16)EVE+EXE:7.4mosPBO+EXE:3.2mosPatients(%)10080604020006121

824303642485460667278849096Wks4854363653032461881369664453421139222391901319563452919128664200EverolimusPlacebo00EVE+EXE(E/N=155/485)PBO+EXE(E/N=1

27/239)HR:0.36(95%CI:0.28-0.45;LogrankPvalue:<1x10-16)EVE+EXE:11.0mosPBO+EXE:4.1mos10080604020006121824303642485

460667278849096Wks485422351284224176119865738322212722239179112745636231885443100EverolimusPlacebo00➢依维莫司联合依西美坦治疗AIs耐药后的绝经后BC患者显

著延长PFS、ORR、CBRHortobagyiGN,etal.SABCS2011.AbstractS3-7.联合靶向治疗CALGB40302：氟维司群＋拉帕替尼➢III期研究绝经后，HR阳性，晚期乳腺癌患者，既往接受过AI治疗(N=267)拉帕替尼*1500mgPOQDd1-28

+氟维司群†(n=133)安慰剂d1-28+氟维司群†(n=134)分层因素：既往他莫昔芬治疗；是否骨转移研究终点,月Lapatinib+FulvestrantPlacebo+FulvestrantPValue中位PFS5

.24.0.94中位OS22.321.9.64BursteinHJ,etal.SABCS2010.AbstractPD-05-01.从指南变化解读内分泌治疗的重要性总结与思考乳腺癌的内分泌治疗已经历了百余年的发展史HowellA,etal.Revie

wsonEndocrine-relatedCancer1993;43:5-21.首次发表日期治疗类型第一作者1896卵巢切除术Beatson1922卵巢放射Courmelles1939雄激素类Ulrich1944合成雌激素类Haddow

1951孕激素类Esher1952垂体照射Douglas1953肾上腺切除术Huggins1953垂体切除术Luft1971抗雌激素类Cole1973芳香化酶抑制剂Griffiths1982LHRH激动剂Klijin1987抗孕激素类Romieu1993“纯”抗雌激素类Howell

转化型研究促使乳腺癌的治疗模式发生重大变革乳腺癌淋巴结+或>1cm淋巴结-和<1cmER+ER-化疗±他莫昔芬2001他莫昔芬无GoldhirschA,etal.AnnOncol2011;22:1736-1747.乳腺癌HER2+ER+/HER2-AI/他莫昔

芬曲妥珠单抗±AI/他莫昔芬(根据分期)化疗(根据分期)2011分级低(低21基因70基因/GGI)分级高(高21基因/70基因/GGI)三阴性无化疗化疗(根据分期)2011年St.Gallen全球专家共识乳腺癌首次被分为不同的亚型Goldhirsch

A,etal.AnnOncol2011;22:1736-1747.2011年St.Gallen全球专家共识根据不同的亚型制定不同的辅助治疗方案GoldhirschA,etal.AnnOncol2011;22:1736-1747.从指南变化解读内分泌

治疗的重要性：结语➢从最初发现至今，乳腺癌的内分泌治疗已经经历了一个多世纪的发展➢虽然今天的指南比起10年前的指南已经发生了很大变化，但内分泌治疗的重要性没有改变➢随着对激素受体状态等生物学标记物研究的深入，乳腺癌已经成为一种异质性疾病，治疗方法朝着个体化方向发展感谢聆听